DE1795151B2 - 7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure - Google Patents

7- eckige Klammer auf D-alpha-Amino-(3-actamidophenylacetamido) eckige Klammer zu -cephalosporansäure

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Description

l:a"Anjino ir(3-acetamidQphenyIacetamido)>cephalo8poran8äure, die wertvoll ist al» r nru j hftI1tilunß von Mastitis bei Rindern und als therapeutisches Mittel ftlr iiieuiicb dem Menschen, bei der Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch
?TE2ZrJIStf^iflJTlve .afkte"e? verursacht sind. Die in wäßriger Lösung stabile und nichttoxische Verbindung gemäß der Erfindung ist oral absorbierbar. Sie besitzt die folgende Formel:
CH3-C-NH
Il /
CH-C-NH-CH-CH NH, C N
Il ο
CH, O
I " Il
C-CH3-O-C-CH3
Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren rar Herstellung von 7-[D-a-Amino-(3-acetamidopbenylacetamidojj-cephalosporansäure und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Sake, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen in an sich bekannter Weise
A. ein gemischtes Säureanhydrid der allgemeinen Formel
CH3-C-NH
worin X CCl3 oder eine -O--Niedrigalkylgruppe bedeutet, oder ein funktionelles Äquivalent dieses gemischten Säureanhydrids mit etwa (U. bis 1 Äquivalentteilen 7-Aminocephalosporansäure in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb etwa Oc C in Gegenwart einer milden Base zur Herstellung einer Verbindung der Formel
O S
Il /
CH- C—NH- CH- CH
I III
CH3-C-NH NH CH3 C-N ^C
O=C-O-C-CH3 O C
CH2 O
CH2-O-C-CH3
CH3
umsetzt, und
55
B) diese Zwischenverbindutig mit einem Überschuß von etwa 40- bis 60%iger wäßriger Ameisensäure oder konzentrierter Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa — 10 bis 50° C zur Herstellung der gewünschten Verbindung oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze umsetzt.
Die nichttoxischen, pharmazeutisch brauchbaren Salze umfassen beispielsweise (1) nichltoxische pharmazeutisch brauchbare Salze der sauren Carbonsäuregruppe, wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Tri-(niedrig-)alkylaminen, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-/?-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylamin, N.N'-Bisdehydroabietyläthylendiamin, N-(niedrig-)Alkylpiperidine, wie N-Äthyipiperidin und (2) nichttoxische, pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze (d. h. Salze des basischen Stickstoffs), wie a) die Mineralsäureadditionssalze, wie Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Sulfamat, Sulfonai oder Phosphat und b) die organischen Säureadditionssalze, wie Maleat, Acetat, Citrat, Tartrat, Oxalat Succinat, Benzoat, Fumarat, Malat, Mandelat, Ascorbat, /f-Naphthalinsulfonat oder p-ToIuolsulfonat.
Die vorstehend erwähnten funktioneilen Äquiva lente des gemischten Säureanhydrids umfassen Acylie rungsmittel, die dem Fachmann als geeignet für di< Acylierung eines primären Amins bekannt sind. Der artige funktioneile Äquivalente umfassen die ent sprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride, ein schließlich der Mischanhydride, die aus stärkere! Säuren, wie den niederen aliphatischen Monoesten von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren ur.i stärker behinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure hergestellt wurden. Außerdem kann ein Säureazid ode ein aktiver Ester oder Thioester (z. B. mit p-Nitro phenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessig säure) verwendet werden, oder die freie Säure kann al solche mit 7-Aminocephalosporansäure gekuppel
ϊ 795151
werden, nachdem zunächst die freie Säure mit N,N''DinurthylcWorofornMmwura<&lorid (vgl. britische Patentschrift 1008170 sowie Novak und Weichet, Experiemia XXI/6, 360 [1965]) oder unter Verwendung von Enzymen oder eines N.N'-Carbonyldiimidflzols oder eines N,N'-Carbonylditriazols (vgl. südafrikanische Patentschrift 63/2684) eines Carbodüraid-Reaktionsraittels (insbesondere N.N'-DicyclohexyUwbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbocliimid oder N-Cyclohexyl-N'-lZ-raorpbolinätbyDcarbodiimid [vgl Sheeban und Hess, J. Amer. Cbem. Soc. 77, 1067 [1955]), oder eines Alkynylarain-Reaküonsmittels (vgl. R. Buijle und H. G. V i e h e, Angew. Chem. International Edition 3, 582 [1964]), oder eines Ketenimin-Reaktionsmittels (vgl. C. L. Stevens und M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80,4065 [19583) oder eines Isoxazoliumsalz-Beaktionsmittels (vgl. R. B. Woodward, R. A. 01 ο fs ο η und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 [1961]) umgesetzt wurde. Ein anderes Äquivalent des Anhydrids ist ein entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoff ein Glied eines quaej-aromatischen fünfgliedrigen Rings mit wenigstens 2 Stickstoffatomen bildet, d. h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise fur die Herstellung eines Azolids wird N,N'-Carbo1iyldiimidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran. Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel unter Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute und Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäure ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktion zur Erzeugung eines Cephalosporins und die Arbeitsweisen, die ^ur Isolierung des so hergestellten Cephalosporins angewendet werden, sind in der Technik bekannt (vgl. USA.-Patentschriften 3079 314, 3 117 126 und 3 129 224 sowie britische Patentschriften 932 644, 957 570 und 959 054).
Die inerten Lösungsmittel, die bei der vorstehend beschriebenen Acylierungsstufe A brauchbar sind, sind dem Fachmann bekannt. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran-Wasser. Diätbyläther, Dioxan und die Di-(niedrig-)alkyläther von Äthylenglykol und Diäthylenglykol. Die Acylierungsreaktion wird bei einer Temperatur unterhalb etwa 00C, vorzugsweise unterhalb -250C, in Gegenwart einer milden Base, z. B. Pyridln. Chinolin oder einem Trialkylamin, wie Triäthylamin, durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer in der Acylierungsstufe kann zwischen etwa 1 bis 5 Äquivalentteilen Aeylierungsmittel je Teil 7-Aminocephalosporansäure schwanken. Vorzugsweise werden jedoch annähernd äquimolare Mengen verwendet.
In Stufe B des Verfahrens wird die Zwischenverbindung mit der 40- bis 60%igen Ameisensäure oder konzentrierter Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen —10 und 500C, jedoch vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0 bis 25° C, umgesetzt. Die Reaktionszeit hängt von der verwendeten Säure und der angewandten Temperatur ab und kann zwischen etwa 10 Minuten und 6 Stunden variieren.
Der die freie Aminogruppe der erftndungsgemfßen Verbindung tragende Kohlenstoff ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß die Verbindung in zwei optisch aktiven isomeren Formen vorliegen kann; alle Formen sind in der Erfindung eingeschlossen.
Zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel
O O
J~K ■ !l
/ y-cu—c—o—c—x
^ f f>
O=C-O-C-CH3
CH3
arbeitet man stufenweise folgendermaßen:
a) Reduktion der D-a-Actiamido-3-nitrophenylessigsäure durch katalytische Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (Äthanol), Benzol. Toluol, Tetrahydrofuran oder Chloroform, jedoch vorzugsweise Äthanol, mit einem Katalysator, wie Platinoxyd oder Palladium auf Holzkohle zur Erzeugung einer Verbindung der Formel
CH-CO2H
nh
C=O
CH3
b) Hydrolysierung der vorstehenden Aminoverbindung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäurc, vorzugsweise mit Hilfe von Wärme zur Erzeugung einer Verbindung der Formel
/"V-CH-CO2H
NH,-HCl NHz
c) der selektiven Monoacylierung der Diaminoverbindung durch Behandlung mit Thioessigsäure bei einem pH-Wert von etwa 4 bis 6 in wäßriger Lösung zur Erzeugung von D-fi-Amino-3-acetamidophenylessigsäure der Formel
CH3-C-NH
CH-CO2H
NH2
ein« sch IOC
Diese Verbindung wird weiterhin mit einem Überschuß an tert.-Butoxycarbonylazid, vorzugsweise etwa
einem 10%igcn molaren Überschuß, einem Überschuß an Magnesiumoxyd, vorzugsweise einem etwa 100%igen molaren Überschuß, in einer wäßrigen Dioxanlösung. vorzugsweise etwa 50% Dioxan, zur Erzeugung von D-a-tert.-Butoxycarboxamido-S-acetamidophenylessigsäure umgesetzt.
Aus dieser Verbindung erhält man ein gemischtes Säüreanhydrid der allgemeinen Formel
CH3-C-NH
mit der obigen Bedeutung für X, wenn man zur Reaktion etwa die äquimolare Menge Trichloracetylhalogenid, vorzugsweise Trichloracetylchlorid, oder etwa die äquimolare Menge Äthylchlorformiat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer äquimolaren Menge Triäthylamin verwendet. Das gemischte Säureanhydrid wird anschließend mit 7-Aminocephalosporansäure umgesetzt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
A. D-a-Amino-3-aminophenylessigsäure
Eine Lösung von 9,8 g (0,05 Mol) D-a-Amino-3-nitrophenylessigsäure (P. Friis und A. Kjaer, Acta Chimica Scand. 17. 2391 [1963]; britische Patentschrift 1 033 257) in 200 ml Wasser wurde unter Einregelung der Mischung auf einen pH-Wert von 9,3 mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd hergestellt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang in Gegenwart von 0,4 g 5%igem Palladium auf Kohle auf eine»· Parr-Hydriereitiirichtung bei einem Anfangsdruck von etwa 3,5 kg/cm2 hydriert. Das Gefäß wurde nach Bedarf gekühlt, um die Temperatur nicht über 30"C steigen zu lassen. Nach einer Stunde wurden weitere 0,4 g Katalysator zugegeben und die Hydrierung eine weitere Stunde fortgesetzt. y
Drei weitere Ansätze wurden vorgenommen, wobei insgesamt 39,4 g Nitroverbindung hydriert wurden. Die Zugabe einer zweiten Menge Katalysator wurde bei den weiteren Ansätzen weggelassen; es wurde eine Hydrierzeit von etwa einer Stunde angewandt. Jeder Ansatz wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert, die Filtrate zusammengegeben (pooled) und auf ein geringes Volumen konzentriert, bis die Kristallisation des Produkts begann. Das Konzentrat wurde mit etwa 5 Volumen 95%igem Äthanol verdünnt, die M'schung über Nacht in der Kälte gelagert und das Produkt filtriert und durch Aufschlämmen mit 95%igem Äthanol writer gewaschen. Nach dem Trocknen in einem \ .ikuumofen während 3 Stunden bei 400C und an>(.hließend im Vakuum über Phosphorpentoxyd während 64 Stunden wurden 25,7 g D-σ- Amino - 3 - aminophenylessigsäure erhalten; F. = 188 bis 191 C. [.«] i" = -139,0 (C 1 in HQ).
B. D-n-Amino-3-acetamidophenylessigsäure Eine Mischung von 5 g (0,0301 Mol) D-a-Amino-3-aminophenylessigsäure und 5 ml Thioessigsäure in 100 ml Wasser wurde 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad eine halbe Stunde erhitzt und danach bei verringertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert. Beim Kühlen des Konzentrates begann das Produkt zu kristallisieren. Das Konzentrat wurde mit 95%igem Äthanol verdünnt, und nach dem Abschrecken in einem Eisbad wurde das Produkt filtriert und mit 95%igem Äthanol gewaschen; Gewicht 1,8 g. Das Filtrat wurde mit 95%igem Äthanol weiter verdünnt, wobei weitere 2,3 g Produkt erhalten wurden. Die beiden Produktausbeuten wurden vereinigt, in einer kleinen Menge Wasser durch Erwärmen gelöst, die Lösung leicht konzentriert und mit einem großen Volumen 95%igem Äthanol verdünnt. Die anfängliche Ausbeute an Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat in der Kälte 16 Stunden lang gelagert, wobei nach 3stündigem Trocknen bei 65° C im Vakuum über Phosphorpentoxyd 0,90 g Produkt erhalten wurden, F. = 185 bis 187°C Zersetzung. Das Produkt wurde zweLnai aus einer Mischung von 95%igem Äthanol und Wasser im Verhältnis 1:1 umkristallisiert; Gewicht 0,36 g, F. = 186 bis 187° C Zersetzung, [α] «· = -120° (C 0,5 -1 n-HCl).
Analyse (C10H12N2O3):
"* 18-3%
C. D-a-tert.-Butoxycarboxamido-3-acetamidophenylessigsäure
6,9 g (0,0331 Mol) D - α - Amino - 3 - acetamidophenylessägsäure, 2,67 g (0.0662 Mol) Magnesiumoxyd und 5,23 g (0,0365 Mol)tert.-Butoxycarbonylazid wurden in 84 ml 50%igem wäßrigem Dioxan vereinigt. Nach 1 Sminutigem Rühren wurden weitere 40 ml 50%iges wäßriges Dioxan zugegeben. LMe Mischung wurde bei 45 bis 50" C 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml kaltes Wasser plus 300 ml Äthylacetat gegossen; danach wurde das Ganze zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials filtriert. Die Äthylacetatphase wurde einmal mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert und mit der wäßrigen Phase vereinigt. Die kalte wäßrige Lösung wurde mit 42%iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4 eingeregelt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde dreimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst und mit Petroläther (im wesentlichen aus η-Hexan, Kp. 60 bis 80° Q verdünnt, wobei 5,9 g D-a-terL-Butoxycarboxamido-S-acetamidophenylessigsäure als amorpher Feststoff erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.
409535/445
D. 7-|j>-a-lert.-Butoxycarboxamid-(3-acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure
Eine kalte(0bia 5° C) Lösung von 4,86 g (0,0178 Mol) 7-Aminocephallosporansäure und 2,5 ml (0,0178 Mol) Triäthylamin iia 25 ml Wasser plus 25 ml Tetrahydrofuran wurden in einem Anteil zu dem kräftig gerührten Mischtfthydrid gegeben, das aus 5,5 g (0,0178 Mol) D - α - tert. - Butoxycarboxamido - 3 - acetamidophenylessigsäure, 2,5 ml (0,0178 Mol) Triäthylamin und 1,7 ml (0,018 Mol) Äthylchlorformiat in 75 ml Tetrahydrofuran bei -8 bis -10" C hergestellt wurde. Die Mischung wurde bei etwa -8° C 50 Minuten lang gerührt, danach wurde das Kiihlbad entfernt und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Es wurden weitere 30 ml Wasser zugegeben. Der größte Teil des Tetrahydrofurans wurde bei verringertem Druck entfernt. Das wäßrige Konzentrat wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert, wobei die Äthylacetatextrakte verworfen wurden. Die wäßrige Phase wurde mit 42%iger Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Eine kleine Menge unlöslichen Materials wurde während der ersten Extraktion durch Filtrieren entfernt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrieben, wobei 6,2 g 7-[D-a-tert.-ButoxycarboxyamicO - (3 - acetamido - phenylacetamido)] - cephalosporansäure als amorpher Feststoff erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.
E. 7-[D-a-Aniino-(3-acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure
6g 7 - [d - α - tert. - Butoxycarboxamido - (3 - acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure wurden zu 180 ml 44%iger wäßriger Ameisensäure gegeben. Zuerst wurde eine Lösung erhalten und anschließend ein kristalliner Feststoff abgetrennt, was durch Gasentwicklung begleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 39 bis 400C gerührt. Der kristalline Feststoff wurde aus der gekühlten Reaktionsmischung filtriert und als 7-[r>a-tert.-Butoxycarboxamido - (3 - acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure mit einem Gewicht von 2,1 g und der nachstehenden Analyse identifiziert (Werte für 4,95% Wasser korrigiert):
Analyse (C25H30N4O9S):
Berechnet ... C 53,5, H 5,38. N 9,96;
gefunden .... C 53,6, H 5,17, N 10,08.
Das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck aus dem Filtrat verdampft. Toluol wurde zu dem Rückstand gegeben und dieser bei verringertem Druck eingedampft, um Wasser und Ameisensäure vollständig zu entfernen. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt Der Rückstand wurde mit feuchtem Äthylacetat verrieben und anschließend mit wasserfreiem Äther, wobei rohe 7-[i>a-Amino-(3-acetamidophenylacetamido)]-cephalospofansäure als filtrierbarer Feststoff erhalten wurde; Gewicht 3,8 g. Dieses rohe Produkt (3,5 g) wurde mit einem Zweiphasensystem von Wasser und Äthylacetat vereinigt, wobei eine kleine Menge einer dunkel gefärbten Verunreinigung durch Filtrieren entfernt wurde. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen bei verringertem Druck konzentriert. Das wäßrige Konzentrat lagerte eine kleine Menge einer kristallinen Verunreinigung ab, die durch Filtrieren entfernt wurde. Das wäßrige Filtrat wurde zur Trockene konzentriert, der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrieben und durch Filtrieren gesammelt, wobei 1,6 g7-[D-«-Amino-(3 - acetamidophenylacetamido)] - cephalosporansäure
ίο erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.
Hemmende Mindestenkonzenlrationen gegen: D. pneumoniae -I- 5% Serum — 0,62 y/ml: St. pyogenes — 0,16 v/ml; SaI. typhosa — 3,1 v/ml; E. CoIi Juhl — 6,2 y/ml; S. aureus Smith + 5% Serum — 3,1 -//ml.
Beispiel 2
7-[D-a-Amino-(3-acetamidophenylacetamido)]-
cephalosporansäure-monohydrat
Kristalline Probe
1,64 g kristalline 7-[r>a-tert.-Butoxycarboxamido-(3 - acetamidophenylacetamido)] - cephalosporansäure wurden zu 16 ml kalter (Eisbad) Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wurde unter häufigem Umschwenken 15 Minuten lang bei 10 bis 15° C gelagert
und danach in 225 ml kalten wasserfreien Äther gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Der Feststoff wurde zu einer Mischung von 100 ml Wasser und 25 ml einer 25%igen Lösung von lonen-
austauscherharz (Acetatform)*) in Methylisobuty! keton gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur (24X) 2 Stunden gerührt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Methylisobutylketon gewaschen und auf ein geringes Volumen konzentriert, wobei ein kiistitllines Produkt erhalten wurde Es wurde frisches Methylisobutylketon zugegeben und die Kristall! sation 1 Stunde lang fortschreiten gelassen. Das Produkt wurde filtriert und mit MethylisobutylkeU'P gewaschen, wobei nach dem Trocknen im Vakuiin:
über Phosphorpentoxyd 0.95 g kristallines 7 - [d - α - Amino - (3 - acetamidophcnylacetamido)]-cephalosporansäuremonohydrat erhalten wurden. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit dem gewünschten Produkt überein.
Analyse (C20H22N4O7S H2O):
Berechnet ... C 49,99, H 5,03. N 11,66 ·
gefunden .... C 49.66. H 5,32, N 11,60.
In Versuchen wurde die 7-[D-a-Amino-(3-acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure mi 1 Cephaloglycin hinsichtlich der Wirksamkeit und der Toxizität verglichen. Die Ergebnisse sind in dem nachstehenden Versuchsbericht enthalten. Wie man feststellen kann, ist die Verbindung gemäß der Erfindung in ihrer Wirksamkeit gegen S. aureus Smith (in Gegenwart von Serum) und SaI. enteritidis dem Cephaloglycin überlegen. Sonst sind die Wirkungen gleich.
*) Synthetisches Sekundär-Amin- l.-n.-n uistaiischerharz mit hoher Kapazität.
11
Versuchsbericht A. »In vitro«-Aktivität
795151
Organismus
D. pneumoniae + 5% Serum Str. pyogenes S. aureus Smith
S. aureus Smith + 50% Serum
S. aureus 1633-2 S. aureus Russell
Minimale
Memmkonzentration (MHK) (mcg/ml) Organismus
7-[i)-n-Amino-
3-acetamido-
phenylacet-
amido)]-
cephalosporan-
siiurc
0,62
0,16
2,5
3,1
6,2 6,2
Cephaloglycin
0,62
0,16
2,5 6,2
6,2 6,2
E. coli Juhl
SaI. enteritidis
K. pneumoniae
Minimale
Hemmkonzentration (MHK) (mcg/ml)
7-("r>-«-Amino-3-acelamidophenylacet-
amido)]-
ccphalosporan-
säure
6,2 1,6 0,31
Cephaloglycin
6,2 3,1 0,31
B. Toxizitäten
Werte der jeweiligen akuten Toxizität von 7 - [u - α - Amino - 3 - acetamidophenylacetamido)]-cephalosporansäure und Cephaloglycin bei Mäusen erhielt man dadurch, daß jedes Antibiotikum oral und subkutan in verschiedenen Dosierungen verabreicht wurde. Die Dosierung der Pharmaka, die eine Sterblichkeit von 50% (LD50) hervorrief, lag für beide Verbindungen über 2000 mg/kg bei beiden Arten der Verabreichung.

Claims (2)

I 795161 Patentansprüche:
1. T-Jir^a^Amino-tS-acetemjdopbenylecetamido^KspbaJQsp^mni^ure der Formel
O S
-CH- C—NH—CH- CH CH2 O
η r~ I III Il
i3-h-Kk ^2 C-N^ ^C-CH2-O-C-CH3
O C
COOH
und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 7-[D-o*Ainino-(3-acetanudopbenylacetamido)]-cephalosporansäure der Formel
O S
CH-C—NH —CH-CH CH, O
I I I I " Il
NH, C N C—CH,-O—C-CH3
Il \ / ο c
COOH
Und ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen in an sich bekannter Weise
A. ein gemischtes Säureanhydrid der allgemeinen Formel
O O
Il
/ ^y-CH-C—O—C—X O / NH CH3
il / I I
CH3-C-NH O=C-O-C-CH3
CH3
worin X -CCl3 oder eine -O-'Niedrigalkylgruppe bedeutet, oder ein funktionelles Äquivalent dieses ge mischten Säureanhydrids mit etwa 0,2 bis 1 Äquivalentteilen 7-Aminocephalosporansäure in einem inertei Lösungsmittel bei einer Temperatur unterhalb etwa 0°C in Gegenwart einer milden Base zur Hersteilun] einer Verbindung der Formel
O C-CH2-O-C-CH3
O I
C-
Il
O /
-CH
I S C
I ο < I
M I
C
C Il / !~\-CH —C—NH-CH IN
\ CO2H CH3-C-NH NH CH3
O=C-O-C-CH3 umsetzt, und CH3
B. diese Zwischenverbindung mit einem Überschuß von etwa 40- bis 60%iger wässeriger Ameisensäur oder konzentrierter Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von etwa —10 bis 500C zur Herstellung de eewünschten Verbindung oder ihrer nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze umsetzt.
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