DE1795022A1

DE1795022A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1795022A1
Application number: DE19681795022
Authority: DE
Inventors: Stephan Dr Guttmann; Hartmut Dr Hauth; Albert Dr Hofmann; Paul Dr Stadtler; Peter Dr Stuetz; Gernot Dr Wersin; Hans Dr Willems
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-08-02
Filing date: 1968-07-30
Publication date: 1971-12-30
Also published as: ES371452A1; CH520679A; YU183968A; FR1604602A; BE718859A; PL72567B1; CH520681A; SE392903B; CH563393A5; SU392624A3; NL157906B; ES371454A1; DK123482B; MY7400292A; FR8150M; DE1795022C3; CH520680A; GB1238348A; US3652569A; FI48274C

Description

Patentanwalt* Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wir* DipHng. G. Dannenberg Dr. V. Schmied-Kowarzik Dr. P. Vv'einhold, Dr. D. Guclel

Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. 39

Sandoz AG. Case 100-2729

Basel

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder -CH=C steht, R Wasserstoff oder Methyl und Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen.

Erfindungsgemäss gelangt man

a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, und χ y obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittcls umsetzt,

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b) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R,

. und R₂ obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R₁ und IU obige Bedeutung besitzen, hydriert
oder

c) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin χ y und R₂ obige Bedeutung besitzen, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin χ y und R« obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert

und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Bei der erfindungsgemässen Kondensation nach Verfahren &) können als reaktionsfähige, funktionell© Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, vorzugsweise aber Ihre Säureehloridhydrochloride verwendet werden, Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignet sich z.B. Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen, z.B. Pyridin oder auch Triäthylamin, sowie schwache anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallkarbonate. Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktioneilen, reaktionsfähigen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +20° durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wer·» den bei der erfindungsgemässen Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt. Als salzbildende Säuren kQmraen u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in Betracht.

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bad

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Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel III mit den o.e. Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II, z.B. in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. -15 bis 0° in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, V/aschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit V/asser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Ruckstandes, isoliert.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt: Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -15° bis 0° mit Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in Form der o.e. Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.

Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zur Kondensation die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel III z.B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze umgesetzt.

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η:

Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetall&n in flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Die vorzugsweise katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Aethanol, oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Aethanol/Methylenchlorid, durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten Temperaturen und Drueken durchgeführt werden. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sieh vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie*Aluminiumoxyd, aufgezogenes Palladium bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Flltrat isoliert und reinigt.

Bei der erfindungsgemässen Methylierung nach Verfahren c) werden als starke Basen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallamide, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssiger Ammoniak, eventuell auch niedere Amine, verwendet.

Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methylierungsverfahrens besteht z.B. darin, dass man einer Lösung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Aethanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und. die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Suspension des Metallalkohplates wird bei ca, -4o° unter gutem Rühren die zu methylierende Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben. Ansohliessend wird der Ammoniak am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wässriger Alkalimetallearbonatlb'sung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt.

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BAD

-ι-

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Für diese Reaktion verwendet man pro Mol zu meth3^rlierender Verbindung 1-8 Mol, vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat bzw. Alkalimetallamid und jeweils ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder starken organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als starke organische Säuren Weinsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure benutzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib werden in Analogie zu den Namen anderer, bereits bekannter Kutterkorn-Peptidalkaloide mit Trivialnamen bezeichnet, die Alkaloide der allgemeinen Formel Ia mit dem Präfix 9*10~Dihydro, wobei der Trivialname nachfolgt. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel Ic wird das Präfix "l-Methyl" dem Namen vorangestellt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine starke adrenolytlsche Wirksamkeit aus und beeinflussen den Blutdruck, wobei hauptsächlich eine pressorische, aber auch eine depressorische Wirkung nachgewiesen werden kann. Ueberdies besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Methyl steht, eine ausgeprägte, lang anhaltende Antiserotoninwirkung, die sie zur Langzeitbehandlung von Migräne geeignet macht.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die

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BAD

-I - 100-2729

Gruppierung -CH=C steht, können allein oder in Form ihrer Säureadditionssalze zur Coupierung vasculärer Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, parenteral oder oral, auch in Kombination mit Coffe-iri, verwendet werden; sie rufen lang anhaltende Uteruskontraktionen hervor und können so zur Behebung bzw. zum Vorbeugen von Blutungen aus dem Uterus bei Atonia uteri, Sectio caesarea, Blutungen im V/ochenbett, Metrorrhagie etc. dienen. Sie können zur Vorbeugung und Behandlung von Blutdrucksenkung bei Spinalanästhesie dienen, sowie in Kombination mit Barbituraten und Belladonna-Alkaloiden zur Stabilisierung des vegetativen Nervensystems bei dessen Dysfunktion im weitesten Sinne.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-CH steht, können allein oder in Form ihrer Säureadditionssalze zur Anfallscoupierung und Intervallbehandlung von vaskulären Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, verwendet werden. Ferner können sie zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie, peripherer Durchblutungsstörung, neurozirkulatorischer Dystonie und Wetterfühligkeit, Herpes zoster, Herpes labialis, Herpes genltalis sowie von herpetischen Erkrankungen des Auges dienen. Sie können ferner wegen ihrer salidiuretischen Wirkung eingesetzt werden zur Ausschwemmung von Oedemen verschiedener Genesen, sowie zur Herabminderung krankhaft erhöhten Blutdrucks. Ausserdem können sie zur Behebung sympathikotoner Nebenwirkungen verschiedener Pharmaka verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I, worin χ y für die Gruppierung ~CH=*C steht* soll zwischen 0,05 und 5 rog, an Verbindungen der allg. Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-CH steht, zwischen 0,1 und 10 rag betragen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel % und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet v/erden.

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■ - i- 100-2729

Die Ausgangsverbindungen der-allgemeinen Formel II sind neu, nur in Form ihrer Salze stabil; ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Erfindungsgemäss werden Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, indem man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester äthyliert resp. 2-Hydroxy-2-äthylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2~äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäureehloridmonoäthylester oder 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäurebroinid-monoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin - wie auch in den allgemeinen Formeln V bis X - R₂ obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V die Benzy1-oxyearbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII überführt, worin X für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden der allgemeinen Formel IX umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit einem geringen Uebersehuss von V/asser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel X in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden, wobei die in der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird,

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BAD ORfÖINAl

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indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2~Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie auftrennt.

Die Aethylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z.B. Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamid.en oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit Reagentien, wie Diathylsulfat, Aethyljodid oder Aethylbromid durchgeführt. Die Benzylierung des 2-Hydroxy~2-äthylmalonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, 'Alkallraotallamiden oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmitteln, beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäürebenzylester, m-NitrobenzolsulfonsMurebenzylester usw.

Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benäyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremonoäthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemlsöhen MalonsSuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z.B. m'it Pseudoephedrin oder Cinchonidin, in ein Di&sfcertoraerengemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf «n sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven t-Benzylöxy~2-äthylmalonsäuremonoäthylester gewonnen werden können.

Der 2~Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthyiesfcer wird, eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,

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in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstituieren Säureamides einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-J> Kohlenstoffatomen, mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder aber das N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.

Der so erhaltene 2-Benzylo;cy-2~äthylmalonsäurehalogenidmonoäthylester wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie PjTidin, Triäthylamin, N-Aethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 20-80° mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert. Diese Kondensation kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z;B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen zwisehen 10 und 8O⁰C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, v/ie z.B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atomes in Position 10b) Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet.

Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiters auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt a.n Methanol gute Dienste leistet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden z.B. mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel VII verseift, die mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit

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MT

Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Aether oder Petroläther-Aether-Gemischen, in die Säurechloride der allgemeinen Formel VIII übergeführt werden/ Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Verbindungen .der allgemeinen Formel IX umgesetzt, die nach der Umlagerung zum Isocyanat mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, die entsprechenden Urethane der Formel X ergeben. Die Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Hydrierung mit Palladium/Aktivkohle bei Zimmertemperatur in saurer Lösung abgespalten werden und man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der betreffenden Salze.

Zu Hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man jedoch auch gelangen, indem man Azide der allgemeinen Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II schwer löslich sind, wie z.B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der theoretischen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Die pK -Bestimmungen wurden im System Methylcellosolve/Wasser im Volumenverhältnis 80 : 20 ausgeführt.

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tv. JI-CH,

-yr-

->0H

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C-NH

.N-CH

O=

-H

-CH

Ib

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A3,

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IOO-2729

Io

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II

109853/1924 III

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HNOiJ =

IV

VII

A = -C-OH 0

VIII A « -C-X
0

IX

A . -C-H, O

it 0

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Beispiel 1; Ergonin, Ergoninin

In eine auf -10° gekühlte, gerührte Suspension von 5,) g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3_l6-dioxo~10bhydroxy-octahydro~8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin~ hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ^mi abs· Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Anschliessend wird die braune Suspension J50 Minuten bei 0° und darauf 2 Stunden bei 20° weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodalösung geschüttelt. Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5 % Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10 $iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 6o° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit 2 χ k0 ml warmem Toluol und anschliessendem Abdestillieren entfernt. Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 60° im Hochvakuum getrocknet und an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert. Mit 0,1 % Methanol in Methylenchlorid v/ird Ergoninin eluiert, das aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Zp. 206-207° erhalten wird. (Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol

Pfi

steigt der Zp. auf 219-220°), [α]* * +424° (c » I₁ Chloroform). Mit 0,5 % Methanol in Methylenchlorid wird Ergonin eluiert, das aus Aethanol kristallisiert. Zp. 207-208°, [α]* * -182° (c = 1, Chloroform).

Bimaleinat

Aus Aethanol, Zp. 18>185°, U]* = +88° (c « 1, Pyridin).

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Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,lOaS,lObS)-g-Amlno-2-äthyl~5-i5opropyl-3»6-dloxo-10b-hydroxy-octahydrq-8H-oxa2o]o. [3_>2-a3pyrrolo[2_>l-c]pyrazin-hydroch3orid wird wie folgt herge stellt:

■ isopropyl-l^-dioxo-octahydro-pyrrolotl^^-alpyrazin

Ein Gemisch von 19,6 g (3S,8aS)-l,'l-Dioxo~>-isopropyl-octahydro~pyrrolo[l,2-a]pyrazin, 15 ml abs. Pyridin, 28,5 g S(+)~2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester und 12 ml Dioxan. wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 1 1/2 Stunden bei 75° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 700 ml Aether verdünnt, mit eiskalter 2 N Salzsäure geschüttelt, mit wässriger NaHCO,-Lösung gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50° wird ein rötliches, viskoses OeI erhalten, das gleich weiterverarbeitet werden kann.

£2R,5S,lOaStlObS^-g-Aethoxycarbon^l-S^äthjl-^-isopropyl-^e^

(3S,8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl)-3~iso-· propyl-li^t-dioxo-octahydro-pyrrolotl^-alpyrazin wird in 800 ml 70 Joiger wässriger Essigsäure an 10 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (5 ^ Pci) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme be endet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 50° soweit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wird an der 20-fachen Ment c Kieselgel ehromatographiert. Mit 1 % Methanol in Methylenchlorid wird das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxyc&rbonyl-2~äthyl~3-isopropyl-

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BAD ORIGINAL

^,ö-dloxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazoloC^,2-a3pyrrolo-[2,l~c]pyrazin eluiert und aus Isopropylather in farblosen Kristallen vom Smp. 90-93⁰ erhalten. Das analysenreine (2R, 5S, 1OaS, lObS) ~2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-lsopropyl-;5,6-dioxo 10b-hydroxy-octahydro~8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolot2,l-e3pyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei 94-95°, ^⁰ +0,8° (c = 2, Aethanol). pK^g * 11,1.

lOb-hydroxy-octahydro-BH-oxazoloE^g-aJgjrrrolo^^l-c]-gyrazin

35*4 ß (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-'2Väthyl-3-isopropyl-5,6-dioxo~10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolor3i2-a3pyrrplo[2,l-c3 pyrazin werden in 150 ml 1 N wässriger N&triumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wird einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann mit 2 N eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort mit viermal 200 ml Essigester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 50° im Vakuum eingeengt, wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2~Sthyl-5-isopropyl-5,6-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-BH-oxazolotJiS-aJpyrrolöCß.l-cipyrazin mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen vom Zp. 15^-155° anfällt. Die lösungsmittelfreie Säure kann nach einmaligem Umfallen aus Essigester-n-Heptan erhalten werden. Zp. l47-l48°, [a3£ « -2,2° (c « 8, Pyridln),

3,92 in MCS, p_v = 12,4 In MCS.

pyrazin
52,6 g (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Carboxy-2-äthy1-5-isopropy1-3,6

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BAD

-χ:

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dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[;5,2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin werden in eine auf 0° gekühlte Lösung von 25,1 g frisch sublim!ertera Phosphorpentachlorid in 500 ml abs. Aether eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zu gabe von 700 ml abs. Petroläther wird zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0° und -10° stehen gelassen. Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose (2R,5S,10aS_>10bS)-2-Chloroformyl~2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo 10b-hydroxy~oetahydro-8H-oxazolotp,2~a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin erhalten, das äusserst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort vielt erverarbeitet werden muss.

^e) ί2515SiIOaS₁IObS)-S-Azidocar^

pyrazin

3*,k g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopropy3-2,6-dicxo-10b-hydroxy-octahydro-8}i-oxazolo[35i 2-ajpyrrolo-[2,i~c]pyrazin v:erden in 500 ml abs. Methylenchlorid gelöst, auf 0° gekühlt und nach Ueberschichten mit einer kalten Lösung von 15 g Natriumazid in 70 ml V/asser 4 Minuten kräftig vibriert, Nach Zugabe von 100 ml gesättigter Kalium-hydrogencarbcnatlösung wird noch 1 Minute bei 0° vibriert und die wässrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal mit >0ö ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei eiräer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.

103.86 3 M 92

BAD ORIGINAL

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pyrrolo[2,l-c]pyrazin

Rohes (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl- ^,o-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-eH-oxazolofJiS-aJpyrrolo-[^,l-clpyrazin wird in 400 ml abs. Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Mach Zugabe von 30 ml abs. Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum bei 80° soweit wie möglich eingeengt. Der teilweise kristalline Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen und nach einstündigem Stehen bei 0° filtriert. Man erhält auf diese V/eise bereits analysenreines (2R,5S₁IOaS, 10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c)pyrazin in Form eines feinkristallinen welssen Pulvers vom Zp. 216-218°, IaU⁰ = +40,2° (c = 1, Aethanol), » +41° (c » 1, Chloroform) .

1 ß (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-Kthyl-5-isopropyl-3_>6-dioxo-l0b-hydroxy-octahydro-8K-oxazoloC3,2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 800 ml abs. Tetrahydrofuran, das 4,2 g HCl-Oas gelöst enthält, aufgenommen und an 25 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10 % Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert (das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren

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Portionen mit insgesamt 1 L Methylenchlorid/Methanol (1:1) ausgewaschen. Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 20° im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in J>00 ml abs. Dimethoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Hinuten Stehen zwischen 0 und -lo° (2R,5S,10aS,10b5)~2-Amino-2-äthyl-^-isopropyl-^ö-dioxo-lOb-hydrozy-octahycrc-o'H-oxazolo-[5,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin-hydrochlorid in gelblichen, feinen Kristallen vom Zp. 172-173° ergibt. Die Verbindung ist für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werd
Methylenchlorid/Methanol = 1:1).

20

Zersetzung umkristallisiert werden. Ea]_ = +17° (c = 0,9»

Beispiel 2; 9,10-Dihydro-erp-onin

In eine auf -15° gekühlte, gerührte, Su .?nsion von 6 g 9>10-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid .n 30 ml abs. Acetonitril und 50 ml Dimethylformamid werden 20 ml abs. Pyridin so zugetropft, dass die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken braunen Brei werden nun 2,3 g (2R,5S, 10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[j5>2-a]pyrrolo[2, i~e]pyrazin-hydrochlorid unter gutem Rühren eingetragen und die Reakticnstemperatxir innerhalb 1 1/2 Std. auf 0° erhöht. Man zersetzt das Reaktionsgendsch unter guter Kühlung vorsichtig mit ^O ml 2 N Salzsäure, giesst in 200 ml 2 N wässriger Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9>10-Dihydro-ergonin mit fünfmal 200 ml Methylenchlorid, das 10 Jo Aethanol enthält. Die vereinigten organischen Phasen v/erden einmal mit 100 ml wässriger Ammoniaklösung und einmal mit wässi^iger Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₁^ getrocknet und mit 1 g Aktivkohle entfärbt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch zweimal mit ^Jt0 ml Toluol aufgenommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdestilllcrcn azeotrop entfernt. Der Rückstand

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BADORIGlNAt

100-2729

wird an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert, wobei das 9,10-Dihydro~ergonin mit 0,6 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aceton und 3 Std. Trocknen bei 100° im Hochvakuum enthält

PO

es noch 1/2 Mol Methylenchlorid. Zp. 245-247°, ^r (c = 1, Methanol).

Hydrochlorid Aus Methanol/ Methylenchlorid/Methanol = 1:1).

Pf) Aus Methanol/Aether, Zp. 244-245°; [α]* « +26,1° (c » 1,

* L)

Beispiel 3? 1-Methy1-erponin

In eine Lösung von 8,2 ml abs. Aethanol in 500 ml flüssigem Ammoniak v/erden 3*67 g metallisches Kalium sorgfältig eingetragen und die resultierende blaue Lösung mit weiteren 6,3 ml abs. Aethanol entfärbt. Nun werden 10 g Ergonin unter kräftigem Rühren dazu gelöst und bei -40 bis -50° eine Lösung von 13*0 g Methyljodid in 10 ml Aether rasch zugetropft. Das braune Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und der flüssige Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Der gelbe, pulverige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit viermal SOO ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und nach Filtration über Hyflo im Vakuum schonend eingeengt. Der Rückstand wird in 6o ml 90 Jßigem wässrigem Aceton aufgenommen, wobei 1-Methylergonin in ca. 99 #ißer Reinheit auskrietallisiert, Die Kristalle werden durch Lösen in Aceton, tropfenweise Zugabe von V/asser unter Ankratzen In analysenreiner Form erhalten. Zp. 155-157° (4 Std. bei 100° im Hochvakuum getrocknet), {ci]p° = -16,9° (c = 1, Pyridin).

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100-2729

Bitartrat ^Ί

PO

Aus abs. Aethanol, Zp. 175-178°} [a]j: = +80,5° (c = 1, Methanol).

Beispiel 4; 1-Methyl-9,lO-dihydrqergonin

Man löst 5*62 g 1-Methyl-ergonin in 100 ml Aethanol unter Zusatz von wenig Methylenchlorid und hydriert an ~j> g Palladium auf Aluminiumoxid (5 % Palladium) unter Kormaldruck und Raumtemperatur. Nach 4 Stunden sind 2 ^O ml Wasserstoff absorbiert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht Mit Methylenchiorid > nach, engt das FiItrat zu einem Schaum ein und krlstiillisiert die Titelverbindung aus Essigester. Smp. 205-8° (Zers.), [α3β° = -55° (c=l, Pyridin).

Beispiel $i_ $, 10-Dlhydro-ergoptin

In eine auf -13° gekühlte, gerührte Suspension von 6 g 9,10-Dihydro-lysergsäureehlorid-hydrochlorid in >0 ml abs. Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid werden 20 ml abs. Pyridin so zugetropft, dass die Temperatur konstant bleibt. In den gebildeten, dicken Brei werden nun 5,44 g (2R,5S,10aS,10b3)-2~Amino-2-ätbyl-5~ isobutyl-3*6~dioxo-löb~hydroxy-octahydro-8H~oxazolo[3,2~ajpyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid unter gutem Rühren eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb 1 1/2 Stunden auf 0° -erhöht wird. Man zersetzt das Reaktionsgemisch unter gutar Kühlung mit ho ml 2 N Salz saure, giesst in 200 ml 2 N wässrige; Sodalösung und extrahiert das ausgefallene 9*10-DJ.nyri.ro-ergoptin mit fünfmal 200 ir.l Methylenchlorid, das 10 % Äet:ic,:icl enthält. Die vereinigten organischen Phasen werden eii'j.-iai s*;it 100 ·ηϊ v/äüsriger Aniüio-.ii.aklösung und einmal mit wässi'»;>:x !^,,■^jdj.ziosuii^ -^'..'.V^ier., --bev !'auriur^nulfat getrocknet " ν na mit 1 g Aktivkohle entfärbv. Nach Abdesti)Heren des Lösungsmittels wird der Rückstand noch zweimal mit 40 ml Toluol auf^e-

8 8 5 3/1824
BAD ORIGMNAt ■*

nommen und das noch vorhandene Pyridin durch Abdestillieren azeotrop entfernt. Der Rückstand wird an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert, wobei das 9,10-Dihydro-ergoptin mit 0,6 % Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Nach Kristallisation aus Aethanol und anschliessen-

dein Ausfällen aus Easißester durch Zugabe von Aether wird 9,10-Dihydro-ergoptin gewonnen. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°: Zp. 218-220°, [a)*^U » +4,5° (c = 0,75, Methylenchlorid/Methanol =1:1).

Hydrochloric
Aus Aethanol
Methylenchlorid/Methanol =1:1).

Aus Aethanol/Aether: Zp. 225-226°, [α]£ = +17,6° (c = 0,5,

Beispiel 6: Hr ,n;op t i η, Er go ρ t i η 1 η

In eine auf -10° gekühlte, gerührte Suspension von 3>M g (2R, 5S, 1OaS, lObS) ^-Amino^-äthyl^-isobutyl^o-dioxo-lObhydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3<2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~ hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml abs. Methylenchlcrid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs. Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird ansohliessend 30 Minuten bei 0° und 3 Stunden bei Raumtemperatur v/eitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2 N wässriger Sodälösung ausgeschüttelt. Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5 % Pyridin enthält,· nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10 /£iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 60° wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Ab-

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_BÄD M

destillieren entfernt. Der verbleibende braune Schaum wird 1 Stunde bei 6o° im Hochvakuum Getrocknet und an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) Chromatograph!ert. Kit 0,1 % Methanol in Methylenchlorid wird das Ergcptinin eluiert, das aus Methanol in farblosen Plättchen vom Zp. 198-200° (ab

PO

195° Schwarzfärbung) kristallisiert. [α]!ί = +4θ8° (c = 0,5, Chloroform).

Mit 0,5 % Methylenchlorid wird Ergoptin eluiert, das aus 70 j£igem wässrigem Aceton in hellbeigen Prismen kristallisiert. Nach ^l\ Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100° Zp. I98-2OO⁰,

PO
[a3_D = -l80° (c = 1, Chloroform).

Bimaleinat - Honohydrat

or»

Aus Aethanol Zp. 176-I78⁰, [al^ - +100,5° (c « 1, Kethylenchlorid/Methanol =1:1).

Das als Ausgangnmaterial verwendete (2R, 5S, IQaS, IQbP,) -2-Amino 2-äthyl-5-isobutyl-.p_>6-dioxo--10b-hydroxy-ocl.ahydro-8H-o>:azolo [3,2-a3pyrrolo[2, l-c3pyra7:in"hydrochlorid v/ird wie folgt hergestellt:

a) (JS, 8aS, aS) -2-(n.-Aethoxj^rcarbon_>vl-a;b£r'L'yl^2ϊ^3ί>·Τ*ί·!:] zL· iBobutyl-l.^-dioxo-octalr/dro-pyrrolof l,_2-al2yrar:ln

In eine auf 70° erwärmte, gerührte Suspension von 21,0 g (5S_i8aS)-l,^]4-Dicxo-3-i5obutyl-octahydro-pyrrolo[l,2~a]pyrai;in in 50 ml abs. Dioxan und 17,4 g N-Aethyl-di-iscpropylamin vierden innerhalb 5 Minuten Jh g S(+)-2-Aethy}-2-ber.zyloxymalonsäurechloridmonoäthylenter zugetropft und das Heaktionsgemisch noch 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend v/ird mit 600 ml Aether verdünnt, zweimal mit 100 ml eiskalter 2 N Salzsäure, einmal mit 100 ml Eiswasser und einmal mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-

1Q9&S3/1924 BAD OpJGfNAL

lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 50° das (2S»8aS,aS)-2~(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyrylj-^isobutyl-l^-dioxo-octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin als OeI, das'sofort weiterverarbeitet wird. ' ·'■'

Aus den vereinigten wässrigen Phasen erhält man durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen über Natriumsulfat, Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessender Kristallisation aus Aceton reines (3S,8aS)-l,4~Dioxo->-isobutyl~octahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrazin vom Smp. 163-I65⁰ zurück.

(5S,8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxybutyryl)-5-isobutyl-l,4-dioxo-octahydro-pyrrolo[l,2-a)pyrazin wird bei 50° unter Normaldruck an 20 g Pd/C-Katalysator (10 % Pd) in 800 ml unvergälltem Alkohol hydriert. Nach k bis 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50° eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropylather aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-J,6-dioxo~10b~hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin vom Smp. 94-95° erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt und an der 20-fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Mit 1 % Methanol in Methylenchlorid und annchliessendcr Kristallisation lässt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S,10aS,10bS)~ 2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-Üioxo-10b-hydroxy-

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100-2729

octahydro-8H-oxazolo[5j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin vorn Smp.

20

9^-96° noch wesentlich erhöhen. [aL· = -5,5° (c = 1, Methylen ehlorid), ρΚ.,_ΛΟ = 10,8.

^c) iSRi^S^^i^^^ 10b-hydroxy-oetahy_dro~8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]-

56,8 g (2R,5SjIOaS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5-ioobutyl-3>6-dioxo~10b-hydroxy-octahydro~8H-oxa2olo[3j2-a]pyrrolo[2,l~c]-pyrazin werden in 150 ml 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 0° wird mit 2 N eiskalter Salzsäurelösung deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert. Nach Waschen mit V/asser, Trocknen über natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels bei 30° im Vakuum auf ca. 300 ml wird mit 300 ml η-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und -10° stehen gelassen. Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H~oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin als Monchydrat vom Zp. 138-140° erhalten. Die wasserfreie Säure lässt sich durch Auflösen des Monohydrates" in abs. Essigester, 2 Stunden

Stehen über Linde Molekularsieb 4Λ und anschliessende Kristallisation durch Verdünnen mit η-Hexan erhalten, wodurch sich der

pn

Zp. auf 1^2-143° erhöht. U]^ = -17° (c = 1, Pyridln),

ρ = 3,98 und 12,3-MCS

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BAD" ÖFHÖtNAL

100-2729

^d)

dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-SH-oxazolofjS^-alpyrrolo-

[2,l-c]pyrazin

In eine auf 0° gekühlte, gerührte Lösung von 25 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1^00 ml abs. Aether werden 3*1,0 g (2R_f5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-athyl-5-isobutyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro~3H-oxa2Olo[j5,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin eingetragen, worauf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur v/eiterrührt, bis eine klare Lösung erreicht ist (ca. 1 Stunde). Nach Einengen bei 20° zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen solange .abs. Cyclohexan zugesetzt, bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt. Nach 1 Stunde Stehen zwischen 0 und -10° wird reines, ausserst feuchtigkeitsempfindliches (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chlorofömiyl-2~äthyl~5-isobutyl-3,6-dioxo-10b^hydroxy~octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin vom Zp. 113-115° erhalten, das sofort v/eiterverarbeitet werden muss.

^e) i^^SilOaSaObS^-Azido^

A pyrazin -

58,6 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10äS_#10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-2,6-dioxo-10b~hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 1000 ml abs. Methylenj Chlorid bei 0° gelöst und 4 Minuten zwischen -5° und 0° kräftig

mit einer Lösung von 55 ß Natriumazid in 2$0 ml Wasser vibriert. Nach Zugabe von 300 ml gesättigter wässriger Kaliumbiearhonatlösung wird noch 1 Minute bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit JOO ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Na₀SO₁. getrocknet und bei 20° im

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Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs. Aether/ Petroläther. Smp. uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf diese Weise erhaltene (2Yl,^S, 10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl- ^-isobutyl-^ö-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-p.H-oxAzolotJ^-a]-pyrrolo[2,l-c]pyra:;in wird sofort weiterverarbeitet.

f) (2R,5S, 1OaS, 10b.^t5)-2-Bep.zylox,vc?.rbonylariiinc-2-äthyl-5-i5obutyl-3., e-dioxo-lOb-hydroxy-octahydro-BlI-oxazolof 3, 2-a] -

39*2 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-S-Asidocarbonyl-2-fi.thyl-5-isobut5'l-3,6~dioxo-10b-hydroxy-octahydro·- 8K-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c']pyrazin v/erden in 750 ml abs. Chloroform geJöst, mit y?. ml Benzylalkohol versetzt und möglichst rasch in ein vorceviärmtes Oelbad eingetaucht, so d?,ss sofort Stickstoffaltwicklung einsetzt. Mach ^iO Minuten Erhitzen zum Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 80° vom überschüssigen Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als feinkristallines Pulver vom Zp. 212-214°, das bereits dünnschichtchronsatographisch reine (2R,55,10a3,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2-äthyl-5-isobutyl"3»6~clioxo~lCb"hydroxy~ octahydro-8H-oxazolo[5i2-a]pyrrolo[2,l-cjpyrazin erhalten.

on
[_α]^^υ = -2,8° (c = 2, Methylenchlorid).

o-g-äthvl-^-iso^ 10b-hydroxv-oct5.h^dro-8H-oxazolo[^_/2-a]pyrrolo[2_/l-c]-pyrazin-hydrochlorid

In eine Suspension von 50 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (10 % Pd) in ^l00 ml abs. Tetrahydrofuran v/ird eine Lösung von M,5 ß (2R,5S, 1OaS₅IObS)-2-Benzyloxycarbonyla:nino-2-äthyl--5·- isobutyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8l!-o"a:'.olo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 480 ml abs. Tetrahydrofuran, das

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BAD ORIGINAL ,.,.-

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120 mMol HCl-Gas gelöst enthält, zugetropft. Anschliessend wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach HO Minuten bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von ca. 2 L stehen. Nun wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat verworfen. Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methylenchlorid/Methanol (1:1) gut ausgewaschen und das Filtrat bei 20° im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengv,. Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert das (2RjSS₁IOaS,lObS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-5,6-dioxo-10b-liydroxy-octähydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~hydrochlorid, welches nach Trocknen über Nacht im Hochvakuum noch ca. 1/¹I Mol Kristall-Diniethoxy-äthan enthält. Zp. I8l~l82°.

Beispiel 7: 9>10-Dihydro-ergoptin

5,62 g Ergoptin werden, in 50 ml Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst und. an 2,5 g vorhydriertem¹ Pd auf Aluminiumoxid in 15 ml Aethanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Filtrat zu einem Schaum ein und kristallisiert das 9>10-Dihydro-ergoptin aus Essigester/Aether. Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°; Zp. 218-22
Methanol =1:1).

100°; Zp. 218-220°, [α]* « +4,5° (c -- 0,75* 'Methylenchlorid/

Hydrochlorid ■'->

Aus Aethanol/Aether: Zp. 225-226°, [α]^° = +17*6° (c = 0,5, Methylenchlorid/Methanol =1:1).

Beispiel 8: 1-Methyl-erftoptin

In eine Lösung von 1,16 g Na-metall in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Ruhren innerhalb von 20 Minuten eine 3,ö:

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BAD

von 4,6 ml abs. Aethanol in 6 ml abs. Aether zugetropft, wobei sich die anfänglich tiefblaue Lösung entfärbt. Anschliessend trägt man 5*62 g trockenes Ergoptin ein, rührt noch 15 Minuten bis zu dessen vollständigen Lösung und tropft 7,10 g Methyl-■ jodld in 6 ml abs. Aether bei -40° innerhalb 5 Minuten zu. Nach 1 1/2 Stunden Rühren bei derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak im Teilvakuurr. abgesaugt. Der verbleibende gelbe Rückstand wird viermal mit einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 100 ml konz. wässriger Natriurnbicarbonatlösung extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Abdestillieren des Lösungsmittels bei 50° wird nach Aufnehmen und Kristallisieren des Rückstandes In 50 ml Methanol ein bereits dünnschichtchromtitographisch reines 1-Methyl-ergoptin vom Zp. 210-211° erhalten.

Ea]^⁰ = -211° (c = 0,5, Methylenchlorid). ;

Beispiel Qt l-Mcthyl-Q,lO-dihydroergoptin

In 100 ml flüssigem Ammoniak werden unter guter Kühlung und kräftigem Rühren 0,9 g Natrium vorsichtig eingetragen. Die resultierende blaue Lösung entfärbt man durch Zutropfen von 4 ml Aethanol abs., trägt anschliessend 4,3 g 9,10-Dihydroergoptin ein und rührt die fluoreszierende Lösung 15 Minuten bei ~40°. Nach Zutropfen von 5,4 g Methyljodid in 5 ml abs. Aether lässt man noch 50 Minuten ausreagieren, dampft den Ammoniak ab und schüttelt den Rückstand wiederholt zwischen 2 N Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid aus, bis eine Farbreaktion nach Keller in der organischen Phase negativ ausfällt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Kristallisation aus Essigester und zweimaliger Umkristallisation aus einem Essigester/Methylenchloridccmisch

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QKf

und anschliessendem Einengen im Vakuum wird die Titelvcrbindung

Oft

rein erhalten. Smp. 2^2-^° (Zers.), EaI^ * -¹U⁰ (c « l_f Pyridin).

Der als Ausgangsverbindung für die Verfahren der Beispiele 1 a) und 6 a) verwendete S-(-f)-2-Aethyl~2-benr,yloxy~sialonsänrechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

a) ^-Aethyl^-benzyloxy-malonsäurediäthylester (Weg 1)

In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calolunichloridrohr und Tropf trichter, werden 200 ml Dirnethylaeetamid und 11*5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt. JfO,8 g 2-Aethyl-2-hydroxy-malonsäurediäthylester werden unter Kühlen zwischen 20 und 30° zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird der Kolbeninhalt auf 50° erwärmt und das Benzylchlorid eingetragen. Anschliessend wird vier Stunden auf 60-65° erwärmt. Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 2β ml Alkohol abs. zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 60⁶ weitergerührt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Nach Zugabe von 1 L Wasser wird ausgeäthert und die Aetherlösung mit Wasser und mit einer wässrigen NatriumbicarbonatlÖsung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Aether abdestilliert. Der Rückstand wird

bei einer Badtemperatur von l80° am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen ä-Aethyl-^-benzyloxy-iBalonsäurediäthylester.

Kp = 120-l40°/0»2 mm.

b) S-Aethyl-^-benzyloxy-malonsäurediäthylester^^Weß^^

123 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 9^*5 g Diäthylsulfat werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflüsskühler, Thermometer) vorgelegt. Innert ca. 1 1/2 Stunden wird die aus 15>0 g Natrium und 300 ml Aethanol zubereitete Katriumäthylatlösung unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25° ^und ^5° gehalten wird. Anschliessend wird während

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BAD ORK3INAL

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2 Stunden bei 45° und einer Stunde bei 6o° weitergerührt. Alsdann kühlt man a.uf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig und setzt 1,5 1 V/asser zu. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Aether, wäscht die Aetherlösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Aether. Der Rückstand wird am Hochvakuum bei ca. 0,1 mm destilliert, wobei man das Oelbad bis ca. 200° aufheizt. Dabei destilliert reiner Aethylbenzyloxy-malonsäurediäthylester. Kp = 120-1^0°/0,1 mm über.

c) Racemischer 2-Aethyl-2--benzylo::y-malonsäurenonoäthylester .

605 g (2,06 Mol) roher 2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäure-diäthylester werden in 1750 ml abs. Aethanol gelöst und auf +10° abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in II50 ml abs. Aethanol innert einer halben Stunde bei 10-15° zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Aethanol bei einer Badtemperatur von 50° entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und J500 ml V/asser verdünnt und die wässrig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5-3) und dreimal mit je 1,5 1 Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je 1/2 Liter Wasser gewaschen und mit 500 g lia^SOj getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50-60⁰ entfernt, wobei der HaIbester (ein viskoses, gelb gefärbtes OeI) als Rückstand hinterbleibt. rl° = 1,4980.

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heb

d) (+2-2~Acthyl-2-benzyloxy-malonsäu.remoncäthylester

552 g (2,15 Mol) roher, rac. Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester und 6 JO g Cinchonidin (2,15 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst und beim Erkalten mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation einsetzt. Man lässt einen Tag bei +5^D stehen, wobei ein dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzes von (-)-Aethylbenzyloxy-malonsäuretnonoäthylester entsteht. Die Kristalle werden nochmals aus Essigester umkristalllBiert. Das Cinchonidinsalz des (-J-Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters fällt dabei bereits optisch rein an: farblose Mädeln, Smp.

OA

|f;^u = -66° (c = 1 in Aethanol).

Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cinchonidirisalz des (+)-Aethyl-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters enthält, wird durch Verteilen zwischen Aether und 10-proz. wässriger Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem (+)~Aethylbenzyloxy-malonsäuremonoäthylester aufgespalten. Nach Verdampfen des über Natriumsulfat getrockneten Aethers erhält man den (+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als

PO ' PP

braunes OeI, [a]^ = +2,5° (c = 4 in Aethanol), n£ = 1,4965.

e) S-(+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridnⁱ.onoäthylester

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I87 g (+)-2-Aethyl-2-benzylo>^-malonsäuremonoäthylester in 200 ml abs. Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g abs. Dimethylformamid und kühlt auf +10° ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +10° im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und lässt das Gemisch 2 Tage bei 20° stehen. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahl vakuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im Oelbad bei 100° entfernt. Auf diese V/eise lässt sich das Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren. Der Hückstar.d wird dann am Hochvakuum, destilliert und der S-(+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester wird hierbei als praktisch farbloses OeI vom Sdp.

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₈₅-90»/0,OOl Torr. τξ° = 1.5000. [α]*° - +19° (o - 2 in Benzol) erhalten.

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Claims

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Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), worin χ y für die Gruppierung -CH₂-CH oder -CH=C steht, R Wasserstoff oder Methyl und 7\_r die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel n, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. und χ y obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt,

b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R₁ und R, obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem man Verbindungen

^l2

der allgemeinen Formel Ib, worin R, und Rg obige Bedeutung besitzen, hydriert

c) Verbindungen der allgemeinen Formel Ie, worin χ y und R_? obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin χ y und R_? obig;e Bedeutung haben, in Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert

und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktionelIe Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R für Wasserstoff

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·· J5 - 100-2729

oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder "CH-C steht, ihre Säurechloridhydrochloride verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. für Wasserstoff oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -ClIp-CH oder -CH-C steht, ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei etwa -Vj bis 0° ausführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder j5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensat ionsrnittol tertiäre organische Bauen verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensationsrnittel Alkalimetall·· !carbonate verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, Methode b, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittel gemisch durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 8 oder 9» dadurch gekennzeichnet, dass man Palladiurr.katalysatoren verwendet.

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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Aluminiumoxid aufgezogenes Palladium als Katalysator verwendet. ·

12. Verfahren nach Anspruch 1, 8, 9» 10 ^odcrp H* dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, Methode c, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallalkoholate verwendet.

A l'L Verfahren nach Anspruch 1, Methode c, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallsulfide verwende"t.

15· Verfahren nach Anspruch 1, 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssigen Ammoniak verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 1, IJ, 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man dia Methylierung rait Hilfe von Methyljodid ausführt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, 14, 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa

^ 1-8 Mol Alkalimetallamid und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid einsetzt.

■ · . L 'ζ'

18. Verfahren nach Anspruch 1, Ij5> 15 oder l6, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa 5 Mol Alkalinietallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid verwendet.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Bensyloxymalonsäurediäthylester Uthyliert

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sr

resp. 2~Hydroxy-2-äthylmalonsKurediäthy].Gster benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlorldmonoäthylester oder 2-Bensyloxy-2-äthylmalonsäurebroinid-rnonoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin wie auch in den allgemeinen Formeln V bis X - R_ obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V die Benzyloxycarbonylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII überführt, worin X für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natrixünasid zu den Säureazidcn der allgemeinen Formel IX umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit annähernd der theoretischen Menge Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel X in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden, wobei die in der allgemeinen Formel II für das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2~ äthylmalonsäurediäthylester zu den Vorbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI oder X durch Chromatographie auftrennt.

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■·■·, Vo HACS
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20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass

man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester in Anwesenheit von starken Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Diäthylsulfat, Aethyljodid odor Aethylbroinid äthyliert.

21. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass . man 2-Hydroxy-2~äthylmalonsäurediäthylester in Gegenwart von starken Basen in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungon inerten Lösungsmittel mit Benzy!halogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester oder m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester benzyliert.

22. Verfahren nach Anspruch 19* 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide oder Alkalimetallalkoholate verwendet.

23. Verfahren nach Anspruch 19 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als polares Lösungsmittel Ditnethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet.

2^Jl. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man 2~Benzyloxy-2-äthylmalonsaurediäth3^rlester mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxid« in einem niederen aliphatischen Alkohol zu 2-Benzyloxy-2-äthylinalonsäureiBonoäthylester verseift.

25· Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstitlerten Säureaittids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit I-3 C-Atomen mit ChlorierunRo- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion bringt.

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BAD OFHGlNAi.

26. Verfahren nach Anspruch }9> dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Benzyloxy~2-äthylmalonsäurechloridüionoäthyle3ter resp. 2-Bcnzyloxy-2~äthylmalonsäurebromidmonoäthylester in Anwesenheit eines tertiären Amins mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin IU die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, kondensiert.

27. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin FU die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, die Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck abcpaltet.

28. Verfahren nach Anspruch 19 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der katalytischen Hydrierung Palladium-Aktivkohle öder Raney-Nickel als Katalysator verwendet.

29. Verfahren nach Anspruch 19* dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R_? die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, mit Alkalimetallhydroxiden bei Zimmertemperatur zu den Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R~ obige Bedeutung besitzt, verseift.

50. Verfahren nach Anspruch IQ» dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R_p die Isopropyl- oder Icobutylgruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel ηit Phosphorpentachlorid in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin X für Chlor oder Brom steht und R₂ obige Bedeutung besitzt, überführt.

51. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R_? die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, in Form ihrer Katriurn-

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aalze durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin X für Chlor steht und R₀ obige Bedeutung besitzt, überführt.

52. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet und X für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R₃ obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R₂ die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, mit Benzylalkohol In einem inerten Lösungsmittel bei der Rückflusstemperatur der Lösung zu den Urethanen der allgemeinen Formel X, worin Rp obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

y\. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze, worin R₂ die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R₀ obige Bedeutung hat, in saurer Lösung bei Normaldruck und Zimmertemperätur kata lytisch hydriert.

55· Verfahren nach Anspruch 19 und y\_t dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Palladium-Kohle verwendet,

36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Hydrochloride, worin .IL· die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

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bad omrnm

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H4

Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin Rp obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Löcungs-' mittel mit einem geringen Ueberschuss von Wasser und Salzsäure erhitzt.

yj. Verfahren nach Anspruch I9 und J>6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel verwendet, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₂ die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, schwer löslich sind.

38. Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, dass man den racemischen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester über seine Salze mit Pseudeephedrln oder Clnchonidin in seine optisch aktiven Formen auftrennt.

59· Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Rp die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, durch Chromatographie an Silicagel in ihre optisch aktiven Formen auftrennt.

40. Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH₂-CH oder -CH=C steht, R. Wasserstoff oder Methyl und R₂ die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

41. Ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

42. 9*10-Dihydro-ergon}.n und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren»

1-Methyl-ergonin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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Hl

44. Ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

. 9,10-Dihydro-ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

46. 1-Methyl-ergoptin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

47. Verbindungen der allgemeinen Formel II (siehe Förraelblatt), worin R_p die Isopropyl- oder Isobutylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

48. (2R,5S, 1OaS₁IObS)^-
10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[j5f 2-a]pyrrolo£2,l-e]pyrazin und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

49. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-octahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c}pyrazin

und seine Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

50. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren enthält.

5700/BA/PR

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