Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I
I
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worin x y für die Gruppierung
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steht una Kt ale lsopropyl- ocier lsorutylgruppe be deutet, und ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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worin x y und R1 obige Bedeutung besitzen, in An wesenheit einer starken Base in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungs mittelgemisch methyliert und die so erhaltenen Verbin dungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren überführt.
Bei der erfindungsgemässen Methylierung werden als starke Basen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate und Alkalimetallamide, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel flüssiger Ammoniak, eventuell auch niedere Amine, verwendet.
Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methy lierungsverfahrens besteht z.B. darin, dass man einer
Lösung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Äthanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise me tallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfär bung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Suspen sion des Metallalkoholats wird bei etwa nOOC unter gutem Rühren die zu methylierende Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben.
Anschliessend wird der Ammoniak am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wässriger Alkalimetallcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt. Für diese Reaktion verwendet man zweckmässig pro Mol zu methylierender Verbindung 1-8 Mol, vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat bzw. Alkalimetall amid und jeweils ungefähr den gleichen Überschuss Methyljodid.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit anorganischen oder starken organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, als starke organische Säuren Weinsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure benutzt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch eine ausgeprägte serotinantagonistische Wirkung aus, wie in vitro am isolierten Rattenuterus festgestellt werden konnte. Die Verbindungen sind deshalb zur Intervall- oder propylaktischen Behandlung von Migräne geeignet, wobei die zu verabreichende Dosis von der gewählten Verbindung, der Art der Anwendung und der gewünschten Behandlung abhängen wird. Gewöhnlich jedoch können die Verbindungen in ähnlicher Weise wie die für diese Behandlung bereits bekannten Ergotalkaloide verwendet werden. Im allgemeinen werden befriedigende Ergebnisse erreicht mit Dosen zwischen ca. 0,0003 und 2 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres.
Für grössere Säugetiere beträgt die Tagesdosis etwa 0,2 bis 10 mg, die gewöhnlich in 2 bis 3 Teildosen oder in Retardform verabreicht werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können hergestellt werden, indem man Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel III
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel IV
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worin x y obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Bei der Kondensation können als reaktionsfähige.
funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel IV ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure, ihre Azide, vorzugsweise aber ihre Säurechlorid-hydrochloride verwendet werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eigenen sich z.B.
Dimethylformamid, Acetonitril, Methylenchlorid oder Chloroform, als basisches Kondensationsmittel vor allem tertiäre organische Basen. Z.B. Pyridin oder auch Tri äthylamin, sowie schwache anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetallcarbonate.
Die Umsetzung wird je nach der Art des verwendeten funktionellen, reaktionsfähigen Säurederivates bei Temperaturen zwischen etwa - 20 und + 200C durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden bei der Kondensation in Form ihrer Salze mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt. Als salzhildende Säuren kommen u.a. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure sowie auch Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in Betracht.
Eine vorzugsweise Ausführungsform der Kondensation besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel IV mit den obenerwähnten Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III, z.B. in Methylenchlorid-Suspension, unten Kühlung auf etwa - 15 bis OOC in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie Pyridin, umsetzt.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen. Nach der Beendigung der Reaktion werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem anderen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit Wasser, Trocknen und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt:
Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel IV mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -15 bis OOC mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, die in Form der obenerwähnten Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.
Nach einer anderen Ausführungsform der Kondensation wird die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel IV z.B. in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa OOC bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Form ihrer Salze umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu und nur in Form ihrer Salze stabil; sie werden z.B. hergestellt, indem man 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester äthyliert resp. 2-Hydroxy-2 -äthylmalonsäurediäthylester benzyliert, den so erhaltenen 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester selektiv zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift, diesen in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurechlo - rid-monoäthylester oder in 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurebromid-monoäthylester überführt, der mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa
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worin - wie auch in den allgemeinen Formeln V bis X - R1 obige Bedeutung besitzt, kondensiert wird, von den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel V
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die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet,
wobei ein spontaner stereospezifischer Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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stattfindet, diese zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII
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verseift, die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
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überführt, worin X für Chlor oder Brom steht, diese durch Reaktion mit Natriumazid zu den Säureaziden der allgemeinen Formel IX
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umsetzt, die entweder direkt durch Erhitzen mit einem geringen Überschuss von Wasser und Salzsäure oder durch Reaktion mit Benzylalkohol und folgender hydrogenolytischer Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel X
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in die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der entsprechenden Salze umgewandelt werden,
wobei die in der allgemeinen Formel II ftr das C-Atom in Position 2 festgelegte Konfiguration im Verlaufe der vom 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II führenden Syntheseschritte erhalten wird, indem man die Stereoisomeren entweder auf der Stufe des 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylesters mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder X durch Chromatographie auftrennt.
Die Äthylierung des 2-Benzyloxymalonsäurediäthylesters wird in Anwesenheit von starken Basen, wie z.B.
Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, mit Reagentien, wie Diäthylsulfat, Äthyljodid oder Äthylbromid durchgeführt. Die Benzylierung des 2-Hydroxy-2-äthyl- malonsäurediäthylesters erfolgt in Gegenwart von starken Basen, wie Alkalimetallhydriden, Alkalimetallamiden oder Alkalimetallalkoholaten in einem polaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd mit Hilfe von Benzylierungsmitteln, beispielsweise Benzylhalogeniden, p-Toluolsulfonsäurebenzylester, m-Nitrobenzolsulfonsäurebenzylester usw.
Der erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurediäthylester wird vorzugsweise mit Hilfe einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids in einem niederen aliphatischen Alkohol zum 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester verseift. Auf der Stufe dieses Malonsäuremono äthylesters kann eine Trennung in die optischen Isomeren durchgeführt werden, indem man den racemischen Malonsäuremonoäthylester mit optisch aktiven Basen, z.B. mit Pseudoephedrin oder Cinchonidin, in ein Diastereomerengemisch überführt, das durch fraktionierte Kristallisation in die beiden Diastereomeren getrennt wird, aus denen auf an sich bekannte Weise die beiden optisch aktiven 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremono äthylester gewonnen werden können.
Der 2 - Benzyloxy-2-äthylmalonsäuremonoäthylester wird, evtl. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines N-di(nieder)alkylsubstituierten Säureamids einer aliphatischen Monocarbonsäure mit 1-3 Kohlenstoffatomen, mit Chlo- rierungs- oder Bromierungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich z.B. Chloroform, Methylenchlorid, oder aber das N-di(nieder)alkylsubstituierte Säureamid selbst.
Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-äthylmalonsäurehalogenidmonoäthylester wird in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Äthyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin, bei etwa 20- 800 mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert. Diese Kondensation kann in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. Dioxan, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Von dem so erhaltenen Acylierungsprodukt der allgemeinen Formel V wird die Benzyloxygruppe hydrogenolytisch, z.B. durch katalytische Hydrierung bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 10 und 800C in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol, Essigester oder Eisessig/Wasser-Gemischen, unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel als Katalysator, abgespalten, wobei spontan ein stereospezifischer (bezüglich des C-Atoms in Position lOb'.
Ringschluss zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI stattfindet.
Eine Auftrennung der Diastereomeren kann weiter auf der Stufe der Verbindungen der allgemeinen Formel V, VI oder X durch Chromatographie, z.B. an Silicagel, durchgeführt werden, wobei als Elutionsmittel beispielsweise Methylenchlorid mit verschiedenem Gehalt an Methanol gute Dienste leistet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden z.B. mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel VII verseift, die mit frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid bei Zimmertemperatur oder in Form ihrer Natriumsalze durch Reaktion mit Oxalylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Äther oder Petroläther-Äther Gemischen, in die Säurechloride der allgemeinen Formel VIII übergeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden auf an sich bekannte Weise mit Natriumazid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt, die nach der Umlagerung zum Isocyanat mit Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, die entsprechenden Urethane der Formel X ergeben.
Die Benzyloxycarbo nylgruppe kann z.B. durch Hydrierung mit Palladium/ Aktivkohle bei Zimmertemperatur in saurer Lösung abgespalten werden, und man erhält so die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der betreffenden Salze.
Zu den Hydrochloriden von Verbindungen der allgemeinen Formel II kann man jedoch auch gelangen, indem man Azide der allgemeinen Formel IX in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, in dem die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II schwer löslich sind, wie z.B. Dimethoxyäthan, mit annähernd der theoretischen Menge Salzsäure und Wasser erhitzt.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Die pK-Bestimmungen wurden im System Äthylenglycolmonomethyläther/Wasser im Volumenverhältnis 80 : 20 ausgeführt.
Beispiel I 1-Methyl-ergomn
In eine Lösung von 8,2 ml abs. Äthanol in 500 ml flüssigem Ammoniak werden 3,67g metallisches Kalium sorgfältig eingetragen und die resultierende blaue Lösung mit weiteren 6,3 ml abs. Äthanol entfärbt. Nun werden 10 g Ergonin unter kräftigem Rühren dazu gelöst und bei - 40 bis -500 eine Lösung von 13,0 g Methyljodid in 10 ml Äther rasch zugetropft. Das braune Reaktionsgemisch wird noch 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und der flüssige Ammoniak durch vorsichtiges Erwärmen im Wasserstrahlvakuum abgesaugt. Der gelbe, pulverige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit viermal 200ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und nach Filtration über hochgereinigter Diatomeenerde im Vakuum schonend eingeengt. Der Rückstand wird in 60 ml 90%igem wässrigem Aceton aufgenommen, wobei 1-Methyl-ergonin in etwa 99%iger Reinheit auskristallisiert. Die Kristalle werden durch Lösen in Aceton, tropfenweise Zugabe von Wasser unter Ankratzen in analysenreiner Form erhalten. Zp. 155 bis 1570 (4 Std. bei 1000 im Hochvakuum getrocknet), [α]D20=-16,9 (c=1,Pyridin).
Bitartrat
Aus abs. Äthanol, Zp. 175 - 1780; [c12D = +80,50 (c = 1, Methanol).
Das zur Herstellung von l-Methyl-ergonin verwendete Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
In eine auf -10 gekühlte, gerührte Suspension von 3,3 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl -3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid und 6g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40 ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs. Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Anschliessend wird die braune Suspension 30 Minuten bei 0 und darauf 3 Stunden bei 200 weitergerührt. Zur Aufarbei- tung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2N wässriger Sodalösung geschüttelt.
Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei einer Badtemperatur von 600 wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit 2 x 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Ab.
destillieren entfernt. Der erhaltene hellbraune Schaum wird noch 1 Stunde bei 600 im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II-III) chromatographiert. Mit 0,1% Methanol in Methylenchlorid wird Ergonin eluiert, das aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Zp. 206 - 207 erhalten wird. (Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid /Methanol steigt der Zp. auf 219 bis 2200), [a]D20 = +4240 (c = 1, Chloroform). Mit 0,5% Methanol in Methylenchlorid wird Ergonin eluiert, das aus Äthanol kristallisiert. Zp. 207 - 2080, [,X]D20 = - 1820 (c = 1, Chloroform).
Bimaleinat
Aus Äthanol, Zp. 183 - 1850, [α]D20 = +880 (c = 1, Pyridin).
Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Ergonin verwendete (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5 -isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2 , 1-c]pyrazin-hydrochlorid wird wie folgt hergestellt: a) (3S,8αS,αS)-2-(α-Äthoxycarbonyl-α-benzyloxy- butyryl)-3-isopropyl-1,4-dioxo-octahydro-pyrrolo [1,2-ajpyrazin
Ein Gemisch von 19,6 g (3S,8aS)-1,4-Dioxo-3-isopro- pyl-octahydro-pyrrolo[l ,2-a]pyrazin. 15 ml abs. Pyridin, 28,5 g S(+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester und 12 ml Dioxan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschliessend 1 · Stunden bei 750 gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 700ml Äther verdünnt, mit eiskalter 2N Salzsäure geschüttelt, mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 500 wird ein rötliches, viskoses öl erhalten, das gleich weiterverarbeitet werden kann.
b) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5 -isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (3S,8aS,αS)-2-(α-Äthoxycarbonyl-α-benzyloxybuty- ryl) -3- isopropyl- 1 ,4-dioxo-octahydro - pyrrolo[l 2-a]pyr- azin wird in 800ml 70%iger wässriger Essigsäure an 10 g vorhydriertem Pd/C-Katalysator (5% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca.
20 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 500 soweit wie möglich eingeengt. Der Rückstand wird an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Mit 1% Methanol in Methylenchlorid wird das (2R,5S,lOaS,lObS)-2-Äthoxycarbo- nyl - 2 - äthyl-5-isopropyl - 3,6 - dioxo-10b-hydroxy-octahy- dro-8H-oxazolo[3 ,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin eluiert und aus Isopropyläther in farblosen Kristallen vom Smp.
90-93 erhalten. Das analysenreine (2R,5S,10aS,10bS) -2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin schmilzt nach einmaliger Umkristallisation bei 94 - 95 , [alpha;]D20 = +0,80 (c = 2, Äthanol). pKMCS = 11,1.
c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl -3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-apyrrnio[2, 1 -c]pyrazin
35,4g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl -5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 150 ml 1N wässriger Natriumhydroxydlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die leicht trübe Lösung wird einmal mit Essigester ausgeschüttelt, dann mit 2N eiskalter Salzsäure deutlich angesäuert und sofort mit viermal 300ml Essigester erschöpfend extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 30 im Vakuum eingeengt, wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-2 -Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-oc tahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin mit 1 Mol Kristall-Essigester in farblosen Kristallen vom Zp.
154 - 1550 anfällt. Die lösungsmittelfreie Säure kann nach einmaligem Umfällen aus Essigester-n-Heptan erhalten werden. Zp. 147 - 148 , [α]D20 = -2,2 (c = 2, Pyridin), pK1 = 3,92 in MCS, pK2 = 12,4 in MCS.
d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-iso propyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
32,6 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in eine auf 0 gekühlte Lösung von 23,1 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 500ml abs. Äther eingetragen und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 700ml abs. Petroläther wird zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen 0 und 100 stehen gelassen.
Nach Abfiltrieren wird das kristalline, farblose (2R,5S,1 0aS, 1 ObS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isopro pyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hyd roxy-octahydro- 8H-oxazolo[3,2-a] - pyrrolo[2,1-c]pyrazin erhalten, das äusserst feuchtigkeitsempfindlich ist und sofort weiterverarbeitet werden muss.
e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-iso propyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
34,4g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5 -isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 500 ml abs. Methylenchlorid gelöst, auf 00 gekühlt und nach Über schichten mit einer kalten Lösung von 15 g Natriumazid in 70ml Wasser 4 Minuten kräftig vibriert. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter Kalium-hydrogen-carbonatlösung wird noch 1 Minute bei 0 vibriert und die wässrige Phase nach Abtrennen im Scheidetrichter noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natrium sulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 200 im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der sofort weiterverarbeitet wird.
f) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2 -äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
Rohes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl -5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazo lo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin wird in 400 ml abs. Chloroform gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von 30ml abs. Benzylalkohol wird noch 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, zuletzt im Hochvakuum bei 800, soweit wie möglich eingeengt. Der teilweise kristalline Rückstand wird in 100ml Essigester aufgenommen und nach einstündigem Stehen bei 0 filtriert. Man erhält auf diese Weise bereits analysenreines (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2 -äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin in Form eines feinkristallinen weissen Pulvers vom Zp. 216 - 218 , [α]D20 = +40,20 (c = 1, Äthanol), = +410 (c = 1, Chloroform).
g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl -3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
43,1g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino -2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 800 ml abs. Tetrahydrofuran, das 4,2g HCl-Gas gelöst enthält, aufgenommen und an 25g vorhydriertem Pd/C Katalysator (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach ca. 40 Minuten wird kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert (das Filtrat kann verworfen werden) und in mehreren Portionen mit insgesamt 1 L Methylenchlorid/Methanol (1:1) ausgewaschen. Das Eluat wird bei einer Badtemperatur von 20 im Vakuum zu einem gelblichen Schaum eingeengt, der in 300ml abs.
Dimethoxy-äthan aufgenommen, nach Ankratzen und 30 Minuten Stehen zwischen 0 und 100 (2R,5S,lOaS,-
10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isopropyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin -hydrochlorid in gelblichen, feinen Kristallen vom Zp.
172 - 1730 ergibt. Die Verbindung ist für die Weiterverarbeitung genügend rein und kann nicht ohne Zersetzung umkristallisiert werden. SK]D20 = + 170 (c = 0,9, Methylenchlorid/Methanol = 1:1).
Beispiel 2 1-Methyl-ergoptin
In eine Lösung von 1,16g Na-metall in 100 ml flüssigem Ammoniak wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 4,6 ml abs. Äthanol in 6 ml abs. Äther zugetropft, wobei sich die anfänglich tiefblaue Lösung entfärbt. Anschliessend trägt man 5,62 g trockenes Ergoptin ein, rührt noch 15 Minuten bis zu dessen vollständiger Lösung und tropft 7,10g Methyljodid in 6 ml abs. Äther bei -40 innerhalb 5 Minuten zu. Nach 1¸ Stunden Rühren bei derselben Temperatur wird die klare Lösung vorsichtig erwärmt und der Ammoniak im Teilvakuum abgesaugt. Der verbleibende gelbe Rückstand wird viermal mit einem Gemisch von
100 ml Methylenchlorid und 100 ml konz. wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Abdestillieren des Lösungsmittels bei 500 wird nach Aufnehmen und Kri stallisieren des Rückstandes in 50 ml Methanol ein bereits dünnschichtchromatographisch reines l-Methyl- ergoptin vom Zp. 210 - 2110 erhalten. [,a]D20 = -211 (c = 0,5, Methylenchlorid).
Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 1 -Methyl-ergoptin verwendete Ergoptin ist folgendermassen hergestellt:
In eine auf - 100 gekühlte, gerührte Suspension von 3,44g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl - 3,6-dioxo - lOb- hydroxy-octahydro-8H - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]]pyrazin-hydrochlorid und 6 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid in 40ml abs. Methylenchlorid tropft man innerhalb 15 Minuten 7,9 ml abs. Pyridin so zu, dass die Temperatur konstant bleibt. Das resultierende braune Reaktionsgemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 00 und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 2N wässriger Sodalösung ausgeschüttelt.
Anschliessend wird noch dreimal mit 50 ml Methylenchlorid, das 5% Pyridin enthält, nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit 50ml lO%iger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei 600 wird das noch vorhandene Pyridin durch Digerieren des Rückstandes mit zweimal 40 ml warmem Toluol und anschliessendem Abdestillieren entfernt. Der verbleibende braune Schaum wird 1 Stunde bei 600 im Hochvakuum getrocknet und an der 50fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivität II III) chromatographiert. Mit 0,1% Methanol in Methyl Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50 eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Isopropyläther aufgenommen, wobei schon ein Teil reines (2R,SS,lOaS,lObS)- -2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin vom Smp. 94 - 95 erhalten wird. Das Filtrat wird wieder eingeengt und an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert.
Mit 1% Methanol in Methylenchlorid und anschliessender Kristallisation lässt sich die Ausbeute an reinem (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbo- nyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo- 1 Ob-hydroxy - octahydro 8H-oxazoloE3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin vom Smp. 94 bis 96 noch wesentlich erhöhen [15C]D20 = 3,5 (c = 1,Methylenchlorid, pKMCS = 10,8.
c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl -3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
36,8g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Äthoxycarbonyl-2-äthyl -5-isobutyl - 3,6- dioxo- 10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazo- lo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 150 ml 1N wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen der klaren Lösung auf 0 wird mit 2N eiskalter Salzsäurelösung deutlich angesäuert und mit Essigester erschöpfend extrahiert.
Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen des Lösungsmittels bei 30 im Vakuum auf ca. 300ml wird mit 300ml n-Hexan versetzt und zur Vervollständigung der Kristallisation 1 Stunde zwischen O und 10 stehen gelassen. Nach Abfiltrieren und Trocknen der Kristalle während 16 Stunden bei Raumtemperatur im Hochvakuum wird (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin als Monohydrat vom Zp. 138- 140 erhalten. Die wasserfreie Säure lässt sich durch Auflösen des Monohydrates in abs.
Essigester, 2 Stunden Stehen über Linde Molekularsieb 4A und anschliessende Kristallisation durch Verdünnen mit n-Hexan erhalten, wodurch sich der Zp. auf 142- 143 erhöht. [α]D20 = 17 (c = 1, Pyridin), pKMCs = 3,98 und 12,3.
d) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-iso butyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
In eine auf 0 gekühlte, gerührte Lösung von 23 g frisch sublimiertem Phosphorpentachlorid in 1400 ml abs. Äther werden 34,0g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy- -2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H -oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyrazin eingetragen, wor- auf man das Reaktionsgemisch so lange bei Raumtemperatur weiterrührt, bis eine klare Lösung erreicht ist (ca. 1 Stunde). Nach Einengen bei 20 zur Hälfte wird vorsichtig unter Ankratzen solange abs. Cyclohexan zugesetzt, bis die Kristallisation des Säurechlorids einsetzt.
Nach 1 Stunde Stehen zwischen O und 10 wird reines, äusserst feuchtigkeitsempfindliches (2R,5S,IOaS.-
10bS)-2-Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3.6-dioxo-10b -hydroxy-octahydro - 8H - oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1 -c]pyr- azin vom Zp. 113- 115 erhalten, das sofort weiterver arbeitet werden muss.
e) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-iso butyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
38,6 g frisch kristallisiertes (2R,5S,lOaS,lObS)-2- -Chloroformyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy -octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 1000 ml abs. Methylenchlorid bei 0 gelöst und 4 Minuten zwischen 5 und 0 kräftig mit einer Lösung von 55 g Natriumazid in 250ml Wasser vibriert.
Nach Zugabe von 300ml gesättigter wässriger Kalium- carbonatlösung wird noch 1 Minuten bei dieser Temperatur vibriert und nach Abtrennen der Phasen noch zweimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Eiswasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bei 20 im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus abs.
Ather/Petroläther. Smp. uncharakteristisch unter Verpuffen. Das auf diese Weise erhaltene (2R,5S,lOaS,lObS)- -2-Azidocarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin wird sofort weiterverarbeitet.
f) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-2 -äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro -8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin
39,3 g frisch kristallisiertes (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azi- docarbonyl-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin werden in 750 ml abs. Chloroform gelöst, mit 32ml Benzyl aLkohol versetzt und möglichst rasch in ein vorgewärmtes Ölbad eingetaucht, so dass sofort Stickstoffentwick- lung einsetzt. Nach 40 Minuten Erhitzen zum Sieden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum bei 80 vom über- schüssigen Benzylalkohol befreit. Nach Kristallisation aus Essigester wird als feinkristallines Pulver vom Zp.
212 - 214 , das bereits dünnschichtchromatographisch reine (2R,5S,lOaS,lObS) - 2 - Benzyloxycarbonylamino- 2- -äthyl-5- isobutyl-3,6-dioxo -lOb- hydroxy-octahydro-8H- -oxazolo[3,2-a]pyrroloI2.1-c]pyrazin erhalten. [α]D20 = 2,8 (c = 2, Methylenchlorid).
g) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5-isobutyl -3,6-dioxo-10b-hydroxy-octahydro-8H-oxazolo [3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid
In eine Suspension von 30g vorhydriertem Pd/C Katalysator (10% Pd) in 400ml abs. Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 44,5g (2R,5S,10aS,10bS)-2-Ben- zyloxycarbonylamino - 2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo- 10b- hydroxy-octahydro - 8H- oxazolo[3,2-a]pyrrolo [2,1-c]pyrazin in 480 ml abs. Tetrahydrofuran, das 120 mMol HCl-Gas gelöst enthält, zugetropft. Anschliessend wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 40 Minuten bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von ca. 2 Liter stehen. Nun wird vom Katalysator filtriert und das Filtrat verworfen.
Der Katalysator wird in mehreren Fraktionen Methylenchlorid/Me- thanol (1:1) gut ausgewaschen und das Filtrat bei 20 im Vakuum zu einem gelben Schaum eingeengt. Aus Dimethoxy-äthan kristallisiert das (2R,5S,lOaS,lObS)"2- -Amino-2-äthyl-5-isobutyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-octa hydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin-hydrochlorid, welches nach Trocknen über Nacht im Hochvakuum noch ca. 1,° Mol Kristall-Dimethoxy-äthan enthält. Zp. 181 - 182 .
Der als Ausgangsverbindung in den Verfahrensstufen a) verwendete S-(+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malon- säurechloridmonoäthylester kann wie fOlge hergestellt werden: a) 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester (Weg 1)
In einem Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer, Calciumchloridrohr und Tropffilter, werden 200 ml Di methylacetamid und 11,5 g Natriumhydrid-dispersion vorgelegt. 40,8g 2-Äthyl-2-hydroxy-malonsäurediäthylester werden unter Kühlen zwischen 20 und 30 zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird der Kolbeninhalt auf 500 erwärmt und das Benzylchlorid eingetragen. Anschliessend wird vier Stunden auf 60 - 650 erwärmt. Nun wird eine Lösung von 0,46 g Natrium in 26 ml Alkohol abs. zugesetzt und nochmals eine halbe Stunde bei 600 weitergerührt.
Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Eisessig neutralisiert. Nach Zugabe von 1 L Wasser wird ausge äthert und die Ätherlösung mit Wasser und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird bei einer Bad temperatur von 1800 am Hochvakuum destilliert und ergibt reinen 2 -Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester. Kp. = 120 bis 1400/0,2 mm Hg.
b) 2 -Ä thyl-2-b enzyloxy-rnalonsäurediäthylester (Weg 2)
133 g 2-Benzyloxy-malonsäurediäthylester und 92,5 g Diäthylsulfat werden in einem Sulfierkolben (Rührer, Rückflusskühler, Thermometer) vorgelegt. Innert ca.
1¸ Stunden wird die aus 15,0g Natrium und 300ml Äthanol zubereitete Natriumäthylatlösung unter leichtem Kühlen zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 35 und 450 gehalten wird. Anschliessend wird während 2 Stunden bei 450 und einer Stunde bei 600 weitergerührt. Alsdann kühlt man auf Zimmertemperatur, neutralisiert mit Eisessig und setzt 1,5 Liter Wasser zu. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Äther, wäscht die Ätherlösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und verdampft den Äther. Der Rückstand wird am Hochvakuum bei ca. 0,1 mm destilliert, wobei man das Ölbad bis ca. 2000 aufheizt. Dabei destilliert reiner 2- Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthyl- ester. Kp = 120 - 1400/0,1 mm Hg über.
c) Racemischer 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremono äthylester
605g (2,06 Mol) roher 2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurediäthylester werden in 1730 ml abs. Äthanol gelöst und auf +10 abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118g KOH (2,11 Mol) in 1150ml abs. Äthanol innert einer halben Stunde bei 10- 150 zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer Badtemperatur von 500 entfernt, der Rückstand mit 500g Eis, 500ml ges. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser verdünnt und die wässrigalkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 Liter Toluol extrahiert.
Die wässrige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5 - 3) und dreimal mit je 1,5 Liter Benzol extrahiert, die Benzol-Lösungen zweimal mit je 1/2 Liter Wasser gewaschen und mit 500g Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50- 600 entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, gelb gefärbtes öl) als Rückstand hinterbleibt. nD20 = 1,4980.
d) (+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester
532 g (2,13 Mol) roher, rac. 2-Äthyl-2-benzyloxy- -malonsäuremonoäthylester und 630g Cinchonidin (2,13 Mol) werden in möglichst wenig Essigester warm gelöst und beim Erkalten mit 700 ml Heptan verdünnt, wobei langsam Kristallisation einsetzt. Man lässt einen Tag bei +50 stehen, wobei ein dicker Kristallbrei des Cinchonidinsalzes von (-)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester entsteht. Die Kristalle werden nochmals aus Essigester umkristallisiert. Das Cinchonidinsalz des (-)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters fällt dabei bereits optisch rein an: farblose Nadeln, Smp. 147- 1480, [4G]D20 = 660 (c = 1 in Äthanol).
Die erste Mutterlauge, die das angereicherte Cinchonidinsalz des (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylesters enthält, wird durch Verteilen zwischen Äther und lO%iger wässriger Phosphorsäure zu Cinchonidin und angereichertem (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-ma- lonsäuremonoäthylester aufgespalten. Nach Verdampfen des über Natriumsulfat getrockneten Äthers erhält man den (+ )-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäuremonoäthylester als braunes öl, [IX]D20 +2,30 (c = 4 in Äthanol), nD20 = 1,4965.
e) S-(+)-2-Äthyl-2-benzyloxy-malonsäurechlorid.
monocitllylester
187 g (+) - 2 - Äthyl - 2 - benzyloxy-malonsäuremono äthylester in 200ml abs. Methylenchlorid versetzt man mit 55,5 g abs. Dimethylformamid und kühlt auf +100 ab. Zu dieser Lösung tropft man bei +100 im Verlauf einer Stunde 55,5 ml frisch destilliertes Thionylchlorid zu und lässt das Gemisch 2 Tage bei 200 stehen. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Wasserstrahlva kuum zunächst bei Zimmertemperatur, darauf im ölbad bei 1000 entfernt. Auf diese Weise lässt sich das Dimethylformamid, begleitet von kleineren Mengen anderer unbekannter Produkte, wegdestillieren.
Der Rückstand wird dann am Hochvakuum destilliert und der S-(+) -2-Äthyl -2 - benzyloxy-malonsäurechlorid monoäthylester wird hierbei als praktisch farbloses öl vom Sdp. 85 bis 900/0,001 Torr. n,-O = 1,5000, [α]D20 + 190 (c = 2 in Benzol) erhalten.