DE1795264B2 - 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Noxide-(l,4), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Noxide-(l,4), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten

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DE1795264B2 DE1795264A DE1795264A DE1795264B2 DE 1795264 B2 DE1795264 B2 DE 1795264B2 DE 1795264 A DE1795264 A DE 1795264A DE 1795264 A DE1795264 A DE 1795264A DE 1795264 B2 DE1795264 B2 DE 1795264B2
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    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

R3
CH2-O-C-CH-R4 O OH
(D
10
15
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen und R4 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl
stehen.
2. Verfahren zur Herstellung von 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 2-Halogenmethyl-3-carbonamido-chinoxaΠndi-N-oxide-(1,4) der allgemeinen Formel II
Die Erfindung betrifft 3-Carbonsäureamido-ciwnoxalin-di-N-oxide-(l,4), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Es wurde gefunden, daß die neuen 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l,4) der allgemeinen Formel I
1 CH1-O-C-CH-R4
o Il I
O OH
CO-N
CH,-Hai
JO
(H)
R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
für Chlor oder Brom steht, mit Salzen von 41) α-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel III
worin
R2 und Rj gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R4 für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl stehen,
starke chemotherapeutische Eigenschaften aufweisen.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) 2-Halogenmethyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l,4)derallgemeinen Formel II
R4-CH-C-O-Mc OH
(III)
45
R4 die oben angegebene Bedeutung hat und Me für Natrium, Kalium oder Ammonium steht, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, im Temperaturbereich von etwa 10° bis etwa 160°C umsetzt, oder
b) Chinoxaline der allgemeinen Formel IV
(H)
worin R2 und Rj die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
Hai für Chlor oder Brom steht, mit Salzen von
Λ-Hydroxy-carbonsäuren der allgemeinen
Formel III
(Jl
CO-N
Ri
CH2-OC-CH-R4 O OH
Il
R4-CH-C-O-Me
OH
(in)
R2, R) und R,t die oben angegebenen Bedeutungen worin
R4 die oben angegebene Bedeutung hat und
Me für Natrium, Kalium oder Ammonium steht, in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, im Temperaturbereich von etwa 10° bis etwa !6O0C umsetzt, oder
b) Chinoxaline der allgemeinen Formel IV
(IV)
CH2-O-C-CH-R4 O OH
R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert.
Verwendet man 2-Chlormethyl-3-methylcarbonsäureamido-chinoxaIin-di-N-oxid-(l,4) und das Triäthylammonium-Salz der Mandelsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
CO—NH-CH3
CH1-Cl
+ (C2H5I3NHO-C-CH O OH
Il
C-NH-CH3
+ (C2H5J3N · HCl
CH2-O-C
O OH
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxa.lin-di-N-oxide-(l,4) seien im einzelnen genannt: 111^^
chinoxalin-di-N-oxid-(l,4),
2-Chlormethyl-3-butylcarbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxid-(l,4),
2-Chlormethyl-3-dimethylcarbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxid-( 1,4),
2-ChIormethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4).
Für die als Reaktionspartner verwendeten «-Hydrocycarbonsäuren seien beispielhaft genannt: Milchsäure, Hydroxyessigsäure, Mandelsäure.
Pro Mol 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamiclo-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) verwendet man ein bis zwei Mol eines Salzes der genannten «-Hydroxycarbonsäuren in fester Form oder gelöst in Wasser oder ein bis zwei Mol der «-Hydroxycarbonsäure und ein bis zwei Mol Triäthylamin. Als Verdünnungsmittel können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, niedere Alkohole, vorzugsweise Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan verwendet werden. Eine bevorzugte Ausführungsl'orm des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man ein Mol des 2-Halogenmethyl-chinoxalin-di-N-oxids-(l,4) in einem der genannten organischen Verdünnungsmittel suspendiert oder löst und ein bis zwei Mol der «-Hydroxycarbonsäure und wenigstens 1 Mol Triäthylamin zusetzt.
Die Umsetzungen werden im Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 160° C, vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 100° C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l,4) der Formel (I) sind kristalline farblose oder hellgelbe bis fleischfarbene Substanzen. Sie scheiden sich im allgemeinen beim Kühlen der Reaktionsmischung in kristalliner Form ab und können auf übliche Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Wie bereits erwähnt, zeigen die nach den Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u.dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxisehe organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u.dgl. und Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl. enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann
der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden. ·>
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N1N-Dimethylformamid eingesetzt werden ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. ι u
Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutw oder oral wie folgt behandelt:
1) Einmalige Gabe s. c. oder p. o. in unterschiedlichen Dosen von 1000 mg, 500 mg, 200 mg, 100 mg, 50 mg, 25 mg, 12,5 mg bzw. 6,25 mg/kg, und zwar 15 min vor oder 90 min nach Infektion. jo
2) Zweimalige Gabe jeweils in unterschiedlichen Dosen von 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 150 mg/kg, und zwar zwei Stunden vor und 5 Stunden nach Infektion.
3) Viermalige Gabe jeweils in zwei unterschiedlichen Dosen von 50 mg bzw. 15 mg/kg, und zwar am Tage der Infektion zwei Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Stunden und 5 Stunden nach Infektion; dann am folgenden Tage 21 Stunden und 29 Stunden nach Infektion.
Als Infektionskeime wurden E. coli, Klebsiella, Staphylococcus aureus, Diplococcus pneumoniae bzw.
Hemmwerte in vitro
Streptococcus pyogencs, Proteus niirabilis und Pseudomonas aeruginosa verwendet.
Die EDkiü der gegen E. coli C 165 wirksamsten Verbindungen (z. B. Substanz 1 und 4) liegt bei einmaliger Gabe oral oder subcutan zwischen 5 mg/kg und 100 mg/kg.
Die DL50 liegt in dem Dosierungsbereich von etwa 400 mg/kg bis etwa 1500 mg/kg nach einmaliger oraler Gabe an Mäusen. Die Substanzen sind damit relativ ungiftig, da sich die relativ weniger gut verträglichen durch höhere Wirksamkeit auszeichnen und deshalb nur in niedriger Dosierung angewendet werden. Auch bei Behandlung von Ratten mit zweimal täglich 60 mg/kg oral über zwei Wochen waren die Substanzen gut verträglich.
Bei akuten ascendierenden Harnweginfektionen der Ratte (Pyelonephritiden) wurden Dosierungen von 2-15 mg/kg täglich über 7 — 10 Tage mit Erfolg angewendet und wurden gut vertragen.
In vitro wirken die Substanzen bakteriostatisch und bakterizid. Sie sind auch gegen Mycoplasmen im Dosisbereich 5—30 μ/ml wirksam.
Aus der nachstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkung der beschriebenen Verbindungen eine breite Skala der in der Tiermedizin eine Rolle spielenden Bakteriengattungen erreicht. Die Wirkung erstreckt sich auf gramnegative und auf grampositive Bakterien. Die Verbindungen können oral oder intramulkulär angewendet werden gegen allgemeine Infektionen bei Haustieren, wie z. B. Schwein, Rind, Geflügel, aber auch intracisternal gegen Infektionen lokaler Art, wie z. B. Mastitis bei Rindern. Sie ergeben in dem Dosisbereich von 5 mg/kg— 100 mg/kg Körpergewicht hohe Spiegelwerte in Serum und Harn von Schwein, Rind und Hund.
Die Serumspiegeiwerte liegen je nach Dosis zwischen 5 μg■/ml und 100 μg/ml. Die Harnspiegel werte erreichen nach oraler bzw. intramuskulärer Anwendung beim Schwein in Abhängigkeit von der Dosis Konzentrationen über 500 g/ml Harn. Weiterhin sind die Verbindungen verwertbar als Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Jung- oder Mastvieh bzw. Geflügel.
Bakterium Minimale Hemmkonzentrationen in /*g/ml Nährmedium
Verbindung aus Verbindung aus Verbindung aus Verbindung aus
Beispiel 1 Beispiel 4 Beispiel 3 Beispiel 2
a 10 6-25 3-50 50-100
b 5 12-50 25-50 10
C 100-200 100 50-100 100
d 100 25 12-25 10
h 5 25-100 25-100 50-100
i 10 25-100 25 50-100
j - 25 12 -
e 12 12-100 12-100 6
f - 12 12 -
g - 6 6 -
k 5-30 5-30 5-30 5-30
I 12 12 25 50
m 25 12 12 12
η 100 25-100 - 100
O 100 25-100 - 100
D 50-100 50-100 - 50-100
Tierversuche mil der weißen Maus
Verbindung Dosis mg/kg
aus Beispiel oral
Infektionskeim % überlebende
Tiere 24 Std. nach
Infektion
1 x 200 Streptococcus pyogcncs w 100
1 X 200 Staphylococcus aurcus 133 100
1 X 100 Pseudomonas aeruginosa w 100
1 XlO Escherichia coli C 165 100
1 x 75 Staphylococcus aureus 133 100
I X 150 Pseudomonas aeruginosa w 100
1 XlO Escherichia coli C 165 100
1 X 75 Staphylococcus aureus 133 100
1 X 50 Pseudomonas aerug w 90
1 X 10 E. coli C 165 100
1X25 Staph. aureus 133 100
1 X 50 Streptoc. poygenes w 90
Aufsteigende llamwcgsinfeklion mit Proteus mirabilis bei der Ratte: Nach Behandlung mit Verbindung 4 über 7 Tage mit 2x 15 mg/kg oral wurden keine Pyelonephritiden beobachtet. Die Tiere der Kontrollgruppc waren zu 100% erkrankt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind überraschenderweise dem bekannten Antibiotikum Ampicillin überlegen. Es zeigte sich nämlich, daß sie gegenüber Escherichia coli-Bakterien, die gegen Ampicillin resistent sind, eine starke Wirkung entfalten. Dies geht aus nachstehender Tabelle hervor.
Verbindung
des Beispiels		 Minimale
Hemm
konzentration		 Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli		 A 261
T7
T 20
1465
mcg/ml Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli		 A 261
T7
T 20
1465
1 6
6
12
12		 Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli		 A 261
T7
T 20
1465
2 25
25
25
25		 Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli		 A 261
T 7
T 20
1465
3 50
50
50
50		 Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli
Escherichia coli		 A 261
T7
T 20
1465
4 50
50
50
50
Ampicillin 500
500
500
500
Beispiel 1
Man suspendiert 53,4 g (0,2 Mol) 2-Chlormethyl-3-
methyl-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) in
60 ecm Dimethylformamid, gibt 36,4 g (0,24 Mol) «,1-Mandelsäure und 22,2 g (0,22 Mol) Triäthylamin hinzu und rührt 5 Stunden bei 600C. Nach etwa 2 Stunden geht das Chinoxalin-di-N-oxid in Lösung, und Triäthylaminhydrochlorid fällt aus.
Nach beendeter Umsetzung kühlt man ab. saugt das Triäthylaminhydrochlorid ab und engt das Filtrat bei 600C im Vakuum (12 mm) ein. Durch Verrühren des gelbbraunen, öligen Rückstandes mit 300 ecm Methanol entstehen gelbe Kristalle, die abgesaugt und mit Methanol und Wasser gewaschen werden.
Man erhält 55 g (72% d.Th.) 2-(a-Phenyl-a-hydroxyacetoxyrnethylJ-S-rnethyl-carbonarnido-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Äthanol von 190—191°C schmelzen.
Analyse für Ci9Hi7N3O6 (Molgewicht 383):
Berechnet: C 59,6, H 4,4, N 11,0;
gefunden: C 59,6, H 4,7, N 11,0.
In analoger Weise erhält man die entsprechender Verbindungen, die in 3-Stellung den Rest
3-Carbonamido
3-Äthylcarbonamido
3-Propylcarbonamido
3-lsopropylcarbonamido
3-Dimethylcarbonamido
3-Diäthylcarbonamido
tragen.
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben werden die in der nachfolgenden Zusammcnstellunj angeführten Verbindungen erhalten.
Beispiel Formel
Nr.
F. in 0C Aussehen
CH1-O-C-CH1-OH
CH,-O—C—CH,OH
Il ο 145-146 hellgelbe Kristalle
193
hellgelbe Kristalle
Analog Beispiel 1 werden auch die den Beispielen und 3 entsprechenden Verbindungen erhalten, die in 3-Stellung folgende Reste tragen:
Äthylcarbonamido Propylcarbonamido Isopropylcurbonamido Dimethylcarbonamido Diäthylcarbonamido
Beispiel
O ι Il / CH2 NH2 178 -O-C-CH-CH, hellgelbe
ί 0 c— Il Kristalle
Νχ, \
}
Isopropylcarbonamido
Dimethylcarbonamido
Diäthylcarbonamido
jo Die neuen 3-Carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(1,4) können gegebenenfalls auch durch nachträgliche Oxidation von Chinoxalinderivaten der Formel
CO-N
O OH
Analog Beispiel 1 werden auch die dem Beispiel 4 entsprechenden Verbindungen erhalten, die in 3-Stellung folgende Reste tragen:
Methylcarbonamido Propylcarbonamido
CH2-O-C-CH-R4
Il I
O OH
worin R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Eisessig bzw. Essigsäureanhydrid oder organischen Persäuren (Peressigsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure) u.dgl. nach bekannten Methoden [H ou- V) b e η — W e y I, Methoden der organischen Chemie, Bd. Xl/2, S. 190; E. Ochiai, Aromatic Amineoxides, Elsevier Publishing Company, 1967], erhalten werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 3-Carbonsäurea:riido-chinoxalin-di-N-oxide-(1,4) der allgemeinen Formel I
    R,
    O "
    haben, mit Wasserstoffperoxid oder organischen Persäuren oxidiert.
    3. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4) gemäß Anspruch 1.
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