DE1793687C3 - Process for making steroid compounds. Eliminated from: 1493108 - Google Patents

Description

»5»5

der allgemeinen Formel IIIof the general formula III

oxydiert oder acyüertoxidized or acyüert

Z Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangssubstanzen R² vorzugsweise Äthyl oder Äthfnyl ist.Process according to Claim 1, characterized in that R ² in the starting substances is preferably ethyl or ethyl.

in welcher R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder 5(10)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R ^{1 is} a methyl or ethyl group, R ^{2 is} an alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 6 carbon atoms, which is in the trans position to the group R ¹ , and Y is an oxo, hydroxy or acyloxy group, the Ring A contains an ethylene bond at the 4- or 5 (10) -position, as indicated by the dashed lines, and each of the hydrogen atoms H is in the trans position to the group R ¹ , characterized in that in a manner known per se ( A) a compound of the general formula II

3535

— OH- OH

(H)(H)

5050

in der X eine geschützte Oxogruppe ist, weiche zusammen mit den ungesättigten Bindungen in den Ringen A und B, angedeutet durch die gestrichelten Linien, durch eine Säure zu einem 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-kcton hydrolysiert werden kann, hydrolysiert und gegebenenfalls die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert und diese wiederum gegebenenfalls zu einer 3-Acyloxygruppe acyliert, (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung zu einer Verbindung mit einer Äthylenbindung an der 4(5)-SteIlung isomerisiert, (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine substituierte oder nicht substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv in der Gruppe R² hydriert. (D) eine Verbindungin which X is a protected oxo group which, together with the unsaturated bonds in rings A and B, indicated by the dashed lines, are hydrolyzed by an acid to a 4 (5) - or 5 (10) -ethylene-3-octone can, hydrolyzed and optionally reduced the 3-oxo group in the product formed first to a 3-hydroxy group and this in turn optionally acylated to a 3-acyloxy group, (B) a compound of the general formula I with an ethylene bond on the 5 (10) - Position to a compound with an ethylene bond at the 4 (5) position isomerized, (C) a compound of the general formula I in which R ^{2 is} a substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl group, partially or completely selectively in the R group ² hydrogenated. (D) a connection

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, welche schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre gon.adotropinhemmende oder andere Steroidhormoneigenschaften aufweisen, im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel 1The invention relates to a process for the production of steroid compounds which are weakly estrogenic, have progestational or pituitary gonadotropin-inhibiting or other steroid hormone properties, in particular, a method of manufacture of steroid compounds of the general formula 1

R¹ R ¹

in der R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe. R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyigruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, und Y eine Oxo-, Hj Jroxy- oder Acyloxygruppe ist, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder 5(1O)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, bei welchen man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der Formel IIin which R ^{1 is} a methyl or ethyl group. R ^{2 is} an alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 6 carbon atoms, which is in the trans position to the group R ¹ , and Y is an oxo, Hj jroxy or acyloxy group, the ring A is an ethylene bond on the 4- or 5 (1O) position, as indicated by the dashed lines, and each of the hydrogen atoms H is in the trans position to the group R ¹ , in which a compound of the formula II can be obtained in a manner known per se (A)

i 793i 793

ι,, der X eine gcschüme OxQgruppe ist, welche zu- dioxygruppe (z.B. eine Äthyjendioxygruppu). eine «Hamen mit den ungesättigten Bindungen in den Alkylendiäthio- oder Alkylenthioxygruppe sein. Ringen A und B, angedeutet durch die gestrichelten Die Ungeeättigtheit, die in den Ringen A und B Linien, durch eine Saure zu einem 4(5)- oder vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist, um «lO)-Äthylen-3-keton hydrolysiert werden kann, 5 eine derartige Atomanordnung zu bilden, daß eine hydrolysiert und gegebenenfalls die 3-Oxogruppe in Säurebydrolyse die diese Anordnung enthaltende dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3 Hydroxy- Verbindung in ein 4,5- oder 5(10)-Äthylen-3-keton gruppe reduziert und diese wiederum gegebenenfalls umsetzen kann, kann aus einer einzigen Äthylenbin-5n, einer 3-Acyloxygruppe acyliert, (B) eine Verbin- dung bestehen, welche an der 5-Stellung endet, so dung der Formel I mit einer Äthylenbindung an der io daß sie in der 4,5-, 5,6- oder 5,10-Stellung vorliegen 5(!0)-SteUung zu einer Verbindung mit einer Äthylen- kann. Die Ungesättigthett kann auch in Form "onι ,, the X is a foamy OxQgruppe, which to -dioxygruppe (e.g. an Äthyjendioxygruppu). one «Hamen with the unsaturated bonds in the alkylene diethio or alkylene thioxy group. Rings A and B, indicated by the dashed unsaturation in rings A and B. Lines, through an acid to a 4 (5) - or is present and connected to the group X to «LO) -Ethylen-3-ketone can be hydrolyzed, 5 to form such an atomic arrangement that a hydrolyzed and optionally the 3-oxo group in acid hydrolysis containing this arrangement the first formed product to a 3-hydroxy compound in a 4,5- or 5 (10) -ethylene-3-ketone group reduced and this in turn can implement if necessary, can from a single Äthylenbin-5n, acylated a 3-acyloxy group, (B) a compound exist which ends at the 5-position, so Formation of the formula I with an ethylene bond on the io that they are in the 4,5-, 5,6- or 5,10-position 5 (! 0) control to a connection with an ethylene can. The unsaturation can also be in the form of "on

. . j-, λι*\ c»»n„„„ :„ :-:— ,^. . _zwei Athylenbindungen vorliegen, von denen eine an. . j-, λι * \ c »» n """:": -: -, ^. . _{there are two} ethylene bonds, one of which is on

der 3-Stellung, so daß sie in der 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann und die andere an der 5-Stellung endet;the 3-position, so that they are in the 2,3- or 3,4-position can be and the other ends at the 5-position;

bindung an der 4(5)-Stellung isomerisiert, (C) eine Verbindung der Formel I, in der R² eine substituierte «der nicht substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppebond at the 4 (5) position isomerized, (C) a compound of the formula I in which R ^{2 is} a substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl group

I: ist, teilweise oder völlig selektiv in der Gruppe R² 15 derartige Äthylenbindunger können konjugiert oder I: is partially or fully selective in the group R ² 15 such ethylene linkers can be conjugated or

hydriert, (D) eine Verbindung der Formel IIIhydrogenated, (D) a compound of formula III

R¹ R ¹

— OH- OH

(IH)(IH)

oxydiert oder acylieri.oxidized or acylated.

Die Gruppe R² kann bevorzugt eine Methyl-. Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Chloräthinyl-, n-Propyk Isopropyl-,Allyl-, l-Propinyl-.n-Butyl-oder 1-2-Methallylgruppe sein.The group R ² can preferably be a methyl. Ethyl, vinyl, ethynyl, chloroethinyl, n-propyl, isopropyl, allyl, l-propynyl, n-butyl or 1-2-methallyl groups.

Verbindungen, in denen R' einq Methyl- oder Äthylgruppe und R² eine Äthinylgruppe ist. sind besonders bevorzugt. Verbindungen von ganz besonderer Bedeutung sind 17a - Äthinyl - 17/;- hydroxy-13// - methyl - 8 - isogen - 5( 10) - en - 3 - on, 13/i - äthy 1-I7(i - äthinyl -17/*- hydroxy - 8 - isogen - 5( 10) - en - 3 - on und 17d-äthinyl- 17,)'-hydroxy-1 Sji-methyl-S-isogen-5(10)-en-3-ol-3-Acetat. Compounds in which R 'is a methyl or ethyl group and R ^{2 is} an ethynyl group. are particularly preferred. Compounds of particular importance are 17a - ethynyl - 17 /; - hydroxy-13 // - methyl - 8 - isogen - 5 (10) - en - 3 - one, 13 / i - ethy 1-I7 (i - ethinyl - 17 / * - hydroxy - 8 - isogen - 5 (10) - en - 3 - one and 17d-ethinyl- 17,) '- hydroxy-1 Sji-methyl-S-isogen-5 (10) -en-3- ol-3-acetate.

X kann eine substituierte oder unsubstituicrte ali-X can be a substituted or unsubstituted ali-

nichi konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche z. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale sein können. Die Verbindungen mit zwei Äthy-to be conjugated with nichi. The compounds with an ethylene bond are derivatives of a 3-ketone which, for. B. 3-ketals, 3-mercaptols and 3-hemithioketals can be. The connections with two ethy-

lenbindungen sind Derivate der Enolfr.rm einesLinkings are derivatives of the enol frm a

3-Ketons und werden z. B. von 3-Enoläthern. 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.3-ketones and are z. B. of 3-enol ethers. 3-enolthioethers and 3-tert-amino compounds are formed.

Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten undTypical arrangements of the unsaturations and

der Gruppen X sind in Mischungen von 3-Alkoxy-3,5-the groups X are in mixtures of 3-alkoxy-3,5-

und -3,5(10)-dienen (Enoläther aus 4.5-ÄthyIen-3-Ketonen). 3-Alkoxy-2.5(10)-dienen (Enoläther von 5.10-Äthylen-3-Ketonen). 3-Acyloxy-3.5-dienen (Enolester von 4.5-Äthylen-3-Ketonen). Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (Alkylenketale ausand -3,5 (10) -dienes (enol ethers from 4,5-ethylene-3-ketones). 3-alkoxy-2.5 (10) -dienes (enol ethers of 5.10-ethylene-3-ketones). 3-acyloxy-3,5-dienes (enol ester of 4,5-ethylene-3-ketones). Mixtures of 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (alkylene ketals from

4,5-Äthvlen-3-Ketonen). 3.3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale aus 5.10-Äthylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3.5(6)-dienen (die tertiären Enamine aus 4.5-Äthylen-3-Ketonen) zu finden. Besonders nützlich sind Hydrolyseverfahren, in denen als4,5-ethylene-3-ketones). 3.3-alkylenedioxy-5 (10) -enes (alkylene ketals from 5.10-ethylene-3-ketones) and 3-tert-alkylamino-3.5 (6) -dienes (the tertiary enamines from 4.5-ethylene-3-ketones). Hydrolysis processes in which as

Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2.5(10)-diene (z. B. die 3-Methoxyverbindungen). 3.3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (z.B. die ~3.3-Äthylendi'oxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3.5(6)- oder 3.5(10)-diene (z.B. die 3-Äthoxyverbindungen) verwendet werden.Starting materials 3-alkoxy-2.5 (10) -dienes (e.g. the 3-methoxy compounds). 3.3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (e.g. the ~ 3.3-ethylenedioxy compounds) and 3-alkoxy-3.5 (6) - or 3.5 (10) -dienes (e.g. the 3-ethoxy compounds) can be used.

Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren aus 13-Methyl- bzw. Athyl-8-isogona-1.3,5(10)-trien-17-onen oder 17-olen (vgl. britische Patentschrift 991 593) hergestellt werden. So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Methyl- bzw. Äthyl-3-Alkoxy-8-isoeona-1.3.5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Methyl bzw. Äthyl-3-alkoxy-8-isogona-2.5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter den Bedingungen der Oppenauer-Reaktion zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einerSuitable starting materials can be prepared from 13-methyl- or ethyl-8-isogona-1.3,5 (10) -trien-17-ones by known processes or 17-ols (see British Patent 991 593). So results the Birch reduction of a 13-methyl- or ethyl-3-alkoxy-8-isoeona-1.3.5 (10) -trien-17-ol the corresponding 13-methyl or ethyl-3-alkoxy-8-isogona-2.5 (10) -dien-17-ol; this can under the conditions the Oppenauer reaction oxidized to the corresponding 17-ketone and this ketone in turn with a

phatische Kohlenwasserstoff- oder Acylgruppc sein. ._.. _.., phatic hydrocarbon or acyl groups. ._ .. _ ..,

die mit dem Ring A über Sauerstoff. Stickstoff oder 50 metallorganischen Verbindung zur Einführung der Schwefel verbunden ist. zusammen mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die
andere an der 5-Stellung endet. X kann auch zweithe one with ring A over oxygen. Nitrogen or 50 organometallic compound to introduce the sulfur is connected. together with two ethylene bonds, one of which is at the 3-position and the
other ends at the 5 position. X can also be two

substituierte oder nicht substituierte aliphatischc Koh-substituted or unsubstituted aliphatic carbon

gewünschten Gruppe R² an der 17-Stellung alkyliert werden, um ein 13-Methyl- bzw. Äthyl-17-R²-3-alkoxy-X-isogona-2,5(10)-dien-17-o! zu liefern.desired group R ² can be alkylated at the 17-position to form a 13-methyl- or ethyl-17-R ² -3-alkoxy-X-isogona-2,5 (10) -diene-17-o! to deliver.

. Alternativ kann das 13-Mcthyl- bzw. Äthyl-3-alk-. Alternatively, the 13-methyl- or ethyl-3-alk-

lenwasserstoffgruppen (die miteinander verbunden 55 oxy-8-isogona-2.5(l())-dien-17-ol mit Säure zu einem sein können) darstellen, die mit dem Ring A über 3-Oxogon-4,5 oder 5,(10)-on oder einer Mischung Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen von diesen hydrolysiert werden, deren 3-Oxogruppe mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stel- durch Realisierung, Thio- oder Hemithioketalisielung endet. rung. Enolacylierung und Äthcrbildung, tertiäre En-Hydrogen groups (which are linked together 55 oxy-8-isogona-2.5 (l ()) - dien-17-ol with acid to form a may be) represent those with the ring A via 3-oxogon-4,5 or 5, (10) -one or a mixture Oxygen or sulfur are linked, are hydrolyzed together by these, their 3-oxo group with a single ethylene bond, which at the 5-place through realization, thio- or hemithioketalisielung ends. tion. Enol acylation and ether formation, tertiary end

Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein 60 aminbildung od. dgl. geschützt, um die Gruppe X unsubstituicrter aliphatischer Kohlenwasscrstoffrest. und Ungesättigtheit in den Ringen A und B. wie in X kann eine Alkoxygruppc (z. B. Mcthoxy- oder Struktur II gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-Äthoxygruppe) oder eine substituierte Alkoxygruppe 17-hydroxy-Zwischenprodukt kann dann mit Chrom-(z. B. eine Methöxymethoxy- oder Dihydroxypropyl- säure und Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, oxygruppe), eine Alkylthiogruppc (z. B. eine Äthyl- 65 um eine 17-Oxogriippe zu liefern, welche alkyliert thio- oder Bcnzylthiogruppe), eine Acyloxygruppc wird, um die gewünschte Gruppe R² einzuführen (z. B. eine Acetoxygruppe), eine disubstituicrtc Amino- und einen Ausgangsstoff für das anmeldungsgeffläße gruppe (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylen- Verfahren zu liefern.Preferably, the organic radical of X is an amine formation or the like. Protected around the group X is an unsubstituted aliphatic hydrocarbon radical. and unsaturation in rings A and B. as in X can form an alkoxy group (e.g. methoxy or structure II shown. The protected 3-oxo-ethoxy group) or a substituted alkoxy group 17-hydroxy intermediate can then be mixed with Chromium (e.g. a methoxymethoxy or dihydroxypropyl acid and pyridine are oxidized at the 3-position, oxy group), an alkylthio group (e.g. an ethyl 65 to provide a 17-oxo group which alkylates thio- or benzylthio group), an acyloxy group to introduce the desired group R ² (e.g. an acetoxy group), a disubstituted amino and a starting material for the application flow group (e.g. an N-pyrrolidyl group), an alkylene process to deliver.

Ein 13-Methyl- bzw. Äthyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5(10Ηπβη-Π-οη wird an der 17-Stellung alkyliert, um eine Gruppe R³ der Art einzuführen, die unter Birch-Reduktionsbedmgungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R*. die in der Nähe der verknüpfenden Bindung gesättigt sind, wie z. B. Alkylgruppen). Das erhaltene 13-Methyl- bzw. Äthyl- 17-RM-alkoxy-8-isogon-l,3,5(lO)-trien-I7-ol wird dann der Birch-Reduktiou unterworfen, um ein 13-Methyl- bzw. Ätbyl-l7-R²-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-l7-ol als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren zu erhalten.A 13-methyl- or ethyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (10Ηπβη-Π-οη is alkylated at the 17-position in order to introduce a group R ^{3 of} the type which, under Birch reduction conditions is stable (in general groups R *. which are saturated in the vicinity of the linking bond, such as, for example, alkyl groups). The 13-methyl- or ethyl-17-RM-alkoxy-8-isogon-1,3 , 5 (10) -trien-17-ol is then subjected to the Birch reduction to form a 13-methyl- or ethyl-17-R ² -3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -diene -l7-ol as a starting material for the process according to the invention.

Die geschützten 3-Oxo-17-R^a-8-iso-gonen- oder Gonadien-l7-oI-Zwiscbenprodukte und ihre Herstellung sind aus der Literatur bekannt.The protected 3-oxo-17-R ^a -8-iso-gonen- or gonadien-l7-oI-Zwiscbenprodukte and their preparation are known from the literature.

Die Hydrolyse kann dadurch bewirkt werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur mit einer Säure und Wasser in Berührung bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung in der 5,10-Stellung, so können die α,/ί-ungesättigten Ketone der Erfindung unter den Bedingungen einer milden Hydrolyse, z. B. mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure, bei 30° C und darunter erhallen werden; unter stärker sauren Bedingungen wie mit wäßriger on-Chlorwasserstoffsäure bei 30° C, tritt eine gewisse Isomerisation zu «./^-ungesättigten (4,5-Alkylen)ketonen ein und das gewonnene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung von 4,5- und 5(10)-Äthylen-3-ketonen. In einigen Fällen, z. B. wenn X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyse unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich und nur ein hydroxylgruppenhaltiges Medium, z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, notwendig. The hydrolysis can be effected by bringing the starting material into contact with an acid and water at a suitable temperature. If the starting material contains an ethylene bond in the 5,10-position, the α, / ί-unsaturated ketones of the invention can under the conditions of a mild hydrolysis, e.g. B. with aqueous alcoholic oxalic acid at 30 ° C and below; under more acidic conditions, such as with aqueous hydrochloric acid at 30 ° C., a certain amount of isomerization occurs to give unsaturated (4,5-alkylene) ketones and the product obtained is generally a mixture of 4,5- and 5 (10) ethylene-3-ketones. In some cases, e.g. When X is an acyloxy group, hydrolysis can be carried out using a base, e.g. B. sodium hydroxide in aqueous methanol can be carried out. Hydrolysis with water is often not necessary and only a medium containing hydroxyl groups, e.g. B. an alcohol or a carboxylic acid, necessary.

Die Steroidketone mit einer Äthylenbindung in der 4,5-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5,10-Stellung erhalten werden, aber im allgeme^:nen werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder mit Natriumalkoxyd in Alkohol bei 6O⁰C durchgeführt werden. Stark saure Bcdingungen, wie z, B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls angewendet werden. Solche !somerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse für diese Mischungen.The steroidal ketones with a Äthylenbindung in the 4,5-position can also by isomerization of the corresponding compounds are obtained with a Äthylenbindung at the 5,10-position, but in ^Genera: NEN mixtures are obtained with the starting material. This isomerization can take place under basic conditions, e.g. B. with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide at room temperature or with sodium alkoxide in alcohol at 6O ⁰ C are carried out. Strongly acidic conditions such as heating in methanol with concentrated hydrochloric acid can also be used. Such merization processes are the direct hydrolysis equivalents for these mixtures.

Die Steroidketone, insbesondere solche mit einer 4,5-Äthylenbindung, können auch durch die selektive Reduktion von anderen Steroidketonen. deren Gruppe R² einen größeren Grad an Ungesättigtheit hat, erhalten werden. So kann eine Verbindung mit einer Äthinyl- oder einer Allylgruppe an der 17-Steilung katalytisch zu der entsprechenden Verbindung, in welcher R² eine Vinyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist, hydriert werden. Die Hydrierung solcher Verbindungen kann durch Auflösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Raneynickelkatalysators durchgeführt werden, bis die entsprechende Menge Wasserstoff zur selektiven Umsetzung der Gruppe R² absorbiert worden ist.The steroid ketones, especially those with a 4,5-ethylene bond, can also be obtained through the selective reduction of other steroid ketones. whose group R ^{2 has} a greater degree of unsaturation can be obtained. For example, a compound with an ethynyl or an allyl group at the 17-position can be catalytically hydrogenated to the corresponding compound in which R ^{2 is} a vinyl, ethyl or n-propyl group. The hydrogenation of such compounds can be carried out by dissolving the compound in a suitable solvent and shaking the solution with hydrogen in the presence of a palladium or Raney nickel catalyst until the appropriate amount of hydrogen has been absorbed ^{for the selective conversion of the group R 2.}

In einem weiteren Verfahren der Erfindung wird ein Steroidketon der Erfindung durch Oxydation eines entsprechenden Steroiddiols der Struktur HlIn another method of the invention, a steroid ketone of the invention is oxidized a corresponding steroid diol of the structure St.

R¹ R² R ¹ R ²

HOHO

erhalten, welches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels, z. B. Aluminiumisopropoxyds und eines Ketons, z. B. Cyklohexanons oder unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin durchgeführt werden.which contains an ethylene bond attached to the 5-position as indicated by the dashed lines indicated ends. Such an oxidation can be carried out using an Oppenauer reagent, z. B. aluminum isopropoxide and a ketone, e.g. B. Cyclohexanons or using Chromic acid can be carried out in pyridine.

Ausgangsstoffe fur ein denr.iges Oxydationsverfahren'können durch Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-isogon-4,:5-en-3-ol 17-on mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organolithiumverbindung (z. B. Lithiumacetylid. Lithiumchloracetylid oder Lithiumäthyl'i umgesetzt und die erhaltene 17-alkyliertc Verbindung dann oxydiert werden, um ein 17-alkyliertes-8-Isogon-4,5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Iscigon-4.5-en-3-ol-17-one können erhalten werden aus 17-Oxo-13-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-1,3.5( 10)-trienen durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den entsprechenden Gona-2.5(!0)-dienen. selektive milde Hydrolyse mit Säure, z. B. Oxalsäure, zur Bildung der entsprechenden Gon-5(I0)-en-3-one und. falls 4,5-Ene erfordert werden, Isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt von einer Redaktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z. B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid mit nachfolgender Dekctalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.Starting materials for a similar oxidation process can be used by alkylation of the corresponding 17-ketones with suitable organometallic compounds can be obtained. So can an 8-isogon-4,: 5-en-3-ol 17-one with an organomagnesium halide or an organolithium compound (e.g. lithium acetylide. Lithium chloracetylide or lithium ethyl'i reacted and the 17-alkylated compound obtained then oxidized to a 17-alkylated-8-isogon-4,5-en-17-ol-3-one to obtain. The 8-Iscigon-4.5-en-3-ol-17-ones can be obtained from 17-Oxo-13-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-1,3.5 (10) -trienes by ketalization at the 17-position, Birch reduction to the corresponding Gona-2.5 (! 0) -serves. selective mild hydrolysis with acid, e.g. B. oxalic acid, to form the corresponding gon-5 (I0) -en-3-ones and. if 4,5-enes are required, isomerization with an alkali, followed by editing with a hydride transfer agent such as B. borohydride or aluminum hydride with subsequent decentralization at the 17-position under acidic conditions.

In den obigen Strukturformeln 1 bis III werden die \3[t- und 13fi-Verbindungen (definiert entsprechend der Horeau-Reichstein-Konvention: vgl. Fieser& Fieser, Steroide. Reinhold. S. 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie, welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die chemische Struktur, sondern sol! nur die Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einer Totalsynlhese. die keine geeignete Auflösungsstufe umfaßt hat. enthält die 13/i- und 13.(-Formen in äquimolekularer Mischung oder in Razematform Wird das 8-Wasserstoffa<om als 8-iso(8n-) bezeichnet, so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die »natürliche« chemische Struktur mit einer 13/(-Mcthyl- bzw. Äthylgruppc und gegebenenfalls z. B. 17o-Alkyl- und -17/i-hydroxygruppen aufweisen, es umfaßt aber die »unnatürlichen'·' FnAnriomercn mit einem 8/J-WasserstofTatom und einer 13«-Mcthyl- bzw. Äthylgru,jpe und gegebenenfalls z. B. 17/<-Alkyl- und 17(i-Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes 13/i-Enantiomercs. Die Erfindung umfaßt insbesondere die Enantiomeren mit der 13/f-Melhyl-In the structural formulas 1 to III above, the \ 3 [t and 13fi compounds (defined according to the Horeau-Reichstein convention: cf. Fieser & Fieser, Steroide. Reinhold. P. 336) are not differentiated separately and have structures in these a solid line connecting an atom or group to the steroid nucleus has no chemical structure meaning, but sol! only show the point in the nucleus to which the atom or group is connected. The product of a total synthesis. which did not include a suitable level of resolution. contains the 13 / i- and 13. (- forms in an equimolecular mixture or in racemate form. If the 8-hydrogen a <om is referred to as 8-iso (8n-), this is done with reference to compounds which have the "natural" chemical structure with a 13 / (- methyl or ethyl group and optionally, for example, 17o-alkyl and -17 / i-hydroxy groups, but it includes the "unnatural" Fn anriomercn with an 8/1 hydrogen atom and a 13th «-Methyl or ethyl group and optionally, for example, 17 / <- alkyl and 17 (i-hydroxy groups. Preferably, the starting material in a process of the invention is a dissolved 13 / i-enantiomer. The invention particularly includes the Enantiomers with the 13 / f-methyl

bzw. Äthylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13«-Methyl- bzw. Äthylenantiomercn. so daß es die gelösten 13,'<-Methyl- oder Äthylverbindungcn und die 13/f-Fortncn in Beimischung mit den entsprechenden 13«-Formen. insbesondere racemischcn Mischungen, umfaßt.or ethyl group in the presence or absence their 13 "-Methyl- or Äthylenantiomercn. so that the dissolved 13, '<- methyl or ethyl compounds and the 13 / f-Fortncn in admixture with the corresponding 13 ”shapes. in particular racemic mixtures.

In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13,>'-Formen bezeichnet, wobei die (±)- oder dl-Vorsilbe der Horeau-Reichstein-Konvention weggelassen worden ist. Die erfindungsgemäßen 13-Methyl- bzw. Äthyl-17-R²-8-isogonen-17-ole der Formell können zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger zu flüssigen oder festen pharmakologischen Präparaten verarbeitet werden.In the following examples, the compounds obtained were racemates and are referred to as 13 '>' forms, the (±) or dl prefix of the Horeau-Reichstein convention having been omitted. The 13-methyl- or ethyl-17-R ² -8-isogonic-17-ols of the formula according to the invention can be processed together with a pharmacologically acceptable carrier to form liquid or solid pharmacological preparations.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gonen-Derivate zeigen verschiedene Eigenschaften von Steroidhormonen. Die folgenden Verbindungen zeigten bei üblichen Testverfahren folgende Wirksamkeiten: *>The Gonen derivatives obtained by the process according to the invention show different properties of steroid hormones. The following compounds showed the following in conventional test procedures Efficacies: *>

17«- Äthinyl -17/i - hydroxy -\2ß- methyl - 8 - isogona - 5(10)-en - 3 - on zeigt progestationelle. pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Aktivität. Mischungen dieser Verbindüngen mit dem e-Isogon-^en-isomcr zeigen ähnliche Wirkungen.17 «- ethynyl-17 / i - hydroxy - \ 2ß - methyl - 8 - isogona - 5 (10) - en - 3 - one shows progestational. pituitary gonadotropin-inhibiting and weakly estrogenic activity. Mixtures of these compounds with the e-isogon- ^ en-isomer show similar effects.

17a - Äthinyl -17/i - hydroxy -13/ί - äthyl - 8 - isogon-5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Wirkungen.17a - ethynyl -17 / i - hydroxy -13 / ί - ethyl - 8 - isogon-5 (10) -en-3-one shows progestational, pituitary gonadotropin-inhibiting and weakly estrogenic effects.

3-Acetoxy- 17a-äthinyl- l3/?-methyl-8-isogon-5(10)-en-17/?-ol zeigt eine progestationelle und pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung.3-acetoxy-17a-ethinyl-13 /? - methyl-8-isogon-5 (10) -en-17 /? - ol shows a progestational and pituitary gonadotropin-inhibiting effect.

3535

Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinylöslradiol wurden ausgewachsene weibliche Ratten einseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit der Testverbindung behandelt. Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung befreit teilweise das hypothalamische-hypophysäre System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer Erhöhung in der Gonadotropin-Sekretion. die an einer kompensatorischcn Hypertrophie des verbliebenen Ovariums erkennbar wird. Wirksame Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wobei sie vermutlich die Gonadotropin-Sekretion blockieren.For the quantitative determination of the effectiveness in comparison to the known compound ethinylöslradiol adult female rats were ovarian-extirpated on one side and daily for 14 days treated with the test compound. At an autopsy on the 15th day, the remaining ovary was removed and weighed. Half-castration partially frees the hypothalamic-pituitary system from ovarian control and leads to an increase in gonadotropin secretion. which at a compensatory Hypertrophy of the remaining ovary becomes apparent. Prevent effective connections this hypertrophy, presumably causing the gonadotropin secretion To block.

Mit den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten:The following results were obtained with the compounds obtained according to the invention:

5555

A. (±) - 1 Tn - Äthinyl - 13,4 - methyl- |
8-isogor.-5(IO)-en-3-on (Verbin- j
dung nach Beispiel 1 a. 1 b. 3) ...A. (±) - 1 Tn - ethynyl - 13.4 - methyl- |
8-isogor.-5 (IO) -en-3-on (conn- j
manure according to example 1 a. 1 b. 3) ...

B. Gemisch von A mit dem entsprechenden 4-Fn-3-on (Verbindung
nach Beispiel la) B. Mixture of A with the corresponding 4-Fn-3-one (compound
according to example la)

C. ( ±) - 13,; - Äthinyl - 17,-* - äthinyl-17,-ihydroxy -8-isogon-5( 10)- en-3-on (Verbindung nach Beispiel 2
und 7) C. (±) - 13; - Ethynyl - 17, - * - ethinyl-17, -ihydroxy -8-isogon-5 (10) - en-3-one (compound according to Example 2
and 7)

160160

236236

290290

D. ( ι ) - 3 - Acetoxy - 17-/ - äthinyl-13,i - methyl - 8 - i'sogon - 5( 10) - en-Π,ί-ηΐ (Verbindung nach Beispiel 5) D. (ι) - 3 - acetoxy - 17- / - äthinyl-13, i - methyl - 8 - i'sogon - 5 (10) - en-Π, ί-ηΐ (compound according to example 5)

Athinylöstrndiol
(Vcrgleichsvcrbindung) Ethinyl estriol
(Comparison connection)

800 1000800 1000

1
(subkutan)1
(subcutaneous)

10
(oral)10
(orally)

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone. So zeigt die Verbindung A 5% der progestionellen Wirksamkeit von Progesteron beim Clauberg-Test nach Elton und Edgren. Endrocrinology. 1958. 63. 464—472. Die Verbindung ist ebenso ein schwaches östrogenes Mittel, wobei sie in dem von Edgren und C a 1 h ο u η beschriebenen Test (Amer. J. Physic, 1958, 189, 355—357) Wirksamkeit aufweist; sie hat weiterhin 1% der Wirksamkeit von östron bei dem von Edgren beschriebenen Versuch (Proc. r,oc. Exp. Biol. and Med.. 1956, 92. 569—571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte das Gemisch mit der I⁴-En-Vcrbindung (Verbindung B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0.3% von östron, und die Verbindung C zeigte eine Wirksamkeit von ungefähr 1% von östron. Die Verbindung C ist ebenso wirksam in dem Clauberg-Test.The compounds obtained according to the invention also have other activities as steroid hormones. Compound A thus shows 5% of the progestational effectiveness of progesterone in the Clauberg test according to Elton and Edgren. Endrocrinology. 1958. 63. 464-472. The compound is also a weak estrogenic agent, showing activity in the test described by Edgren and C a 1 h o u η (Amer. J. Physic, 1958, 189, 355-357); it still has 1% of the effectiveness of oestrone in the experiment described by Edgren (Proc. r, oc. Exp. Biol. and Med. 1956, 92, 569-571). In this latter experiment, the mixture containing the I ⁴ -En compound (Compound B) showed approximately 0.3% oestrone potency and Compound C showed approximately 1% oestrone potency. Compound C is also effective in the Clauberg test.

Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hydroxyverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäß erhaltenen Endprodukte, The 3-hydroxy compounds not contained in the table above are valuable intermediates for the production of the end products obtained according to the invention,

Beispiel 1example 1

8-isogon-4- und -5(10)-en-3-one8-isogon-4- and -5 (10) -en-3-ones

a) 3-Methoxy-13/}-methyl-8-isogona-2.5(10)-dien-17/i-ol (20 g) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß und unter Stickstoff in Toluol (1.3 1) und Cyklohexanon (283 cc), dem Aluminiumisopropoxyd (16.7 g) zugesetzt worden war. behandelt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert und Ciqab 3 - Methoxy - 13/i - methyl - 8 - tsogona - 2.5(10) - dien-17-on. Schmelzpunkt 106 bis UFC (npoh Erweichen, bei 94 bis 96"C) r„_ax 1724. 1695 und 1667 cm-'.a) 3-Methoxy-13 /} - methyl-8-isogona-2.5 (10) -dien-17 / i-ol (20 g) was refluxed for 3 hours under nitrogen in toluene (1.3 1) and cyclohexanone ( 283 cc) to which aluminum isopropoxide (16.7 g) had been added. treated. The product was recrystallized from aqueous methanol and Ciqab 3 - methoxy - 13 / i - methyl - 8 - tsogona - 2.5 (10) - dien-17-one. Melting point 106 to UFC (npoh softening, at 94 to 96 "C) r" _ax 1724, 1695 and 1667 cm- '.

Das obengenannte Keton (10 g) wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit einem Lithiumacetylid-Äthylcndiamin-Komplex (13.9 g) in Dimethylacetamid (1 1. vorher mit Acetylen gesättigt), durch welches langsam Acetylen geblasen wurde, verrührt. Die Mischung wurde auf eine Eis/Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. und man erhielt nn-Äthinyl-S-methoxy-B^-inethyl-S-isogona-2,5(10)-dien-17/<-ol (8 e). Schmelzpunkt 174 bis 182-C. v_max 3401. 3205. 1695 und 1667cm"¹. Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden lang in Methanol (500 cc) und Wasser (90 cc), welches Oxalsäure ₍aus dem Dihydrat. 10.3 g) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. und man erhielt 17a-Äthinyl-17,?-hydroxy-13,;-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (5.045 g). Schmelzpunkt 185 bisThe above-mentioned ketone (10 g) was stirred for 2 hours at room temperature with a lithium acetylide-ethylcndiamine complex (13.9 g) in dimethylacetamide (1 1. previously saturated with acetylene), through which acetylene was slowly bubbled. The mixture was poured onto an ice / ammonium chloride mixture and extracted with ether. The product was recrystallized from methanol. and nn-ethynyl-S-methoxy-B ^ -inethyl-S-isogona-2,5 (10) -dien-17 / <- ol (8e) was obtained. Melting point 174 to 182-C. v _max 3401, 3205, 1695 and 1667cm " ^1. This alcohol (8 g) was stirred for 2 hours in methanol (500 cc) and water (90 cc) which contained oxalic acid ₍ from the dihydrate. 10.3 g) The product was recrystallized from ethyl acetate and there was obtained 17a-ethynyl-17,? -Hydroxy-13, -methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (5.045 g), melting point 185 bis

409 638/95409 638/95

ίοίο

19I⁰Cw 3367, 3215.1088 und 1701 cm"',homogen nach Dünnschicht-Chromatographie.19I ⁰ Cw 3367, 3215.1088 and 1701 cm "', homogeneous according to thin-layer chromatography.

Analyse Tür C₂₀H₂₆O₂:
Berechnet ... C 80,5, H 8,8%; gefunden .... C 80,0, H 8,6%.Analysis door C ₂₀ H ₂₆ O ₂ :
Calculated ... C 80.5, H 8.8%; found .... C 80.0, H 8.6%.

IOIO

Das ob'igi Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang in Methanol (36 cc), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,4 cc) und Wasser (1,6 cc) gerührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer Intensitäten bei 1704 und 1653 cm¹, was annähernd gleiche Mengen der 5(10)- und 4,5-Ä lh ylen-3-Ketone anzeigt, und ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192° C, _Vmwc 243 πΐμ (f 2,700, .·„,„ 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm"¹), wobei die vorletzte Bunde annähernd zweimal so intensiv wie die letzte Bande war (gefunden C 80,4, H 8,8%).The ob'igi ketone (0.3 g) was stirred in methanol (36 cc), concentrated hydrochloric acid (2.4 cc) and water (1.6 cc) under nitrogen for 3 hours. The entire crystalline crude product had infrared absorption bands of comparable intensities at 1704 and 1653 cm ¹ , which indicates approximately equal amounts of the 5 (10) and 4,5-ethylene-3-ketones, and after recrystallization from ethyl acetate gave crystals (0.15 g), melting point 180 to 192 ° C, _Vmwc 243 πΐμ (f 2,700,. · "," 3367, 3215, 2083, 1701 and 1650 cm " ¹ ), the penultimate band being almost twice as intense as the last band ( found C 80.4, H 8.8%).

b) 3-Methoxy-13p-methy!-8-isogona-2,5(10)-dien-17/?-ol (3,6 g) wurde 20 Stunden lang am Rückfluß in Benzol (100 cc), welches Äthylenglykol (7,2 cc) und Toluol-p-Sulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wobei das Wasser mittels eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17/?-Hydroxy-13/) - muhyl - 8 - isogona - 5(10) - en ·· 3 - on, Äthylenketal (3,6 g), Schmelzpunkt 118 bis 123° C. Infrarotmaxima bei 3,05, 9,1 und 9,45 μ.b) 3-methoxy-13p-methy! -8-isogona-2,5 (10) -dien-17 /? - ol (3.6 g) was refluxed for 20 hours in benzene (100 cc), which ethylene glycol (7.2 cc) and Toluene-p-sulfonic acid (0.36 g), treated, wherein the water was removed by means of a water separator. The product was obtained by extraction isolated with ether, washed, dried and the solvent evaporated; one obtained 17 /? - hydroxy-13 /) - muhyl - 8 - isogona - 5 (10) - en 3 - one, ethylene ketal (3.6 g), melting point 118 to 123 ° C. Infrared maxima at 3.05, 9.1 and 9.45 µ.

Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in Pyridin (10 cc) mit Chromtrioxid (0,6 g) 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äthylacetat (10 cc) wurde zugefügt und die Mischung durch neutrales Aluminiumhydroxyd (10 g) gefiltert. Verdampfung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzbis 148° C, von 13ö-Methvl-8 ' This ketal (0.69 g) was under nitrogen in pyridine (10 cc) with chromium trioxide (0.6 g) for 20 hours left to stand for a long time at room temperature. Ethyl acetate (10 cc) was added and the mixture filtered through neutral aluminum hydroxide (10 g). Evaporation of the ethyl acetate eluate and crystallization from ethanol gave crystals (0.56 g), melting to 148 ° C, of 13ö-Methvl-8 '

Dimethylacetamid (150 ecm, vorher mit Acetylen gesättigt), das einen LilhiumacetylidÄthylendiamin-Komplex (2,54 g) enthielt, verrührt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 13/? - Äthyl - 17a - äthinyl - 3 - methoxy - 8 - isogona-2,5(10)-dien-17/?-ol, Schmelzpunkt 1i46 bis 149°C. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol oder wäßriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur während 45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol—Petroläther ergab ein Produkt, das aus Petroläther—Benzol umkristallisiert wurde; man erhielt B/J-äthyl-lTa-äthinyl-np-hydroxy-S-isogon*5(10)-en-3-on (0,75 g), Schmelzpunkt 145 bis 152°C, _1Wt 3322, 3185 und 1706cmr'.Dimethylacetamide (150 ecm, previously saturated with acetylene), which contained a lithium acetylide-ethylenediamine complex (2.54 g), was stirred. The product was recrystallized from methanol; one received 13 /? - Ethyl - 17a - äthinyl - 3 - methoxy - 8 - isogona-2,5 (10) -dien-17 /? - ol, melting point 1146 to 149 ° C. Hydrolysis of this alcohol with methanol or aqueous oxalic acid at room temperature for 45 minutes, followed by ether extraction and chromatography on neutral aluminum oxide and elution with benzene-petroleum ether gave a product which was recrystallized from petroleum ether-benzene; B / J-ethyl-lTa-äthinyl-np-hydroxy-S-isogon * 5 (10) -en-3-one (0.75 g), melting point 145 to 152 ° C, _1Wt 3322, 3185 and 1706 cmr '.

Analyse für C₂|H₂₈O₂:Analysis for C ₂ | H ₂₈ O ₂ :

Berechnet ... C 80,7, H 9,0%; gefunden .... C 80,2, H 9,0%.Calculated ... C 80.7, H 9.0%; found .... C 80.2, H 9.0%.

Beispiel 3Example 3

17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-13/J-methy 1-8-isogon-5(10) und 4,5-en-3-one17a-ethynyl-17 /? - hydroxy-13 / J-methy 1-8-isogon-5 (10) and 4,5-en-3-ones

3,3 - Äthylendioxy -1 Iß - methyl - 8 - isogon -5(10)- en-17-on (0,56 g) in Toluol (20 cc) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium (0,56 g) in tert.-Amylalkohol (20 cc) unter Stickstoflatmosphäre zugegeben. Ein gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden lang durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an Aluminiumhydroxyd (50 g) Chromatographien, mit Petroläther—Benzol und Benzol und mit Benzol-Äther (6:4) eluiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhielt man S^-Athylen-dioxy-Wn-athinyl-13/)-methyl-8-isogon-5{10)-cn-17/?-ol, Schmelzpunkt 168 bis 170° C.3,3 - Ethylenedioxy -1 Iß - methyl - 8 - isogon -5 (10) - en-17-one (0.56 g) in toluene (20 cc) was added to a stirred solution of potassium (0.56 g) in tert-amyl alcohol (20 cc) added under a nitrogen atmosphere. A purified stream of acetylene was bubbled through the mixture for 20 hours. The product was eluted on aluminum hydroxide (50 g) chromatographies, with petroleum ether-benzene and benzene, and with benzene-ether (6: 4). After recrystallization from petroleum ether, S ^ -ethylene-dioxy-Wn-athinyl-13 /) - methyl-8-isogon-5 (10) -cn-17 /? - ol, melting point 168 to 170 ° C.

Dunkt 139 bis 148°C, von up-ivitiuji-u-·^^..«. -,- .·..*..,.»...,,.^„j .,,» „^....j. ..-,. ...—j- -Dots 139 to 148 ° C, from up-ivitiuji-u- · ^^ .. «. -, -. · .. * ..,. »... ,,. ^" J. ,, »" ^ .... j. ..- ,. ...— j- -

Sf im en-3 17-dien-3-äthylen-keta;. Infrarotmaxima 40 gon-5(10)-en-17/?-ol (0,25 g) in tert.rA.mylalkohoI (5 cc)Sf im en-3 17-diene-3-ethylene-keta ;. Infrared maxima 40 gon-5 (10) -en-17 /? - ol (0.25 g) in tert.rA.myl alcohol (5 cc)

bei 5 75 und 9,0 μ. ^un<1 Toluol (5 cc) wurde mit 30% Chlorwasserstoff-at 5 75 and 9.0 μ. ^{un <1} toluene (5 cc) was mixed with 30% hydrogen chloride

Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer säure (10 cc) umgesetzt, die Mischung 10 MinutenThis ketone (3.1 g) was reacted in an acid (10 cc) overnight, the mixture for 10 minutes

vorher mit Acetylen gesättigten Suspension von lang gekocht und die organischen Lösungsmittelpreviously boiled suspension saturated with acetylene and the organic solvents

Lithiumaluminiumhydrid (16 g) in Tetrahydrofuran durch Vakuumdestillation entfernt. Das ProduktLithium aluminum hydride (16 g) in tetrahydrofuran removed by vacuum distillation. The product

(300 cc) stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis 45 wurde aus Äthylacetat—Petroläther umkristallisieri(300 cc) left to stand. The mixture was recrystallized on ice from ethyl acetate-petroleum ether

eeeossen mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit und erwies sich nach IR-Analyse als eine MischuniEauessen acidified with 2N sulfuric acid and with and proved to be a mixed uni according to IR analysis

Äther extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem (0,138 g), Schmelzpunkt 175 bis 190°C, aus 17a-Äthi-Ether extracted. The product was at neutral (0.138 g), melting point 175 to 190 ° C, from 17a-ethi

Aluminiumhydroxyd Chromatographien; man erhielt nyI-17/)-hydroxy-13p"-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-orAluminum hydroxide chromatography; one obtained nyI-17 /) - hydroxy-13p "-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-or

Htf- Hydroxy - Πα- äthinyl-13/? -methyl -8 -isogon- (etwa 75%)und 17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-13/?-methyIHtf- hydroxy-Πα- äthinyl-13 /? -methyl -8 -isogon- (about 75%) and 17a-ethynyl-17 /? - hydroxy-13 /? - methyI

5(i0>en-3-on-äthylenketaI (2,2 g), Schmelzpunkt 160 50 8-isogon-4,5-en-3-on (etwa 25%).
bis 164° C (aus Äther—Petroläther).5 (10> en-3-one-ethyl-ketalene (2.2 g), melting point 160 50 8-isogon-4,5-en-3-one (about 25%).
up to 164 ° C (from ether — petroleum ether).

Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten lang am Rückfluß in t-Amylalkohol (10 cc), Toluol (10 cc), Sn-Chlorwasserstoffsäure (40 cc) behandelt. Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther—Athylacetat extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd Chromatographien; man erhielt 17a - Äthinyl - 17/? - hydroxy -13/? - methyl - 8 - isogon-5(10)-en-3-om. Schmelzpunkt 185 bis 190°C (0,39 g); keine Depression durch die wie in a) hergestellte Probe. »■„„ 3378, 3215, 2083, 1704 und 1642 cm"¹ (schwaci..). Beispiel 2This alcohol (1 g) was refluxed in t-amyl alcohol (10 cc), toluene (10 cc), Sn-hydrochloric acid (40 cc) for 10 minutes. The organic solvents were evaporated, water added and the mixture extracted with ether-ethyl acetate. The product was chromatographed on neutral aluminum hydroxide; one obtained 17a - ethynyl - 17 /? - hydroxy -13 /? - methyl - 8 - isogon-5 (10) -en-3-om. Mp 185-190 ° C (0.39 g); no depression by the sample prepared as in a). »■""3378, 3215, 2083, 1704 and 1642 cm" ¹ (black ..). Example 2

13/?-Äthyl-17tt-äthinyl-17/?-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on 13 /? - ethyl-17tt-äthinyl-17 /? - hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one

13/? - Äthyl - 3 - methoxy - 8 - isogona - 2,5(10) - dien- Yi-on (4 g) wurden 4 Stunden lang unter Acetylen in Beispiel 4 55 17a-Äthinyl-l 3/?-methyl-8-isogon-5(10)-en-3.17/i-dioi13 /? - Ethyl - 3 - methoxy - 8 - isogona - 2.5 (10) - dien- Yi-one (4 g) were for 4 hours under acetylene in Example 4 55 17a-ethynyl-l 3 /? - methyl-8- isogon-5 (10) -en-3.17 / i-dioi

17a - Äthinyl -1 Iß - hydroxy -13/? - methyl - 8 - isogon 5(10)-en-3-on (0,85 g) wurde mit Natriumborhydri (0.3 g) in Methanol (50 cc) reduziert. Nach Extraktio 60 ans Äther, Waschen und Trocknen, Umkristallisiere des Produktes aus Äther erhielt man 17n-Äthiny 13/? - methyl - 8 - isogon - 5(10) - en - 3,17/? - diol (0,5 g Schmelzpunkt 193 bis 203° C.17a - ethynyl -1 Iß - hydroxy -13 /? - methyl - 8 - isogon 5 (10) -en-3-one (0.85 g) was reduced with sodium borohydri (0.3 g) in methanol (50 cc). After extraction on the ether, washing and drying, and recrystallization of the product from ether, 17n-ethyny 13 /? - methyl - 8 - isogonic - 5 (10) - en - 3.17 /? - diol (0.5 g melting point 193 to 203 ° C.

⁶⁵ Analyse für C₂₀H₂₈O₂: ⁶⁵ Analysis for C ₂₀ H ₂₈ O ₂ :

Berechnet ... C 79,95, H 9,33%; gefunden .... C 79,05, H 9,33%.Calculated ... C 79.95, H 9.33%; found .... C 79.05, H 9.33%.

Beispiel 5Example 5

3-Acetoxy-17n-äthinyl-13/J-methyl-8-isogon-5( 10)-en-17/f-ol3-acetoxy-17n-ethinyl-13 / J-methyl-8-isogon-5 ( 10) -en-17 / f-ol

Der obige Alkohol (Beispiel 4, 0,5 g) wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang in einer Mischung aus Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) gerührt. Nach Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus Äther—Hexan umkristallisiert; man erhielt 3 - Acetoxy - 17« - äthinyl- 13/? - methyl - 8 - isogon - 5(10) - en -17/9 - öl (110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174° C.The above alcohol (Example 4, 0.5 g) was stirred in a mixture of pyridine (5 ml) and acetic anhydride (5 ml) at room temperature for 20 hours. After extraction with ether, washing, drying and evaporation of the solvent, the rubber obtained was recrystallized from ether-hexane; one obtained 3-acetoxy-17 "-äthinyl- 13 /? - methyl - 8 - isogonic - 5 (10) - en -17/9 - oil (110 mg), melting point 165 to 174 ° C.

Analyse für C₂₂H₃₀O₃:Analysis for C ₂₂ H ₃₀ O ₃ :

Berechnet ... C 77,15, H 8,3%;
gefunden.... C 77,1, H 8,62%.Calculated ... C 77.15, H 8.3%;
found .... C 77.1, H 8.62%.

17<z-Äthy I-17/Miydroxy-13/)-methy 1-8-isogon-5( 10)-en-3-on17 <z-Ethy I-17 / Miydroxy-13 /) - methy 1-8-isogon-5 ( 10) -en-3-one

'5'5

Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorption; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11, 5,80, 7,93, 9,03 und 9,23 μ; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ. Die Verdampfung der Äther—Hexan-Mutterlaugen lieferte eine Fraktion der Titelverbindung, Schmelzpunkt 117 bis 127° C (keine Schmelzpunkterniedrigung der größeren Fraktion; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 3,06, 3,11, 3,80, 7,93, 8,05, 9,04 und 9,75 μ; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2.81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 μ.The UV spectrum showed no selective absorption; Infrared maxima (potassium bromide) at 2.90, 3.11, 5.80, 7.93, 9.03 and 9.23 µ; Infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 3.75, 7.85, 8.04 and 9.57 µ. Evaporation of the ether-hexane mother liquors gave a fraction of the title compound, m.p. 117 to 127 ° C (no lowering of the melting point of the larger fraction; infrared maxima (potassium bromide) at 3.06, 3.11, 3.80, 7.93, 8.05, 9.04 and 9.75 µ; Infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 5.76, 7.85, 8.05 and 9.85 µ.

3030th

Beispiel 6Example 6

3535

Eine Lösung von 17«-Äthyl-13^-methyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol (0,24 g) in Methanol (10 cc) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,6 cc) und Wasser (0,5 cc) behandelt und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden stehengelassen. Es wurde Wasser zugefügt, das meiste Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand (0,18 g) wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert und mit Benzol—Äther (19:1) und Benzol—Äther (7:3) eluiert. Die festen Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol auskristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern, die ungefähr 25% nn-Äthyl-17-hydroxy-13/J-methyl-8-isogon-4-en-3-on enthielt. Schmelzpunkt 139 bis 164⁰C; Infrarotmaxima bei 2,9, 6,05 und 5,9 μ.A solution of 17'-ethyl-13 ^ -methyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol (0.24 g) in methanol (10 cc) was treated with concentrated hydrochloric acid ( 0.6 cc) and water (0.5 cc) and the mixture left to stand at room temperature for 2 hours. Water was added, most of the methanol was removed under reduced pressure and the residue was extracted with ether. The ethereal solution was washed, dried and evaporated. The solid residue (0.18 g) was chromatographed on neutral aluminum hydroxide and eluted with benzene-ether (19: 1) and benzene-ether (7: 3). The solid fractions were combined and crystallized from methanol to provide the title compound which contained approximately 25% nn -ethyl-17-hydroxy-13 / J-methyl-8-isogon-4-en-3-one. Melting point 139 to 164 ⁰ C; Infrared maxima at 2.9, 6.05 and 5.9 µ.

Beispiel 7Example 7

13f;-Äthyl-17a-äthinyl-17/i-hydroxy-8-isogon-5( 10)-en-3-on13f; -Ethyl-17a-ethinyl-17 / i-hydroxy-8-isogon-5 ( 10) -en-3-one

13/f- Äthyl- 3 -methoxy-8-isogona- 2,5(10)-17// -öl (1 g) wird unter Rückfluß mit p-Toluolsulfonsäure (0,1g) in Benzol (50 cc) und Äthylenglykol (2 cc) 18 Stunden lang behandelt, wobei das Wasser ständig entfernt wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 13/J - Äthyl -17 β - hydroxy - 8 - isogon - 5( 10) - en - 3 - on, Äthylenketal. Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 cc) gelöst und Chromtrioxid (1 g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei 25° C stehengelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt 13/9-Äthyl-8-isogon-5(10)-en-3,l7-dion, 3-Äthylenketal, Infrarotmaxima 5,75 μ.13 / f- Ethyl- 3-methoxy-8-isogona- 2,5 (10) -17 // -öl (1 g) is refluxed with p-toluenesulfonic acid (0.1g) in benzene (50 cc) and ethylene glycol Treated (2 cc) for 18 hours with continual removal of water. Extraction with ether, washing, drying and evaporation of the solvent gives 13 / J - ethyl -1 7 β - hydroxy - 8 - isogone - 5 (10) - en - 3 - one, ethylene ketal. This ketal (1 g) is dissolved in pyridine (15 cc) and chromium trioxide (1 g) is added while cooling. The mixture is left to stand at 25 ° C. overnight. Extraction with ethyl acetate, filtering through a short aluminum hydroxide column and evaporation gives 13/9 ethyl-8-isogon-5 (10) -en-3, l7-dione, 3-ethylene ketal, infrared maxima 5.75 μ.

Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethyl acetamid (50 cc) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden lang unter Acetylen gerührt. Nach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17«-Äthinyl-13/?-äthyl-17-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, zyklisches Äthylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 μ.This ketal (1.5 g) is dissolved in dimethyl acetamide (50 cc) and the solution is saturated with acetylene. Lithium acetylide-ethylenediamine (0.8 g) is added and the mixture under acetylene for 4 hours touched. After pouring onto ice, extraction with benzene, washing, drying and evaporation of the Solvent gives 17'-ethynyl-13 /? - ethyl-17-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, cyclic ethylene ketal; Infrared absorption at 3.0 and 3.14 µ.

Dieser Alkohol (0.5 g) wird in tert.-Amylalkohol (10 cc), Toluol (10 cc) und 5 n-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung bis zur Trockenheit und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt 13/<-Äthyl-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, Schmelzpunkt 145 bis 150° C.This alcohol (0.5 g) is dissolved in tert-amyl alcohol (10 cc), toluene (10 cc) and 5N hydrochloric acid (40 ecm) dissolved and refluxed for 10 minutes. Separation of the organic layer, evaporation to dryness and chromatography on neutral Aluminum hydroxide gives 13 / <- ethyl-17a-äthinyl-17 /? - hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, Melting point 145 to 150 ° C.

Beispiel 8Example 8

13ß-17n-Diäthyl-17/?-hydroxy-8-isogon-4,5-
und 5(10)-en-3-on1 3ß- 17n-diethyl-17 /? - hydroxy-8-isogon-4,5-
and 5 (10) -en-3-one

13ß-17n-Diäthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5( 10)-dien-17/f-ol (0,7 g) wird in Methanol (20ecm) und 6n-Chlorwasserstoffsäure (10 cc) 30 Minuten lang gerührt. Ätherextraktion, Waschen. Trocknen, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthylacetat—Hexan ergibt eine Mischung der Titelverbindungen. 1 3β- 17n-Diethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17 / f-ol (0.7 g) is dissolved in methanol (20 cm) and 6N hydrochloric acid (10 cc) 30 Stirred for minutes. Ether extraction, washing. Drying, evaporation of the solvent and recrystallization from ethyl acetate-hexane gives a mixture of the title compounds.

Claims (1)

Patentanspruch«:Claim ": 1, Verfahren zur Herstellung von Steroidverbmdungen der allgemeinen Formel I1, Method of Making Steroid Compounds of the general formula I. R¹ R² R ¹ R ² OHOH (I)(I) IOIO