DE1793687B2 - Process for making steroid compounds. Eliminated from: 1493108 - Google Patents

Description

oxydiert oder acyliert.oxidized or acylated.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangssubstanzen R² vorzugsweise Äthyl oder Äthinyl ist.2. The method according to claim 1, characterized in that in the starting substances R ^{2 is} preferably ethyl or ethynyl.

in welcher R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Steilung zur Gruppe R¹ steht, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder 5(10)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R ^{1 is} a methyl or ethyl group, R ^{2 is} an alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 6 carbon atoms, which is in the trans position to the group R ¹ , and Y is an oxo, hydroxy or acyloxy group, the Ring A contains an ethylene bond at the 4- or 5 (10) -position, as indicated by the dashed lines, and each of the hydrogen atoms H is in the trans position to the group R ¹ , characterized in that in a manner known per se ( A) a compound of the general formula II

3535

OHOH

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, welche schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre gonadotropinhernmende oder andere Steroidhormoneigeuschaften aurweisen, im besonderen ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a process for the production of steroid compounds which are weakly estrogenic, progestational or pituitary gonadotrophic patients or other steroid hormone supplements, in particular a process for the preparation of steroid compounds of the general formula I.

4040

4545

5050

in der X eine geschützte Oxogruppe is>t, welche zusammen mit den ungesättigten Bindungen in den Ringen A und B, angedeutet durch die gestrichelten Linien, durch eine Säure zu einem 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolysiert werden kann, hydrolysiert und gegebenenfalls die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert und diese wiederum gegebenenfalls zu einer 3-Acyloxygruppe acyliert, (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Äthylenbindung an der 5(10}-Stellung zu einer Verbindung mit einer Äthylenbindung an der 4(5)-Stellung isomerisiert, (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine substituierte oder nicht substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv in der Gruppe R² hydriert, (D) eine Verbindungin which X is a protected oxo group which, together with the unsaturated bonds in rings A and B, indicated by the dashed lines, by an acid to form a 4 (5) - or 5 (10) -ethylene-3-ketone can be hydrolyzed, hydrolyzed and optionally the 3-oxo group in the product formed first reduced to a 3-hydroxy group and this in turn, optionally acylated to a 3-acyloxy group, (B) a compound of the general formula I with an ethylene bond on the 5th (10th } Position isomerized to a compound having an ethylene bond at the 4 (5) position, (C) a compound of the general formula I in which R ^{2 is} a substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl group, partially or completely selectively in the Group R ² hydrogenated, (D) a compound

in der R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe, R² eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Stellung zur Gruppe R¹ steht, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder 5(10)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R' steht, bei welchen man in an sich bekannter Weise (A) eine Verbindung der Formel IIin which R ^{1 is} a methyl or ethyl group, R ^{2 is} an alkyl, alkenyl or alkynyl group with up to 6 carbon atoms, which is in the trans position to the group R ¹ , and Y is an oxo, hydroxy or acyloxy group, the Ring A contains an ethylene bond at the 4- or 5 (10) position, as indicated by the dashed lines, and each of the hydrogen atoms H is in the trans position to the group R ', in which one can (A) in a manner known per se a compound of formula II

in der X eine geschützte Oxogruppe ist, welche zusammen mit den ungesättigten Bindungen in den Ringen A und B, angedeutet durch die gestrichelten Linien, durch eine Säure zu einem 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolysiert werden kann hydrolysiert und gegebenenfalls die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxypuppe reduziert und diese wiederum gegebenenfalls zu einer 3-Acyloxygruppe acyliert, (B) eine Verbindung der Formel I mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung zu einer Verbindung mit einer Äthyienbindung an der 4(5)-SteUung isomerisiert, (C) eine Verbindung der Formel I, in der R² eine substituierte oder nicht substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv in der Gruppe R² hydriert, (D) eine Verbindung der Formel IIIin which X is a protected oxo group which, together with the unsaturated bonds in rings A and B, indicated by the dashed lines, are hydrolyzed by an acid to a 4 (5) - or 5 (10) -ethylene-3-ketone can be hydrolyzed and optionally reduced the 3-oxo group in the product formed first to a 3-hydroxy group and this in turn optionally acylated to a 3-acyloxy group, (B) a compound of the formula I with an ethylene bond at the 5 (10) position a compound with an ethylenic bond at the 4 (5) position isomerized, (C) a compound of the formula I in which R ^{2 is} a substituted or unsubstituted alkenyl or alkynyl group, partially or completely selectively hydrogenated ^{in the group R 2,} (D) a compound of formula III

R¹ R² R ¹ R ²

2020th

OHOH

(III)(III)

oxydiert oder acyliert.oxidized or acylated.

Die Gruppe R² kann bevorzugt eine Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthinyl-, Chloräthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Allyl-, l-Propinyl-.n-Butyl- oder 1-2-Methallylgruppe sein.The group R ² can preferably be a methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, chloroethinyl, n-propyl, isopropyl, allyl, l-propynyl, n-butyl or 1-2-methallyl group.

Verbindungen, in denen R¹ eine Methyl- oder Äthylgruppe und R² eine Äthinylgruppe ist, sind besonders bevorzugt. Verbindungen von ganz besonderer Bedeutung sind na-Äthinyl-H/i-hydroxy- ^/i - methyl - 8 - isogen - 5(10) - en - 3 - on, 13/i - äihyl-17«- äthinyl -17/Ϊ - hydroxy - 8 - isogen - 5( 10) - en - 3 - on und 17(j-äthinyl-17^-hydroxy- 13/f-methyl-8-isogen-5(tO)-en-3-ol-3-Acetat. Compounds in which R ^{1 is} a methyl or ethyl group and R ^{2 is} an ethynyl group are particularly preferred. Compounds of particular importance are na-ethynyl-H / i-hydroxy- ^ / i - methyl - 8 - isogenic - 5 (10) - en - 3 - one, 13 / i - ethyl-17 «- ethinyl -17 / Ϊ - hydroxy - 8 - isogen - 5 (10) - en - 3 - one and 17 (j-ethinyl-17 ^ -hydroxy- 13 / f-methyl-8-isogen-5 (tO) -en-3-ol -3 acetate.

X kann eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoff- oder Acylgruppe sein, die mit dem Ring A über Sauerstoff. Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die andere an der 5-Stellung endet. X kann auch zwei substituierte oder nicht substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (die miteinander verbunden sein können) darstellen, die mit dem Ring A über Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stellung endet.X can be substituted or unsubstituted aliphatic Hydrocarbon or acyl group attached to ring A via oxygen. Nitrogen or Sulfur is linked, along with two ethylene bonds, one of which is at the 3-position and the other ends at the 5 position. X can also have two substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon groups (which may be connected to each other) which are connected to the ring A via oxygen or sulfur, together with a single ethylene bond ending at the 5-position.

Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein unsubstituierter aliphaiischer Kohlenwasserstoffrest. X kann eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy- oder Äthoxygruppe) oder eine substituierte Alkoxygruppe (z. B. eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), eine Alkylthiogruppe (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxygruppe), eine disubstituierte AminoeruDoe (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe). eine Alkylendioxygruppe (z, B. eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendiäthio- oder Alkylenthioxygruppe sein.The organic radical of X is preferably an unsubstituted aliphatic hydrocarbon radical. X can be an alkoxy group (e.g. methoxy or ethoxy group) or a substituted alkoxy group (e.g. a methoxymethoxy or dihydroxypropyloxy group), an alkylthio group (e.g. an ethylthio or benzylthio group), an acyloxy group (e.g. an acetoxy group), a disubstituted amino eruDoe (e.g. an N-pyrrolidyl group). an alkylenedioxy group (e.g. an ethylenedioxy group), an alkylenediethio or alkylenethioxy group.

Die Ungesättigtheit, die in den Ringen A und B vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist, um eine derartige Atornanordnung zu bilden, daß eine Säurehydrolyse die diese Anordnung enthaltende Verbindung in ein 4,5- oder 5{10)-Athylen-3-keton umsetzen kann, kann aus einer einzigen Äthylenbindung bestehen, weiche an der 5-Stellung erntet, so daß sie in der 4,5-, 5,6- oder 5,10-Siellung vorliegen kann. Die Ungesättigtheit kann auch in Form von zwei Äthylenbindungen vorliegen, von denen eine an der 3-Stellung, so daß sie in der 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann und die andere an der 5-Steliung endet; derartige Äthylenbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche 2. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hcnithioketale sein können. Die Verbindungen mit zwei Äthylenbindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons und werden z. B. von 3-Enoläthern, 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.The unsaturation present in rings A and B and associated with group X is around to form such an atom arrangement that an acid hydrolysis contains this arrangement Compound into a 4,5- or 5 (10) -ethylene-3-ketone can implement, can consist of a single ethylene bond, which harvests at the 5-position, so that they are present in the 4,5-, 5,6- or 5,10-Siellung can. The unsaturation can also be in the form of two ethylene bonds, one of which is on the 3-position, so that they are in the 2,3- or 3,4-position can be and the other ends at the 5-position; such ethylene bonds may or may not be conjugated. The connections with a Ethylene bonds are derivatives of a 3-ketone, which are 2. B. 3-ketals, 3-mercaptols and 3-hexioketals could be. The compounds with two ethylene bonds are derivatives of the enol form one 3-ketones and are z. B. of 3-enol ethers, 3-enol thioethers and 3-tert-amino compounds are formed.

Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten und der Gruppen X sind in Mischungen von 3-Alkoxy-3.5- und -3,5(10)-dienen (Enoläther aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen (Enoläther von 5,10-Äthylen-3-Ketonen), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester von 4,5-Äthylen-3-Ketonen), Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (Alkylenketale aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3,3-A!kylendioxy-5( 10)-enen (Alkylenketale aus 5,10-Äthylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (die tertiären Enamine aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen) zu finden. Besonders nützlich sind Hydrolyseverfahren, in denen als Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (z. B. die 3 - Methoxy verbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (z.B. die 3,3-Äthylendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder 3,5(10'-diene (z. B. die 3-Äthoxyverbindungen) verwendet werden.Typical arrangements of the unsaturations and the groups X are in mixtures of 3-alkoxy-3.5- and -3,5 (10) -dienes (enol ethers from 4,5-ethylene-3-ketones), 3-alkoxy-2,5 (10) -dienes (enol ethers of 5,10-ethylene-3-ketones), 3-acyloxy-3,5-dienes (enol ester of 4,5-ethylene-3-ketones), mixtures of 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (alkylene ketals from 4,5-ethylene-3-ketones), 3,3-alkylenedioxy-5 (10) -enes (Alkylene ketals from 5,10-ethylene-3-ketones) and 3-tert-alkylamino-3,5 (6) -dienes (the tertiary enamines from 4,5-ethylene-3-ketones). Hydrolysis processes in which as Starting materials 3-alkoxy-2,5 (10) -dienes (e.g. the 3-methoxy compounds), 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (e.g. the 3,3-ethylenedioxy compounds) and 3-alkoxy-3,5 (6) - or 3,5 (10'-dienes (e.g. the 3-ethoxy compounds) can be used.

Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren aus 13-Methyl- bzw. Äthyl-8-isogonal,3,5(10)-trien-17-onen oder 17-olen (vgl. britische Patentschrift 991593) hergestellt werden. So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Methyl- bzw. Äthyl-3-Alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Methyl bzw. Äthyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter den Bedingungen der Oppenauer-Reaktion zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünschten Gruppe R² an der 17-Stellung alkyliert werden, um ein 13-Methy 1- bzw. Äthyl-17-R²-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol zu liefern.Suitable starting materials can be prepared by known processes from 13-methyl- or ethyl-8-isogonal, 3,5 (10) -trien-17-ones or 17-ols (cf. British patent specification 991593). For example, the Birch reduction of a 13-methyl- or ethyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-ol gives the corresponding 13-methyl or ethyl-3-alkoxy- 8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol; this can be oxidized to the corresponding 17-ketone under the conditions of the Oppenauer reaction and this ketone in turn ^{can be alkylated with an organometallic compound to introduce the desired group R 2} at the 17-position to form a 13-methyl 1- or ethyl-17 -R ² -3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol to provide.

Alternativ kann das 13-Methyl- bzw. Äthyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol mit Säure zu einem 3-Oxogon-4,5 oder 5,(10)-on oder einer Mischung von diesen hydrolysiert werden, deren 3-Oxogruppe durch Ketalisierung, Thio- oder Hemithioketalisierung, Enolacylierung und Ätherbildung, tertiäre Enaminbildung od. dgl. geschützt, um die Gruppe X und Ungesättigtheit in den Ringen A und B, wie in Struktur II gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-17-hydroxy-Zwischenprodukt kann dann mit Chromsäure und Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, um eine 17-Oxogruppc zu liefern, welche alkyliert wird, um die gewünschte Gruppe R² einzuführen und einen Ausgangsstoff für das anmeldungsgemäße Verfahren zu liefern.Alternatively, the 13-methyl- or ethyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol can with acid to a 3-oxogon-4,5 or 5, (10) -one or a mixture of these are hydrolyzed, the 3-oxo group thereof by ketalization, thio- or hemithioketalization, enol acylation and ether formation, tertiary enamine formation or the like. Protected to the group X and unsaturation in the rings A and B, as shown in structure II , to build. The protected 3-oxo-17-hydroxy intermediate can then be oxidized at the 3-position with chromic acid and pyridine to provide a 17-oxo group which is alkylated to introduce the desired group R ² and a starting material for the present application Procedure to deliver.

Ein 13-Methyl- bzw. AthyM-alkoxy-e-isogonal,3,5(lQ)-trien-17-on wird an der 17-Stellung ajkyliert. um eine Gruppe R² der Art einzuführen, die unte.· Birch-Reduktionsbedingungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R², die in der Nähe der verknüpfenden Bindung gesättigt sind, wie z. B. AlkylgruppenV Das erhaltene 13-Methyl- bzw. Äthyl-17-R^s-3-alkoxy-8-isogon-l,3,5{10Hrien-17-o! wird dann der Birch-Reduktion 'unterworfen, um ein 13-Methyl- bzw. Äthyl-17-R²-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dieu-17-ol als ,0 Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren zu erhalten.A 13-methyl- or AthyM-alkoxy-e-isogonal, 3,5 (10) -trien-17-one is alkylated at the 17-position. in order to introduce a group R ^{2 of} the kind which is stable under Birch reduction conditions (generally groups R ² which are saturated in the vicinity of the linking bond, such as, for example, alkyl groups. The 13-methyl- or ethyl -17-R ^s -3-alkoxy-8-isogon-1,3,5 {10Hrien-17-o! Is then subjected to the Birch reduction 'to obtain a 13-methyl- or ethyl-17-R ² - Obtain 3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dieu-17-ol as, 0 starting material for the process according to the invention.

Die geschützten 3-Oxo-17-R²-8-iso-gonen- oder Gonadien-17-ol-Zwiscbenprodukte und ihre Herstellung sind aus der Literatur bekannt. i;The protected 3-oxo-17-R ² -8-iso-gonen- or gonadien-17-ol intermediates and their preparation are known from the literature. i;

Die Hydrolyse kann dadurch bewirkt werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur mit einer Säure und Wasser in Berührung bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung in der 5,10-StcHung, so können die «,,rf-ungesättigten Ketone der Erfindung unter den Bedingungen einer milden Hydrolyse, z. B. mit wäßrijer alkoholischer Oxalsäure, bei 30°C und darunter erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie mit wäßriger ön-Chlorwasserstoffsäure bei 8O⁰C, tritt eine gewisse Isomerisation zu α,/i-ungesättigten (4,5-Alkylen)ketonen ein und das gewonnene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung von 4.5- und 5(10)-Athylen-3-ketonen. In einigen Fällen, z. B. wenn X eine AcyloF.ygruppe ist, kann die Hydrolyse unter Verwendung einer Base, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich und nur ein hydroxylgruppenhaltig^ Medium, z, B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, notwendig.The hydrolysis can be effected by bringing the starting material into contact with an acid and water at a suitable temperature. If the starting material contains an ethylene bond in the 5,10-StcHung, the ",, rf-unsaturated ketones of the invention can under the conditions of a mild hydrolysis, z. B. obtained with aqueous alcoholic oxalic acid at 30 ° C and below; under strongly acidic conditions such as with aqueous OEN hydrochloric acid at 8O ⁰ C, enters a certain isomerization to α, / i-unsaturated (4,5-alkylene) ketones, and the product obtained is generally a mixture of 4.5- and 5 (10) -ethylene-3-ketones. In some cases, e.g. When X is an AcyloF.y group, hydrolysis can be carried out using a base, e.g. B. sodium hydroxide in aqueous methanol can be carried out. Hydrolysis with water is often not necessary and only a medium containing hydroxyl groups, e.g. an alcohol or a carboxylic acid, is necessary.

Die Steroidketone mit einer Äthylenbindung in der 4,5-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5,10-Stellung erhalten werden, aber im allgemeinen werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder mit Natriumalkoxyd in Alkohol bei 6O⁰C durchgeführt werden. Stark saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls angewendet werden. Solche Isomerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse für diese Mischungen.The steroid ketones with an ethylene bond in the 4,5-position can also be obtained by isomerization of the corresponding compounds with an ethylene bond in the 5,10-position, but mixtures with the starting material are generally obtained. This isomerization can take place under basic conditions, e.g. B. with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide at room temperature or with sodium alkoxide in alcohol at 6O ⁰ C are carried out. Strongly acidic conditions such as B. Heating in methanol with concentrated hydrochloric acid can also be used. Such isomerization processes are the direct hydrolysis equivalents for these mixtures.

Die Steroidketone, insbesondere solche mit einer 4,5-Äthylenbindung, können auch durch die selektive Reduktion vor anderen Steroidketonen, deren Gruppe R² einen größeren Grad an Ungesättigtheit hat, erhalten werden. So kann eine Verbindung mit einer Äthinyl- oder einer Allylgruppe an der 17-Stellung katalytisch zu der entsprechenden Verbindung, in welcher R² eine Vinyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist, hydriert werden. Die Hydrierung solcher Verbindungen kann durch Auflösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Rmeynickelkatalysators durchgeführt werden, bis die entsprechende Menge Wasserstoff zur selektiven Umsetzung der Gruppe R² absorbiert worden ist.The steroid ketones, in particular those with a 4,5-ethylene bond, can also be obtained by selective reduction before other steroid ketones whose group R ^{2 has} a greater degree of unsaturation. Thus, a compound with an ethynyl or an allyl group at the 17-position can be catalytically ^{hydrogenated to the corresponding compound in which R 2 is} a vinyl, ethyl or n-propyl group. The hydrogenation of such compounds can be carried out by dissolving the compound in a suitable solvent and shaking the solution with hydrogen in the presence of a palladium or nickel nickel catalyst until the appropriate amount of hydrogen has been absorbed ^{for the selective conversion of the group R 2.}

In einem weiteren Verfahren der Erfindung wird ein Steroidketon der Erfindung durch OxydationIn another method of the invention, a steroid ketone of the invention is oxidized

eines entsprechenden Steroiddiols der Struktur IIIof a corresponding steroid diol of structure III

R¹ R² R ¹ R ²

erhalten, weiches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels ζ 3 Aluminiumisopropoxyds und eines Ketous, ζ B Cyklohexanons oder ur. .;r Verwendung von Chromsäure in Pyridin durchgeführt werden.obtained which contains an ethylene bond attached to the 5-position as shown by the dashed lines indicated ends. Such oxidation can be carried out using an Oppenauer reagent ζ 3 aluminum isopropoxide and a ketous, ζ B cyclohexanone or ur. .; r use of Chromic acid can be carried out in pyridine.

Ausgangsstoffe Tür ein derartiges Oxydationsverfahren können durch Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-Isogon-4.5-en-3-ol-17-on mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organolithiumverbindung (z. B. Lithiumacetylid Lithiumchloracetylid oder Lithiumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-alkylierte Verbindung dann oxydiert werden, um ein n-alkyliertes-S-'.sogon-4 5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Isogon-45-en'-3-ol-17-one können erhalten werden aus 17-Oxo-1 S-alkyl-S-alkoxy-e-iso-gona-1,3,5( 10)-tricnen durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den entsprechenden Gona-2,5(10)-dienen, selektive milde Hydrolyse mit Säure, z. B. Oxalsäure, zur Bildung der entsprechenden Gon-5(?0)-en-3-one und falls 4,5-Ene erfordert werden, isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt von einer Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z. B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid mit nachfolgender Deketalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.Starting materials for such an oxidation process can be carried out by alkylating the corresponding 17-ketones can be obtained with suitable organometallic compounds. So can an 8-isogon-4,5-en-3-ol-17-one with an organomagnesium halide or an organolithium compound (e.g. lithium acetylide Lithium chloracetylide or lithium ethyl) reacted and the 17-alkylated compound obtained then oxidized to form an n-alkylated-S - '. sogon-4 5-en-17-ol-3-one. The 8-isogon-45-en'-3-ol-17-ones can be obtained from 17-Oxo-1 S-alkyl-S-alkoxy-e-iso-gona-1,3,5 (10) -tricnene by ketalization at the 17-position, Birch reduction to the corresponding Gona-2,5 (10) -dienes, selective mild hydrolysis with acid, e.g. B. oxalic acid, to form the corresponding gon-5 (? 0) -en-3-ones and, if 4,5-enes are required, isomerization with an alkali followed by reduction with a hydride transfer agent such as e.g. B. borohydride or aluminum hydride with subsequent decetalization at the 17-position under acidic conditions.

In den obigen Strukturformeln I bis III werden die 13/J- und 13α-Verbindungen (definiert entsprechend der Horeau-Reichstein-Konvention: vgl. Fieser& Fieser, Steroide, Reinhold, S. 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie, welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die chemische Struktur, sondern soll nur dk Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Auflöaungsstufe umfaßt hat. enthält die 13/!- und 13«-Formen in äquimolekularer Mischung oder in Razematform. Wird das 8-Wasstrstoffatom als 8-iso(8n-) bezeichnet, so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die »natürliche« chemische Struktur mit einer 130-Methyl- bzw. Äthylgmppe und gegebenenfalls z. B. I7ri-Alkyl- und -17/i-hydroxygruppen aufweisen, es umfaßt aber die »unnatürlichen« Enantiomeren mit einem 8/i-Wasserstoffatom und einer 13n-Methyl- bzw. Äthylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17/f-Alkyl- und Πίΐ-Hydroxygnippen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes 13/f-Enantiomercs. Die Erfindung umfaßt insbesondere die Enantiomeren mit der 13/?-Methyl-In the structural formulas I to III above, the 13 / J and 13α-compounds (are defined accordingly the Horeau-Reichstein Convention: see Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, p. 336) not separately are distinguished, and in these structures has a solid line indicating an atom or group Associates with the steroid nucleus, has no meaning in terms of chemical structure, but is only intended to dk indicate the position in the nucleus to which the atom or group is connected. The product of a Total synthesis which has not included a suitable level of resolution. contains the 13 /! - and 13 «-forms in equimolecular form Mixture or in racemate form. If the 8-hydrogen atom is referred to as 8-iso (8n-), then does this happen with reference to compounds that have the "natural" chemical structure with a 130-methyl- or Äthylgmppe and optionally z. B. I7ri-alkyl and -17 / i-hydroxy groups, it but includes the "unnatural" enantiomers with an 8 / i-hydrogen atom and a 13n-methyl- or ethyl group and optionally z. B. 17 / f-alkyl and Πίΐ-hydroxy groups. Preferably the starting material is in a process of the invention a dissolved 13 / f enantiomercs. The invention particularly includes the enantiomers with the 13 /? - methyl

bzw. Äthylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer lSa-Methyl- bzw. Äthylenantiomeren, so daß es die gelösten 13/J-Methyl- oder Äthylverbindungen und die 130-Formen in Beimischung mit den entsprechenden 13a-Formen, insbesondere racemischen Mischungen, umfaßt.or ethyl group in the presence or absence of their lSa-methyl or ethylene enantiomers, so that it is the dissolved 13 / J-methyl or ethyl compounds and the 130 forms in admixture with the corresponding 13a forms, in particular racemic mixtures.

In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13/f-Formen bezeichnet, wobei die (±)- oder dl-Vorsilbe der Horeau-Reichstein-Konvention weggelassen worden ist. Die erfindungsgemäßen 13-Methyl- bzw. Äthyl-17-R²-8-isogonen-17-ole der Formel 1 können zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Träger zu flüssigen oder festen pharmakologischen Präparaten verarbeitet werden.In the following examples, the compounds obtained were racemates and are referred to as 13 / f forms, the (±) or dl prefix of the Horeau-Reichstein convention having been omitted. The 13-methyl- or ethyl-17-R ² -8-isogonic-17-ols of the formula 1 according to the invention can be processed together with a pharmacologically acceptable carrier to form liquid or solid pharmacological preparations.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Gonen-Derivate zeigen verschiedene Eigenschaften von Steroidhormonen. Die folgenden Verbindungen zeigten bei üblichen Testverfahren folgende Wirksamkeiten:The Gonen derivatives obtained by the process according to the invention show different properties of steroid hormones. The following compounds showed the following in conventional test procedures Effectiveness:

17a - Äthinyl -1 Iß - hydroxy -13ß - methyl - 8 - isogona - 5(10) - en - 3 - on zeigt progestationelle pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Aktivität. Mischungen dieser Verbindungen mit dem 8-lsogon-4-en-isomer zeigen ähnliche Wirkungen.17a - ethynyl -1 Iß - hydroxy -1 3ß - methyl - 8 - isogona - 5 (10) - en - 3 - one shows progestational pituitary gonadotropin inhibiting and weak estrogenic activity. Mixtures of these compounds with the 8-isomer-4-ene isomer show similar effects.

17a - Äthinyl -1 Iß - hydroxy -13ß - äthy 1 - 8 - isogon-5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Wirkungen.17a - ethynyl -1 Iß - hydroxy -1 3ß - ethy 1 - 8 - isogon-5 (10) -en-3-one shows progestational, pituitary gonadotropin-inhibiting and weakly estrogenic effects.

3 - Acetoxy -17 α - äthinyl -I3ß- methyl - 8 - isogon-5(10)-en-17ß-ol zeigt eine progestationelle und pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung.3 - Acetoxy -17 α - äthinyl -I3ß- methyl - 8 - isogon-5 (10) -en-17ß-ol shows a progestational and pituitary gonadotropin-inhibiting effect.

Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinylöstradiol wurden ausgewachsene weibliche Ratten einseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit der Testverbindung behandelt. Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung befreit teilweise das hypothalamische-hypophysäre System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer Erhöhung in d^r Gonadotropin-Sekretion, die an einer kompensatorischen Hypertrophie des verbliebenen Ovariums erkennbar \rrd. Wirksame Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wobei sie vermutlich die Gonadotropin-Sekretion blockieren.For the quantitative determination of the effectiveness in comparison to the known compound ethinyl estradiol adult female rats were ovarian-extirpated on one side and daily for 14 days treated with the test compound. At an autopsy on the 15th day, the remaining ovary was removed and weighed. Half-castration partially frees the hypothalamic-pituitary system from ovarian control and leads to an increase in the gonadotropin secretion, which is part of a compensatory Hypertrophy of the remaining ovary recognizable \ rrd. Prevent effective connections this hypertrophy, presumably blocking gonadotropin secretion.

Mit den erfindungsgemäß erhaltenem Verbindungen wurden folgende Ergebnisse erhalten:With the compounds obtained according to the invention the following results were obtained:

D. (±) - 3 - Acetoxy - 17a - äthinyl-
13β - methyl - 8 - isogon - 5( 10) - en-17/J-ol (Verbindung nach Beispiel 5) D. (±) - 3 - acetoxy - 17a - ethinyl-
13 β - methyl - 8 - isogonic - 5 (10) - en-17 / J-ol (compound according to example 5)

Äthinylöstradiol
(Vergleichsverbindung) Ethinyl estradiol
(Comparison connection)

800-1000800-1000

1
(subkutan)1
(subcutaneous)

10
(oral)10
(orally)

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen besitzen noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone. So zeigt die Verbindung A 5% der progestinneilen Wirksamkeit von Progesteron beim Clauberg-Test nach Elton und Edgren, Endrocrinology, 1958. 63, 464—472. Die Verbindung ist ebenso ein schwaches östrogenes Mittel, wobei sie in dem von Edgren und C a 1 h ο u η beschriebenen Test (Amer. J. Physic, 1958, 189, 355—357) Wirksamkeit aufweist; sie hat weiterhin 1% der Wirksamkeit von östron bei dem von Edgren beschriebenen Versuch (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92. 569—571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte das Gemisch mit der 1⁴-En-Verbindung (Verbindung B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0,3% von östron, und die Verbindung C zeigte eine Wirksamkeit von ungefähr 1 % von östron. Die Verbindung C ist ebenso wirksam in dem Clauberg-Test.The compounds obtained according to the invention also have other activities as steroid hormones. Compound A, for example, shows 5% of the progestin-related efficacy of progesterone in the Clauberg test according to Elton and Edgren, Endrocrinology, 1958. 63, 464-472. The compound is also a weak estrogenic agent, showing activity in the test described by Edgren and C a 1 h o u η (Amer. J. Physic, 1958, 189, 355-357); it still has 1% the effectiveness of oestrone in the experiment described by Edgren (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, 569-571). In this latter experiment, the mixture with the 1 ⁴ -En compound (Compound B) showed about 0.3% activity of oestrone and Compound C showed about 1% activity of oestrone. Compound C is also effective in the Clauberg test.

Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hydroxyverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäß erhaltenen Endprodukte. The 3-hydroxy compounds not contained in the table above are valuable intermediates for the production of the end products obtained according to the invention.

Beispiel 1example 1

17a-Äthinyl-17/i-hydroxy-13/f-methyl-8-isogon-4- und -5(10)-en-3-one17a-ethynyl-17 / i-hydroxy-13 / f-methyl-8-isogon-4- and -5 (10) -en-3-ones

A. (±) - 17a - Äthinyl -130 - methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (Verbindung nach Beispiel 1 a, I b, 3) ...A. (±) - 17a - Ethynyl -130 - methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (Connection according to example 1 a, I b, 3) ...

B. Gemisch von A mit dem entsprechenden 4-En-3-on (Verbindung
nach Beispiel la) B. Mixture of A with the corresponding 4-en-3-one (compound
according to example la)

C. (±) -13/3 - Äthinyl - 17/? - äthinyl-170-hydroxy-8-isogon-5(lO)-en-3-on (Verbindung nach Beispiel 2
und 7) C. (±) -13/3 - ethynyl - 17 /? - Ethinyl-170-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one (compound according to Example 2
and 7)

ED₁₀₀(ag)ED ₁₀₀ (ag)

160160

236236

290290

a) 3-Methoxy-13/?-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17/i-ol (20 g) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß und unter Stickstoff in Toluol (1,3 1) und Cyklohexanon (283 cc), dem AJuminiumisopropoxyd (16,7 g) zugesetzt worden war, behandelt. Das Produkt wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisK-rt und ergab 3 - Methoxy -130 - methyl - 8 - isogona - 2,5(10) - dien-17-on, Schmelzpunkt 106 bis IH⁰C (nach Erweichen bei 94 bis 96°C) _Vma 1724, 1695 und 1667 cm"¹.a) 3-Methoxy-13 /? - methyl-8-isogona-2,5 (10) -dien-17 / i-ol (20 g) was refluxed under nitrogen in toluene (1,3 1 ) and cyclohexanone (283 cc) to which aluminum isopropoxide (16.7 g) had been added. The product was recrystallized from aqueous methanol and gave 3-methoxy-130-methyl-8-isogona-2.5 (10) -dien-17-one, melting point 106 to 1H ⁰ C (after softening at 94 to 96 ° C) _Vma 1724, 1695 and 1667 cm " ¹ .

Das obengenannte Keton (10 g) wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit einem Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (13,9 g) in Dimethylacetamid (11, vorher mit Acetylen gesättigt), durch welches langsam Acetylen geblasen wurde, verrührt. Die Mischung wurde auf eine Eis/Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und mit Äther extrahiert- Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt na-Äthinyl-S-methoxy-Bß-methyl-S-isogona-2,5(10)-dien-17jS-ol (8 g), Schmelzpunkt 174 bis 182° C, _Vmax 3401, 3205, 1695 und 1667 cm"¹. Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden lang in Methanol (500 cc) und Wasser (90 cc), welches Oxalsäure (aus dem Dihydrat, 103 g) enthielt, gerühn. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und man erhielt no-Äthinyl-n^-hydroxy-lS/S-methyl-S-isogon-5(10)-en-3-on (5,045 g), Schmelzpunkt 185 bisThe above-mentioned ketone (10 g) was stirred for 2 hours at room temperature with a lithium acetylide-ethylenediamine complex (13.9 g) in dimethylacetamide (11, previously saturated with acetylene), through which acetylene was slowly bubbled. The mixture was poured onto an ice / ammonium chloride mixture and extracted with ether. The product was recrystallized from methanol, and na-ethynyl-S-methoxy-Bβ-methyl-S-isogona-2,5 (10) -diene was obtained -17jS-ol (8 g), melting point 174 to 182 ° C, _Vmax 3401, 3205, 1695 and 1667 cm " ^1. This alcohol (8 g) was dissolved in methanol (500 cc) and water (90 cc) for 2 hours containing oxalic acid (from the dihydrate, 103 g), the product was recrystallized from ethyl acetate to give no-ethynyl-n ^ -hydroxy-IS / S-methyl-S-isogon-5 (10) -ene -3-one (5.045 g), melting point 185 to

409 507/422409 507/422

19ΓΓ, .„„3367,3215,1088 und 1701 cm"¹, homogen nach Dünnschicht-Chromatographie.19ΓΓ,. "" 3367, 3215, 1088 and 1701 cm " ¹ , homogeneous according to thin-layer chromatography.

Analyse fur C₂₀H₂₆O₂:Analysis for C ₂₀ H ₂₆ O ₂ :

Berechnet ... C 80,5, H 8,8%;
gefunden .... C 80,0, H 8,6%.Calculated ... C 80.5, H 8.8%;
found .... C 80.0, H 8.6%.

Das obige Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang in Methanol (36 cc), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,4 cc) und Wasser (1,6 cc) gerührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer Intensitäten bei 1704 und 1653 cm¹, was annähernd gleiche Mengen der 5(10)- und 4,5-Äthylen-3-Ketone anzeigt, und ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192°C, v_mox 243 Γημ (f 2,700, >·„,„ 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm"¹), wobei die vorletzte Bande annähernd zweimal so intensiv wie die letzte Bande war (gefunden C 80,4, H 8,8%).The above ketone (0.3 g) was stirred in methanol (36 cc), concentrated hydrochloric acid (2.4 cc) and water (1.6 cc) under nitrogen for 3 hours. The entire crystalline crude product had infrared absorption bands of comparable intensities at 1704 and 1653 cm ¹ , which indicates approximately equal amounts of the 5 (10) - and 4,5-ethylene-3-ketones, and after recrystallization from ethyl acetate gave crystals (0.15 g) , Melting point 180 to 192 ° C, v _mox 243 Γημ (f 2.700,> · "," 3367, 3215, 2083, 1701 and 1650 cm " ¹ ), the penultimate band being almost twice as intense as the last band (found C 80.4, H 8.8%).

b) 3-Methoxy-l30-methyl-8-isogona-2,5(lO)-dien- Πβ-ο\ (3,6 g) wurde 20 Stunden lang am Rückfluß in Benzol (100 cc), welches Äthylenglykol (7,2 cc) und Toluol-p-Sulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wobei das Wasser mittels eines Wasserabscheiders entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17/i-Hydroxy-13,. - methyl - 8 - isogona - 5(10) - en - 3 - on, Äthylenketal (3,6 g), Schmelzpunkt 118 bis 123°C. infrarotmaxima bei 3,05, 9,1 und 9,45 μ.b) 3-Methoxy-130-methyl-8-isogona-2,5 (10) -diene- Πβ-ο \ (3.6 g) was refluxed for 20 hours in benzene (100 cc), which was ethylene glycol (7 , 2 cc) and toluene-p-sulfonic acid (0.36 g), the water being removed using a water separator. The product was isolated by extraction with ether, washed, dried and the solvent evaporated; 17 / i-hydroxy-13 was obtained. - methyl - 8 - isogona - 5 (10) - en - 3 - one, ethylene ketal (3.6 g), melting point 118 to 123 ° C. infrared maxima at 3.05, 9.1 and 9.45 μ.

Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in Pyridin (10 cc) mit Chromtrioxid (0,6 g) 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äthylacetat (10 cc) wurde zugefügt und die Mischung durch neutrales Aluminiumhydroxyd (10 g) gefiltert. Verdampfung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzpunkt 139 bis 148° C, von 13/?-Methyl-8-isogona-5(10)-en-3,17-dien-3-äthylen-ketal. Infrarotmaxima bei 5,75 und 9,0 μ.This ketal (0.69 g) was under nitrogen in pyridine (10 cc) with chromium trioxide (0.6 g) for 20 hours left to stand for a long time at room temperature. Ethyl acetate (10 cc) was added and the mixture filtered through neutral aluminum hydroxide (10 g). Evaporation of the ethyl acetate eluate and crystallization from ethanol gave crystals (0.56 g), melting point 139 to 148 ° C., of 13 /? - methyl-8-isogona-5 (10) -en-3,17-diene-3-ethylene-ketal. Infrared maxima at 5.75 and 9.0 μ.

Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer vorher mit Acetylen gesättigten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (16 g) in Tetrahydrofuran (300 cc) stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert; man erhielt 17/3 - Hydroxy - 17α - äthinyl -13/?- methyl - 8 - isogon-5(10)-en-3-on-äthylenketal (2,2 g), Schmelzpunkt 160 bis 164° C (aus Äther—Petroläther).This ketone (3.1 g) was overnight in a suspension previously saturated with acetylene Lithium aluminum hydride (16 g) in tetrahydrofuran (300 cc) allowed to stand. The mixture was on ice poured, acidified with 2N sulfuric acid and extracted with ether. The product was at neutral Aluminum hydroxide chromatographed; 17/3 - hydroxy - 17α - äthinyl -13 /? - methyl - 8 - isogon-5 (10) -en-3-one-ethylene ketal was obtained (2.2 g), melting point 160 to 164 ° C (from ether-petroleum ether).

Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten lang am Rückfluß in t-Amylalkohol (10 cc), Toluol (10 cc), 5n-Chlorwasserstoffsäure (40 cc) behandelt Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther—Äthylacetat extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert; man erhielt 1 la - Äthinyl - Π β - hydroxy - 13β - methyl - 8 - isogon-5(10)-en-3-om, Schmelzpunkt 185 bis 190⁰C (0,39 g); keine Depression durch die wie in a) hergestellte Probe, _Vmax 3378, 3215, 2083, 1704 und 1642 cm'¹ (schwach). Beispiel 2This alcohol (1 g) was refluxed in t-amyl alcohol (10 cc), toluene (10 cc), 5N hydrochloric acid (40 cc) for 10 minutes. The organic solvents were evaporated, water added and the mixture washed with ether-ethyl acetate extracted. The product was chromatographed on neutral aluminum hydroxide; there was obtained 1 la - ethynyl - Π β - hydroxy - 13β - methyl - 8 - isogon-5 (10) -en-3-om, melting point 185-190 ⁰ C (0.39 g); no depression by the sample prepared as in a), _Vmax 3378, 3215, 2083, 1704 and 1642 cm ^-1 (weak). Example 2

13/?-Äthyl-17a-äthinyl-170-hydr oxy-8-isogon-5(10)-en-3-on 13 /? - Ethyl-17a-ethinyl-170-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one

130 -Äthyl - 3 - methoxy - 8 - isögona - 2,5(10) - dien-17-on (4 g) wurden 4 Stunden lang unter Acetylen in Dimethylacetamid (150 ecm, vorher mit Acetylen gesättigt), das einen Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (2,54 g) enthielt, verrührt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 13/? - Äthyl - 17« - äthinyl - 3 - methoxy - 8 - isogona-2,5(10)-dien-17/J-ol, Schmelzpunkt 146 bis 149°C. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol oder wäßriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur während 45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol—Petroläther ergab ein Produkt, das aus Petroläther—Benzol umkristallisiert wurde, man erhielt Bß-äthyl-na-äthinyl-n/i-hydroxy-S-isogon-5(10)-en-3-on (0,75 g), Schmelzpunkt 145 bis 152⁰C, v_max 3322, 3185 und 1706 cm'¹.130 -Ethyl - 3 - methoxy - 8 - isögona - 2,5 (10) - dien-17-one (4 g) were for 4 hours under acetylene in dimethylacetamide (150 ecm, previously saturated with acetylene), which is a lithium acetylide Ethylenediamine complex (2.54 g) contained, stirred. The product was recrystallized from methanol; one received 13 /? - Ethyl - 17 "- ethinyl - 3 - methoxy - 8 - isogona-2,5 (10) -dien-17 / J-ol, melting point 146 to 149 ° C. Hydrolysis of this alcohol with methanol or aqueous oxalic acid at room temperature for 45 minutes, followed by ether extraction and chromatography on neutral aluminum oxide and elution with benzene-petroleum ether gave a product which was recrystallized from petroleum ether-benzene to give Bß-ethyl-na-äthinyl- n / i-hydroxy-S-isogon-5 (10) -en-3-one (0.75 g), melting point 145 to 152 ^° C., v _max 3322, 3185 and 1706 cm ^-1 .

Analyse für C₂₁H₂₈O₂:Analysis for C ₂₁ H ₂₈ O ₂ :

Berechnet ... C 80,7, H 9,0%;
gefunden .... C 80,2, H 9,0%.Calculated ... C 80.7, H 9.0%;
found .... C 80.2, H 9.0%.

Beispiel 3Example 3

17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-13/?-methy!-
8-isogon-5(10) und 4,5-en-3-one17a-ethynyl-17 /? - hydroxy-13 /? - methy! -
8-isogon-5 (10) and 4,5-en-3-ones

3,3-Äthylendioxy-13p-methyl-8-isogon-5(10)-en-17-on (0,56 g) in Toluol (20 cc) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium (0,56 g) in tert.-Amylalkohoi3,3-ethylenedioxy-13p-methyl-8-isogon-5 (10) -en-17-one (0.56 g) in toluene (20 cc) was added to a stirred solution of potassium (0.56 g) in tert-amyl alcohol

(20 cc) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Lm gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden lanp durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an Aluminiumhydroxyd (50 g) chromatographiert. mii PetroLlher—Benzol und Benzol und mit Benzol(20 cc) added under a nitrogen atmosphere. A purified stream of acetylene was passed through the mixture for 20 hours. The product was chromatographed on aluminum hydroxide (50 g). with petroleum ether — benzene and benzene, and with benzene

Äther (6:4) eluiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhielt man 3,3-Äthylen-dioxy-17«-äthinyl-Ether (6: 4) eluted. After recrystallization from petroleum ether, 3,3-ethylene-dioxy-17 «-äthinyl-

13/S-methyl-8-isogon-5(lO)-en-170-ol, Schmelzpunkt13 / S-methyl-8-isogon-5 (10) -en-170-ol, melting point

168 bis 170° C.168 to 170 ° C.

3,3 -Äthylendioxy -17_a - äthinyl -13/3 - methyl - 3 - iso-3,3-ethylenedioxy -17 _a - äthinyl -13/3 - methyl - 3 - iso-

gon-5(10)-en-17/?-ol (0,25 g) in tert.-Amylalkohol (5 cc) und Toluol (5 cc) wurde mit 30% Chlorwasserstoffsäure (10 cc) umgesetzt, die Mischung 10 Minuten lang gekocht und die organischen Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat—Petroläther umkristallisiert und erwies sich nach IR-Analyse als eine Mischung (0,138 g), Schmelzpunkt 175 bis 190° C, aus 17n-Äthinyl-17/?-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (etwa 75%) und na-Äthinyl-n^-hydroxy-B/S-methyl-gon-5 (10) -en-17 /? - ol (0.25 g) in tert-amyl alcohol (5 cc) and toluene (5 cc) was reacted with 30% hydrochloric acid (10 cc), the mixture for 10 minutes boiled for a long time and the organic solvents removed by vacuum distillation. The product was recrystallized from ethyl acetate-petroleum ether and was found to be a mixture by IR analysis (0.138 g), melting point 175 to 190 ° C, from 17n-ethynyl-17 /? - hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (about 75%) and na-ethynyl-n ^ -hydroxy-B / S-methyl-

8-isogon-4,5-en-3-on (etwa 25%).8-isogon-4,5-en-3-one (about 25%).

Beispiel 4
17a-Äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/i-diolExample 4
17a-ethynyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -ene-3,17 / i-diol

na-Äthinyl-n^-hydroxy-n^-methyl-S-isogon-5(10)-en-3-on (0,85 g) wurde mit Natriumborhydrid (03 g) in Methanol (50 cc) reduziert. Nach Extraktion aus Äther, Waschen und Trocknen, Umkristallisieren des Produktes aus Äther erhielt man 17a-Äthinyl-13jS-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/?-diol (0,5 g), Schmelzpunkt 193 bis 203⁰C.Na-ethynyl-n ^ -hydroxy-n ^ -methyl-S-isogon-5 (10) -en-3-one (0.85 g) was reduced with sodium borohydride (03 g) in methanol (50 cc). After extraction from ether, washing and drying, and recrystallization of the product from ether, 17α-ethynyl-13jS-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3,17 /? - diol (0.5 g), melting point 193 to 203 ⁰ C.

Analyse für C₂₀K₂₈O₂:Analysis for C ₂₀ K ₂₈ O ₂ :

Berechnet ... C 79,95, H 9,33%-gefunden .... C 79,05, H 9,33%.Calculated ... C 79.95, H 9.33% - found ... C 79.05, H 9.33%.

Beispiel 5Example 5

3-Acetoxy-17a-äthiny I-130-methy 1-8-isogon-5( 10)-en-1 7/f-ol3-acetoxy-17a-äthiny I-130-methy 1-8-isogon-5 ( 10) -en-1 7 / f-ol

Der obige Alkohol (Beispiel 4, 0,5 g) wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang in einer Mischung aus Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) gerührt. Nach Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus Äther—Hexan umkristallisiert; man erhielt 3 - Acetoxy - 17« - äthinyl-13/J - methyl - 8 - isogon - 5(10) - en - Π β - öl (110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174° C.The above alcohol (Example 4, 0.5 g) was stirred in a mixture of pyridine (5 ml) and acetic anhydride (5 ml) at room temperature for 20 hours. After extraction with ether, washing, drying and evaporation of the solvent, the rubber obtained was recrystallized from ether-hexane; 3 - acetoxy - 17 "- ethinyl-13 / J - methyl - 8 - isogonic - 5 (10) - en - Π β - oil (110 mg), melting point 165 to 174 ° C. was obtained.

Analyse für C₂₂H₃₀O₃: Berechnet ... C 77,15, H 8,3%;
gefunden .... C 77,1, H 8,62%.Analysis for C ₂₂ H ₃₀ O ₃ : Calculated ... C 77.15, H 8.3%;
found .... C 77.1, H 8.62%.

Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorption; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11, 5,80, 7,93, 9,03 und 9,23 μ; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ. Die Verdampfung der Äther—Hexan-Mutterlaugen lieferte eine Fraktion der Titelverbindung, Schmelzpunkt 117 bis 127⁰C(keineSchmelzpunkterniedrigung der größeren Fraktion; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 3,06, 3,11, 3,80, 7,93, 8,05, 9,04 und 9,75 μ; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 μ.The UV spectrum showed no selective absorption; Infrared maxima (potassium bromide) at 2.90, 3.11, 5.80, 7.93, 9.03 and 9.23 µ; Infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 3.75, 7.85, 8.04 and 9.57 µ. Evaporation of the ether-hexane mother liquors yielded a fraction of the title compound, melting point 117 to 127 ^° C. (no melting point lowering of the larger fraction; infrared maxima (potassium bromide) at 3.06, 3.11, 3.80, 7.93, 8.05 , 9.04 and 9.75 µ; infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 5.76, 7.85, 8.05 and 9.85 µ.

3030th

Beispiel 6Example 6

17 α-Äthyl-17/?-hydroxy-13/i-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on 17 α-ethyl-17 /? - hydroxy-13 / i-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one

3535

Eine Lösung von 17a-Äthyl-130-methyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol (0,24g) in Methanol (10 cc) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,6 cc) und Wasser (0,5 cc) behandelt und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden stehengelassen. Es wurde Wasser zugefügt, das meiste Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand (0,18 g) wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd cbromatographiert und mit Benzol—Äther (19:1) und Benzol—Äther (7:3) eluiert. Die festen Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol auskristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern, die ungefähr 25% 17a-Äthyl-17-hydroxy-13/?-methyi 8-isogon-4-en-3-on enthielt. Schmelzpunkt 139 bis 164° C; Infrarotmaxima bei 2,9, 6,05 und 5,9 μ.A solution of 17a-ethyl-130-methyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol (0.24g) in methanol (10cc) was treated with concentrated hydrochloric acid (0.6cc) and water (0.5cc) and the The mixture was left to stand at room temperature for 2 hours. Water was added, most of the methanol removed under reduced pressure and the residue extracted with ether. The essential solution was washed, dried and evaporated. The solid residue (0.18 g) was dissolved on neutral aluminum hydroxide chromatographed and eluted with benzene-ether (19: 1) and benzene-ether (7: 3). The solid fractions were combined and crystallized from methanol to give the title compound to deliver about 25% 17a-ethyl-17-hydroxy-13 /? - methyi 8-isogon-4-en-3-one. Melting point 139 to 164 ° C; Infrared maxima at 2.9, 6.05 and 5.9 µ.

Beispiel 7Example 7

13/?-Äthyl-17«-äthinyl-17/9-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on 13 /? - Ethyl-17 "-äthinyl-17/9-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one

13/? - Äthyl - 3 - methoxy - 8 - isogona - 2,5( 10) -1 Iß - öl (1 g) wird unter Rückfluß mit p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) in Benzol (50 cc) und Äthylenglykol (2 cc) 18 Stunden lang behandelt, wobei das Wasser ständig entfernt wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 1 iß - Äthyl -1 Iß - hydroxy - 8 - isogon - 5( 10) - en - 3 - on, Äthylenketal. Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 cc) gelöst und Chromtrioxid (i g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei 25° C stehengelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt 13/J-Äthyl-8-isogon-5(10)-en-3,17-dion, 3-Äthylenketal, Infrarotmaxima 5,75 _μ.13 /? - Ethyl - 3 - methoxy - 8 - isogona - 2.5 (10) -1 Iß - oil (1 g) is refluxed with p-toluenesulfonic acid (0.1 g) in benzene (50 cc) and ethylene glycol (2 cc ) Treated for 18 hours with the water being constantly removed. Extraction with ether, washing, drying and evaporation of the solvent gives 1 Iß - ethyl -1 Iß - hydroxy - 8 - isogon - 5 (10) - en - 3 - one, ethylene ketal. This ketal (1 g) is dissolved in pyridine (15 cc) and chromium trioxide (ig) is added while cooling. The mixture is left to stand at 25 ° C. overnight. Extraction with ethyl acetate, filtering through a short aluminum hydroxide column and evaporation gives 13 / J-ethyl-8-isogon-5 (10) -en-3,17-dione, 3-ethylene ketal, infrared maxima 5.75 _μ .

Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethylacetamid (50 cc) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden lang unter Acetylen gerührt. Nach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17a-Äthinyl-13/<-äthyl-17-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, zyklisches Äthylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 μ.This ketal (1.5 g) is dissolved in dimethylacetamide (50 cc) and the solution saturated with acetylene. Lithium acetylide-ethylenediamine (0.8 g) is added and the mixture under acetylene for 4 hours touched. After pouring onto ice, extraction with benzene, washing, drying and evaporation of the Solvent gives 17a-ethynyl-13 / <- ethyl-17-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, cyclic ethylene ketal; Infrared absorption at 3.0 and 3.14 µ.

Dieser Alkohol (0,5 g) wird in tert.-Amylalkohol (10 cc), Toluol (10 cc) und 5n-Chlorwasserstoffsäure (40 ecm) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung bis zur Trockenheit und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt 13j?-Äthyl-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, Schmelzpunkt 145 bis 15O⁰C.This alcohol (0.5 g) is dissolved in tert-amyl alcohol (10 cc), toluene (10 cc) and 5N hydrochloric acid (40 ecm) and refluxed for 10 minutes. Separation of the organic layer, evaporation to dryness and chromatography on neutral aluminum hydroxide gives 13j? -Ethyl-17 "-äthinyl-17 / i-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, melting point 145 to 150 ⁰ C.

Beispiel 8Example 8

13/i-l 7a-Diäthyl-17/?-hydroxy-8-isogon-4,5-
und 5(10)-en-3-on13 / il 7a-diethyl-17 /? - hydroxy-8-isogon-4,5-
and 5 (10) -en-3-one

13/5-17a-Diäthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17/f-ol (0,7 g) wird in Methanol (20ecm) und 6n-Chlorwasserstoffsäure (10 cc) 30 Minuten lang gerührt Ätherextraktion, Waschen, Trocknen, Verdampfer des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthyl acetat—Hexan ergibt eine Mischung der Titelver bindungen.13 / 5-17a-Diethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17 / f-ol Dissolve (0.7 g) in methanol (20 cm) and 6N hydrochloric acid (10 cc) stirred for 30 minutes ether extraction, washing, drying, evaporating the solvent and recrystallization from ethyl acetate-hexane gives a mixture of the title ver ties.

Claims (1)

I 793I 793 Patentansprüche:Patent claims: 1, Verfahren zur Herstellung von Steroid verbindungen der allgemeinen Formel I1, Method of making steroid compounds of the general formula I. IOIO OHOH (I)(I) der allgemeinen Formel IIIof the general formula III