DE1793687A1 - Process for the preparation of steroid compounds and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 8O. MAUERKiRCHERSTR. 49PATENT LAWYERS
8 MUNICH 8O. MAUERKiRCHERSTR. 49

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOnchen 80, Mauerkirdierstra6e 45Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 MOnchen 80, Mauerkirdierstra6e 45

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Anwaltsakten-Nr. 21 266Lawyer file no. 21 266

Dr. Herchel Smith, Bryn Mawr, Pennsylvania / USADr. Herchel Smith, Bryn Mawr, Pennsylvania / USA

"Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen""Process for making steroid compounds and Medicinal products containing these compounds "

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen, welche schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre gonadotropinhemmende oder andere Steroidhormoneigenschaften aufweisen, sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.The invention relates to a method for producing Steroid compounds, which are weakly estrogenic, progestational or have pituitary gonadotropin-inhibiting or other steroid hormone properties, as well as drugs containing these compounds.

_x/nü 209822/0946 - 2 - _{x / nü} 209822/0946 - 2 -

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^a- 8ADORiQiNAL ^a - 8ADORiQiNAL

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen IOrmel (I)The invention relates to processes for the production of Common IOrmel (I) steroid compounds

R¹ R² R ¹ R ²

(I)(I)

in der R eine Alkylgruppe von vorzugsweise bis zu 4in which R is an alkyl group of preferably up to 4

Kohlenstoffatomen, R eine substituierte oder nicht substituierte aliphatisch© Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Stellung zur Gruppe R steht, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder5(10)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R steht, bei welchen manCarbon atoms, R a substituted or unsubstituted aliphatic © hydrocarbon group with up to 6 carbon atoms, which are in trans position to the group R is and Y is an oxo, hydroxy or acyloxy group the ring A is an ethylene bond at the 4- or 5 (10) -position, as indicated by the dashed lines, and each of the hydrogen atoms contains H in the trans position to group R, with which one

A) «ine Verbindung der Struktur (II)A) «a compound of structure (II)

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(H)(H)

in der X eine geschützte Oxogruppe ißt, welche zusammen mit den Ungesättigten in den Ringen A und B, angedeutet durch die gestrichelten Linien, durch eine Säure zu einem 4-(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolisiert werden kann, hydrolisiert und ggf. die 3-Oxogruppe in dem'zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert und diese wiederum ggf. zu einer 3-Acyloxygruppe acyliert,in which X eats a protected oxo group, which together with the unsaturated in rings A and B, indicated by the dashed lines, by a Acid hydrolyzed to a 4- (5) - or 5 (10) -ethylene-3-ketone can be, hydrolyzed and optionally the 3-oxo group in the product formed first to one 3-hydroxy group is reduced and this in turn is optionally acylated to a 3-acyloxy group,

B) eine Verbindung der Struktur (I) mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung zu einer Verbindung mit einer Äthylenbindung an der 4(5)~Stellung isomerisiert,B) a compound of structure (I) with an ethylene bond at the 5 (10) position to connect to isomerized to an ethylene bond at the 4 (5) position,

G) eine Verbindung der Struktur (i), in der R eine substituierte oder nicht substituierte Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv inG) a compound of structure (i) in which R is a substituted one or unsubstituted alkenyl or alkynyl group, partially or fully selectively in

der Gruppe R hydriert,of group R hydrogenated,

2098 22/09 4 62098 22/09 4 6

D) eine Verbindung der Struktur (III)D) a compound of structure (III)

R¹ R² R ¹ R ²

H (ΙΠ JH (ΙΠ J

oxydiert oder acyliert.oxidized or acylated.

Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit bis zu 4Kohlenstoffatomen. Sie kann z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl sein. Die ali-The group R is preferably an alkyl group with up to to 4 carbon atoms. It can be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl or isobutyl. The ali-

ρ phatische Kohlenwasserstoffgruppe R kann substituiert sein wie in einer Haloäthinylgruppe, ist aber vorzugsweise eine nicht substituierte Alkyl-, Alkenyl- oderρ phatic hydrocarbon group R can be substituted be as in a haloethinyl group, but is preferred an unsubstituted alkyl, alkenyl or

Alkinylgruppe. R kann z.B. eine Methyl-, Äthyl, Vinyl-, Äthinyl-, Chloräthinyl-, n-Propyl-, Isopropyl, Allyl-, 1-Propinyl-, n-Butyl- oder 1-2~^ethallylgruppe sein.Alkynyl group. R can, for example, be a methyl, ethyl, vinyl, Ethynyl, chloroethinyl, n-propyl, isopropyl, allyl, 1-propynyl, n-butyl or 1-2 ~ ^ ethallyl.

,1,1

Verbindungen, in denen R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist, sind besonders wichtig, insbesondere aber jene, in denen R auch eine'Athinylgruppe ist. Spezielle Verbin-Compounds in which R is a methyl or ethyl group are particularly important, but especially those in where R is also an ethynyl group. Special connection

209822/0948209822/0948

»AD ORiGINAl“AD ORiGINAL

-invon Bedeutung sind 17a-Äthinyl-17/3-hydroxy-13^- methyl-8-isogen-5(10)-en-3-on, 13ß-äthyl-17a-äthinyli7|3-hydroxy-8-isogon-5(iO)-en-3-on und I7a-äthinyl-17jßtiydroxy-13f-methyl-8-isogon-5 (10)-en~3-o1 -3-Acetat.-of importance are 17a-ethynyl-17/3-hydroxy-13 ^ - methyl-8-isogen-5 (10) -en-3-one, 13ß-ethyl-17a-äthinyli7 | 3-hydroxy-8-isogon-5 (iO) -en-3-one and I7a-ethinyl-17jbtiydroxy-13f-methyl-8-isogon-5 (10) -en ~ 3-o1 -3-acetate.

X kann eine einzige substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Acylgruppe sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die andere an der 5-Stellung endet, oder X kann zwei substituierte oder nicht substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (die miteinander verbunden sein können) darstellen, welche mit dem Ring A durch Sauerstoff oder Schwefel verbunden sind, zusammen mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stellung endet.X can be a single substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group or acyl group, which is linked to ring A by oxygen, nitrogen or sulfur, together with two ethylene bonds, of one at the 3 position and the other at the 5 position terminates, or X can be two substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon groups (the can be connected to each other), which with linked to ring A by oxygen or sulfur, together with a single ethylene bond attached to the 5 position ends.

Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein unsubstituierter aliphatiseher Kohlenwasserstoffrest. X kann sein: eine Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder Äthoxy) oder eine substituierte Alkoxygruppe (z.B. eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), eine Alkylthiogruppe (z.B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (z.B. eine Acetoxygruppe), eine disubstituierte Aminogruppe (z.B. eine JN-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylen-The organic radical of X is preferably an unsubstituted one aliphatic hydrocarbon residue. X can be: an alkoxy group (e.g. methoxy or ethoxy) or a substituted alkoxy group (e.g. a methoxymethoxy or dihydroxypropyloxy group), an alkylthio group (e.g. an ethylthio or benzylthio group), an acyloxy group (e.g. an acetoxy group), a disubstituted amino group (e.g. a JN-pyrrolidyl group), an alkylene

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— O —- O -

dioxygruppe (z.B. eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendiätiaio- oder Alkylenthioxygruppe.dioxy group (e.g. an ethylenedioxy group), an alkylene dietary or alkylenethioxy group.

Die Ungesättigtheit, welche in den Ringen A und i3 vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist, um eine derartige Atomanordnung zu bilden, daß eine Säurehydrolyse die die Anordnung enthaltende Verbindung in ein 4»5- oder 5(10)-Äthylen-3-keton umsetzen kann, kann aus einer einzigen Äthylenbindung bestehen, welche an der 5-Stellung endet (so daß sie in der 4,5-» 5>6- oder 5»10-Stellung sein kann). Die Ungesättigtheit kann auch die Form von zwei Äthylenbindungen annehmen, von denen eine an der 3-Stellung (so daß sie in der 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann) und die andere an der 5-Stellung endet; derartige Äthylenbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche z.B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale sein können. Die Verbindungen mit zwei Äthylenbindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons und werden z.B. von 3-Enoläthern, 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.The unsaturation present in rings A and i3 and associated with group X is such To form atomic arrangement that an acid hydrolysis the compound containing the arrangement into a 4 »5- or 5 (10) -Ethylen-3-ketone can convert, can consist of a single ethylene bond, which is at the 5-position ends (so that it is in the 4,5- »5> 6 or 5» 10 position can be). The unsaturation can also take the form of Adopt two ethylene bonds, one of which is at the 3-position (so that they are in the 2,3 or 3,4 position can) and the other ends at the 5 position; such ethylene bonds may or may not be conjugated be. Make the connections with an ethylene bond Derivatives of a 3-ketone, which e.g. 3-ketals, 3-mercaptols and 3-hemithioketals. The compounds with two ethylene bonds are derivatives of the enol form of a 3-ketone and are formed, for example, from 3-enol ethers, 3-enol thioethers and 3-tert.-amino compounds.

Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten und der Gruppen X sind in Mischungen von 3-Alkoxy-3,5- und -3,5(1O)-dienen (Enoläther aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3-Alkoxy-Typical arrangements of unsaturations and groups X are in mixtures of 3-alkoxy-3,5- and -3,5 (1O) -dienes (enol ethers from 4,5-ethylene-3-ketones), 3-alkoxy-

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2,5(1O)-dienen-(EnolätJier von 5,10-Ä'thylen-3-Ketonen), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester von 4»5-A'thylen-3-Ketonen), Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (Alkylenketale aus 4,5-Ä'thylen-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alky lenket ale aus 5»10-Ä'thylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (die tertiären Enamine aus 4,5-Athylen-3-Ketönen) zu finden. Besonders nützlich sind HydroIyseverfahren, in denen als Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2,5(1O)-diene (z.B. die 3-Methoxyverbindungen), 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene (z.B. die 3,3-A'thylendioxyverbindungen) und 3-Alkoxy-3»5(6)- oder 3»5(iO)-diene (z.B. die 3-Ithoxyverbindungen) verwendet werden.2,5 (1O) -serve- (enolate of 5,10-ethylene-3-ketones), 3-acyloxy-3,5-dienes (enol esters of 4 »5-ethylene-3-ketones), Mixtures of 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (alkylene ketals from 4,5-ethylene-3-ketones), 3,3-alkylenedioxy-5 (10) -enes (Alkyl steers ale from 5 »10-ethylene-3-ketones) and 3-tert-alkylamino-3,5 (6) -dienes (the tertiary enamines from 4,5-ethylene-3-ketones). Are particularly useful Hydrolysis processes in which 3-alkoxy-2,5 (1O) -dienes are used as starting materials (e.g. the 3-methoxy compounds), 3,3-alkylenedioxy-5- and -5 (10) -enes (e.g. the 3,3-ethylenedioxy compounds) and 3-alkoxy-3 »5 (6) - or 3» 5 (iO) -dienes (e.g. the 3-ithoxy compounds) can be used.

Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren ausi3-Alkyl-8-isogona-1,3,5(10)-trien-i7~one oder 17-olen (siehe britische Patent Nr. 991 593) hergestellt werden. So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Alky1-3-Alkoxy-8-isogona-1,3,5(10)-trien-17-ol das entsprechende 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter den Bedingungen der Oppenauer-Reaktion zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünsch-Suitable starting materials can be prepared by known processes from 3-alkyl-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-one or 17-ols (see British Patent No. 991 593). For example, the Birch reduction of a 13-alky1-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (10) -trien-17-ol gives the corresponding 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17-ol; this can under the conditions of the Oppenauer reaction to the corresponding 17-ketone oxidized and this ketone in turn with a organometallic compound to introduce the desired

ten Gruppe R an der 17-Stellung alkyliert werden, umth group R are alkylated at the 17-position to

ein 13-Alkyl-17-R²-3-alkoxy-8-isogona-2,5(i0)-dien-17-ol zu liefern.to provide a 13-alkyl-17-R ² -3-alkoxy-8-isogona-2,5 (i0) -dien-17-ol.

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Alternativ kann das 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(iO)-dien-17-ol mit Säure zu einem 3-Oxogon-4,5 oder 5,(iO)-en oder einer Mischung von diesen hydrolysiert werden, deren 3-Oxogruppe geschützt wird durch Ketalisierung, Thio- oder Hemithuoketalisierung, Enolacylierung und Ätherbildung, tertiäre Enaminbildung oder dergleichen, um die Gruppe X und Uhgesättigtheit in den Ringen A und Jj, wie in Struktur (H) gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-17-hydroxy-Zwischenprodukt kann dann mit,Chromsäure und Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, um eine 17-Oxogruppe zu liefern, welche alkyliert wird, um dieAlternatively, the 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5 (iO) -dien-17-ol with acid to a 3-oxogon-4,5 or 5, (iO) -en or a mixture of these, the 3-oxo group of which is protected by ketalization, thio- or hemithuoketalization, enol acylation and ether formation, tertiary enamine formation or the like, to the Group X and Uh saturation in rings A and Jj, like shown in structure (H). The protected 3-oxo-17-hydroxy intermediate can then be oxidized with, chromic acid and pyridine at the 3-position to give a 17-oxo group, which is alkylated to give the

ρ
gewünschte Gruppe R einzuführen und einen Ausgangsstoff für diese Erfindung zu liefern.ρ
to introduce the desired group R and to provide a starting material for this invention.

Doch wird wiederum ein 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5(iO)-trien-i7-on an der 17-Stellung alkyliert, umBut again a 13-alkyl-3-alkoxy-8-isogona-1,3,5 (iO) -trien-i7-one becomes alkylated at the 17-position to

ρ
eine Gruppe R der Art einzufünren, die unter ±sirch-Reduktionsbedingungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R , welche gesättigt sind in der !Nähe der Befestigungsbindung, wie ζ.ΰ. Alkylgruppen). Das ernaltene 13-Alkyl-17-R -3-alkoxy-8-isogon-1,3,5(10)-trien-17-ol wird dann derρ
to introduce a group R of the kind which is stable under ± sirch reduction conditions (generally groups R which are saturated in the vicinity of the attachment bond, such as ζ.ΰ. alkyl groups). The obtained 13-alkyl-17-R -3-alkoxy-8-isogon-1,3,5 (10) -trien-17-ol is then the

2 Reduktion unterworfen, um einen 13-Alkyl-i7-R -3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-i7-ol-Ausgangsstoff für diese Erfindung zu liefern.Subjected 2 to reduction to give a 13-alkyl-i7-R -3-alkoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-i7-ol starting material for this invention to supply.

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2
Die geschützten-3-Oxo-i7-R -8-iso-gonen- oder Gonadien-17—Ql-Zwischenprodukte und ihre Herstellung sind in der britischen Patentanmeldung 36 283/65 beschrieben.2
The protected 3-oxo-17-R-8-isogone or gonadial 17-Ql intermediates and their preparation are described in British patent application 36 283/65.

Die Hydrolyse kann dadurch ausgeführt werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur in .Berührung mit einer Säure und Wasser bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung in der 5,10-Stellung, so können ^α-ungesättigte Ketone der Erfindung unter Bedingungen einer milden Hydrolyse, z.B. mit wässeriger alkoholischer Oxalsäure, bei 3O⁰G und darunter erhalten werden? unter stärker sauren Bedingungen, wie mit 6n-wässeriger Chlorwasserstoff säure bei 8O⁰C, tritt eine gewisse Isomerisation zu öiß-ungesättigten (4,5-Alkylen)ketonen ein und das gewonnene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung von 4,5- und 5(10)-Ä'thylen-3-Ketonen. Jn einigen lallen, z.B. wenn X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyseumsetzung unter "Verwendung einer Base, z.B. JNatriumhydroxyd in wässerigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit- Wasser nicht erforderlich und nur ein hydroxylisches Medium, z.B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, ist notwendig.The hydrolysis can be carried out by bringing the starting material into contact with an acid and water at a suitable temperature. If the starting material contains an ethylene bond in the 5,10-position, can ^ α-unsaturated ketones of the invention be obtained under conditions of a mild hydrolysis, for example with aqueous alcoholic oxalic acid, at 3O ⁰ G and below? acid under strongly acidic conditions such as with 6N aqueous hydrogen chloride at 8O ⁰ C, enters a certain isomerization to ÖISS-unsaturated (4,5-alkylene) ketones, and the product obtained is generally a mixture of 4,5 and 5 (10) ethylene-3-ketones. In some cases, for example when X is an acyloxy group, the hydrolysis reaction can be carried out using a base, for example sodium hydroxide in aqueous methanol. Often hydrolysis with water is not necessary and only a hydroxylic medium, for example an alcohol or a carboxylic acid , is necessary.

Die Steroidketone mit einer Äthylenbindung in der 4,5-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung der entsprech-The steroid ketones with an ethylene bond in the 4,5-position can also by isomerization of the corresponding

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enden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5» 10-Stellung erhalten werden, aber im allgemeinen ,werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung kann unter basischen Bedingungen, z.B. mit wässerigem alkoholischem .Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder mit Satriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60⁰O durchgeführt werden. Stark saure Bedingungen, wie z.B« Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure, können ebenfalls angewendet werden. Solche Isomerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse für diese Mischungen. compounds with an ethylene bond at the 5 »10-position are obtained, but in general, mixtures with the starting material are obtained. This isomerization can under basic conditions, for example, be carried out with aqueous alcoholic .Natrium- or potassium hydroxide at room temperature or with Satriumalkoxyd in an alcohol at 60 ⁰ O. Strongly acidic conditions, such as heating in methanol with concentrated hydrochloric acid, can also be used. Such isomerization processes are the direct hydrolysis equivalents for these mixtures.

Die Steroidketone, insbesondere solche mit einer 4» 5-Äthylenbindung, können auch durch die selektive ReduktionThe steroid ketones, especially those with a 4 »5 ethylene bond, can also through selective reduction

ρ von anderen solchen Steroidketonen, deren Gruppe R einen größeren Grad an Ungesättigtheit hat, erhalten werden. So kann eine Verbindung mit einer Äthinyl- oder einer Allylgruppe an der 17-Stellung katalytisch zu der entsprechenden Verbindung, in welcher R eine Vinyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe ist, hydriert werden. Die Hydrierung solcher Verbindungen kann durch Auflösen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Schütteln der Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Raneynickelkatalysators durchgeführt werden, bis die entsprechende Menge Wasserstoff zur selektiven Umsetzung derρ of other such steroid ketones whose group R is a has greater levels of unsaturation. So can be a compound with an ethynyl or an allyl group at the 17-position catalytically to the corresponding one Compound in which R is a vinyl, ethyl or n-propyl group can be hydrogenated. The hydrogenation of such Compounds can be made by dissolving the compound in a suitable solvent and shaking the solution be carried out with hydrogen in the presence of a palladium or Raney nickel catalyst until the appropriate Amount of hydrogen for the selective implementation of the

209822/0946 . - ■ _209822/0946. - ■ _

JAHOiHG GAS -JAHOiHG GAS -

Gruppe R absorbiert worden ist*Group R has been absorbed *

In einem weiteren Verfahren der Erfindung wird ein Steroidketon der Erfindung durch Oxydation eines entsprechenden Steroiddiols der Struktur (III)In a further method of the invention, a steroid ketone of the invention is made by oxidizing a corresponding one Steroid diols of structure (III)

R¹ R² R ¹ R ²

(E)(E)

erhalten, welches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels, z.B. Aluminiumisoproxyd und eines Ketones, z.B. Cyklohexanon oder unter Verwendung von Chromsäure in Pyridin durchgeführt werden.obtained, which contains an ethylene bond attached to the 5 position, as indicated by the dashed lines, ends. Such oxidation can be carried out using an Oppenauer reagent, e.g. and a ketone such as cyclohexanone or using of chromic acid in pyridine.

Ausgangsstoffe für ein derartiges Oxydationsverfahren können durch Alkylierung der entsprechenden 17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-Isogon-4-»5-en~3-ol-17-on mit einem Organo-Starting materials for such an oxidation process can can be obtained by alkylation of the corresponding 17-ketones with suitable organometallic compounds. So an 8-isogon-4- »5-en ~ 3-ol-17-one with an organo-

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magnesiumhalogenid oder einer Orgariolithiumver bindung (z.B. Lithiumacetylid, lithiumchloracetylid oder Litniumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-alkylierte Verbindung dann oxydiert werden, um ein 17-alkyliertes-8-Isogon-4,5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Isogon-4,5-en-3--ol-17-one können erhalten werden aus 17-0xo-i3-alkyl-3~ alkoxy-8-iso-gona-1,3,5(1O)-trienen durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den entsprechenden Gona-2,5(iO)-dienen, selektive milde Hydrolyse., mit Säure, z.B. Oxalsäure, zur Bildung der entsprechenden Gon-5(10)-en-3-one und, falls 4,5-Ene erfordert werden, Isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt von einer Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z.B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid mit nachfolgender Deketalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.magnesium halide or an orgariolithium compound (e.g. lithium acetylide, lithium chloroacetylide or lithium ethyl) reacted and the obtained 17-alkylated compound then oxidized to a 17-alkylated-8-isogon-4,5-en-17-ol-3-one to obtain. The 8-isogon-4,5-en-3-ol-17-ones can be obtained from 17-0xo-13-alkyl-3 ~ alkoxy-8-iso-gona-1,3,5 (1O) -trienes by ketalization at the 17 position, Birch reduction to the corresponding Gona-2,5 (iO) -serve, selective mild hydrolysis., With acid, e.g., oxalic acid, to form the corresponding gon-5 (10) -en-3-ones and, if 4,5-enes are required, isomerization with an alkali followed by reduction with a hydride transfer agent such as borohydride or Aluminum hydride with subsequent decetalization at the 17-position under acidic conditions.

In den obigen Strukturformeln (i) bis (III) werden die 13p- und 13a-Verbindungen (definiert entsprechende der Horeau-Reichstein Konvention, Pieser & Fieser, Steroide, Reinhold, Seite 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie, welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in Bezug auf die chemische Struktur, sondern soll nur die Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden ist. Das Produkt einerIn the structural formulas (i) to (III) above, the 13p and 13a connections (defines corresponding ones of the Horeau-Reichstein Convention, Pieser & Fieser, Steroide, Reinhold, page 336) not differentiated separately, and in these structures has a solid line connecting an atom or group to the steroid nucleus, has no meaning in relation to the chemical structure, but is only intended to indicate the location in the nucleus with which the atom or group is connected. The product of a

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8AD ORIGINAL8AD ORIGINAL

(Dotalsynthese, die keine geeignete Auflösungsstufe umfaßt hat, enthält die 13/3— und 13a-IOrmen in äquimolekularer Mischung oder in Razematform. Wird das 8-Wasserstoffatom als -8-1Sq(SuL-) bezeichnet» so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die "natürliche" chemische Struktur mit einer 13/3-Alkylgruppe und ggf. z.B. -1-Ibt-Alkyl*- und -*i7j3-hydroxygruppen aufweisen, es umfaßt aber die "unnatürlichen" Enantiomeren mit einem 8ß-Wasserstoffatom und einer 13Ot-Alky !gruppe und ggf. z.B. 17ß-Alkyl- und 17a*- Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes 13ß<-Enantiomeres* Die Erfindung umfaßt insbesondere die Enantiomeren mit der 13 ß- Alky !gruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer I3or-Alkylenantiomeren, so daß es die gelösten 13ß-Methyl oder Äthylverbindungen und die 13ß-Formen in Beimischung mit den entsprechenden i3<x-5Ormen, insbesondere racemischen Mischungen, umfaßt.(Dotal synthesis which does not include a suitable level of resolution contains the 13/3 and 13a-IOrms in equimolecular form Mixture or in racemate form. Becomes the 8-hydrogen atom referred to as -8-1Sq (SuL-) »this is done with reference to Compounds that have the "natural" chemical structure with a 13/3 alkyl group and possibly, for example, -1-Ibt-alkyl * - and - * have i7j3-hydroxy groups, but it includes the "unnatural" Enantiomers with an 8β-hydrogen atom and a 13Ot-alkyl group and possibly e.g. 17β-alkyl and 17a * - Hydroxyl groups. In a process of the invention, the starting material is preferably a dissolved 13β <-enantiomer * The invention includes in particular the enantiomers with the 13β-alkyl group in the presence or absence of their I3or-alkylene enantiomers, so that it contains the dissolved 13ß-methyl or ethyl compounds and the 13ß-forms in admixture with the corresponding i3 <x-5 order, especially racemic Mixtures.

In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen lacemate und werden als ^ß-Formen bezeichnet, wobei die (-)- oder dl-Vorsillae der Höreau-Reichstein Konvention weggelassen worden ist.In the following examples were the compounds obtained lacemate and are referred to as ^ ß-forms, where the (-) - or dl-prefix of the Höreau-Reichstein Convention has been omitted.

Die Erfindung schafft ferner pharmazeutische Zusammen-The invention also creates pharmaceutical compositions

Setzungen, welche ein 13-Alkyl-17-R -e-iSettlements which have a 13-alkyl-17-R -e-i

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-H--H-

der Formel (Z)-oben und einem pharmakologisch annehmbaren Träger aufweisen.of formula (Z) -above and a pharmacologically acceptable one Have carrier.

-JT, --JT, -

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können in flüssiger oder fester Form formuliert werden, z.B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, disper-The pharmaceutical compositions of the invention can be formulated in liquid or solid form, e.g. as capsules, tablets, suppositories, powder, dispersible

^ gierbare Körner, Kaeheten und dergleichen, indem man sie mit herkömmlichen Trägern kombiniert. Derartige herkömmliche Träger umfassen Magnesiumcarbonat oder -stearat, Talk, Zucker, Iiaktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylzellulose, Watriumcarboxymethylzellulose, niedrigschmelzenden Wachs und Kakaobutter* Verdünnungsmittel, Aromastoffe, loser, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzersetzungsmittel können angewendet werden» Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder to bis 99$ des aktiven Bestandteiles. Das^ yawable grains, cheeses, and the like, by making them combined with conventional straps. Such conventional carriers include magnesium carbonate or stearate, Talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, Tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting wax and cocoa butter * diluents, flavorings, bulk, lubricants, suspending agents, Binders or tablet disintegrants can be used »Powders and tablets preferably contain 5 or to up to 99 $ of the active ingredient. That

™ aktive Steroid kann in einem Umhüllungsstoff mit oder ohne andere Träger verarbeitet werden.™ active steroid can be in a wrapping material with or without it other carriers are processed.

Flüssige Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenfalls verwendet werden. Solche Präparate umfassen Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie z.B. Erdnußöl oder steriles Wasser, und enthalten vorzugsweise ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel, wie Fettsäureester von Polyhydroxyver-Liquid preparations such as solutions, suspensions or emulsions can also be used. Such preparations include dispersions in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as peanut oil or sterile water, and preferably contain a non-ionic surfactant, such as fatty acid esters of polyhydroxy

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bindungen, z.B. Sorbit an (z.B. Polyäthylenoxyd-Fett säureester wie Tween 80), wässerige Stärke in Natriumcarboxymethylzelluloselösung, wässeriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. So kann eine Wasser-Propylenglykollösung zur parenteralen Injektion verwendet werden, und für eine orale Verabreichung geeignete wässerige Suspensionen können unter Verwendung von natürlichem oder synthetischem Gummi, von Harzen, Methylzellulose oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln hergestellt werden.bonds, e.g. sorbitol to (e.g. polyethylene oxide fatty acid ester like Tween 80), aqueous starch in sodium carboxymethyl cellulose solution, aqueous propylene glycol or polyethylene glycol. So can a water-propylene glycol solution for parenteral injection, and aqueous suspensions suitable for oral administration can using natural or synthetic rubber, resins, methyl cellulose or others known suspending agents.

Die Verbindungen können in eine Einheitsdosisform gebracht werden, in der die Dosiseinheit, z.B. 1 bis 200 mg, des wirksamen Steroids je nach der Art des gewünschten Heilmittels beträgt. Die Einheitsdosisform kann von abgepackten Zusammensetzungen gebildet werden, z.B. abgepackten Pulvern, Glasfläschchen oder Ampullen oder z.B. in Form von Kapseln, Kacheten oder !Tabletten vorliegen oder diese in einer verpackten Form in einer bestimmten Anzahl enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch im wesentlichen nur aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosisform vorliegt.The compounds can be made into a unit dosage form in which the unit dose, e.g., 1 to 200 mg, des effective steroid depending on the type of remedy desired amounts to. The unit dosage form can be constituted by packaged compositions, e.g. Powders, glass bottles or ampoules or, for example, in the form of capsules, cachets or tablets or these contained in a packaged form in a certain number. The pharmaceutical compositions can also consist essentially of the active steroid only when it is in unit dosage form.

Die von der Erfindung geschaffenen Gonen-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormoneigenschaften. Bei den üblichen Testverfahren zeigten die unten aufgezählten Verbindungen die folgenden Wirksamkeiten:Show the Gonen derivatives created by the invention various steroid hormone properties. In the usual test procedures, the compounds listed below showed the following efficacies:

209822/0946 _ ₁₆ _209822/0946 _ ₁₆ _

SAD OWGINALSAD OWGINAL

17a-Athinyl-17f3-hydroxy-1 3ß-methyl-8-isogona-5 (10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Aktivität. Mischungen dieser Verbindungen mit dem 8-Isogon-4-enisomer zeigen ähnliche Wirkungen.17a-Athynyl-17f3-hydroxy-13β-methyl-8-isogona-5 (10) -en-3-one shows progestational, pituitary gonadotropin-inhibiting and weak estrogenic activity. Mixtures of these compounds with the 8-isogon-4-en isomer show similar effects.

17a-Athinyl-17 ^-hydroxy-13/3-äthyl-8-isogon-5 (10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Wirkungen.17a-Athynyl-17 ^ -hydroxy-13/3-ethyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one shows progestational, pituitary gonadotropin-inhibiting and weakly estrogenic effects.

3-Acetoxy-t7<xräthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-17j3-ol zeigt eine progestationelle und pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung.3-acetoxy-t7 <xrathinyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-17j3-ol shows a progestational and pituitary gonadotropin-inhibiting effect.

Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinylöstradiol wurden ausgewachsene weibliche Ratten einseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit der unter Versuch stehenden Verbindung behandelt. Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung befreit teilweise das hypothalamischehypophysäre System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer Erhöhung in der Gonadotropin-Sekretion, die an einer (kompensatorischen) Hypertrophie des verbliebenen Ovariums erkennbar wird. Wirksame Verbindungen verhindern dieseFor the quantitative determination of the efficacies in comparison to the known compound Äthinylestradiol were adult female rats ovarian extirpated on one side and daily for 14 days with the under test related connection. At an autopsy on the 15th day the remaining ovary was removed and weighed. Half-castration partially frees the hypothalamic-pituitary System of ovarian control and leads to an increase in gonadotropin secretion that occurs at one (Compensatory) hypertrophy of the remaining ovary becomes recognizable. Effective connections prevent this

209822/0946 . ₁₇ 209822/0946. _17th

Hypertrophie, wobei sie vermutlich die Gonadotropin-Sekretion blockieren.Hypertrophy, presumably being the gonadotropin secretion To block.

Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten:With the compounds of the present invention, the following results were obtained:

A. (±)-17tf-Äthinyl-i3ß-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (Verbindung nach BeispielA. (±) -17tf-Ethynyl-13β-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (Connection according to the example

1a, 1b, 3)1a, 1b, 3)

B. Gemisch von A mit dem entsprechenden.B. Mixture of A with the corresponding one.

4-En-3-on (Verbindung nach Beispiel 1ä)4-en-3-one (compound according to example 1ä)

C (±)-i3/3-Äthyl-17p-äthinyl-17/3-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on (Verbindung nach Beispiel 2 und 7)C (±) -i3 / 3-ethyl-17p-ethinyl-17/3-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one (Connection according to example 2 and 7)

D. (±)-3-Acetoxy-17#-äthinyl-i3ß-methyl-8-isogon-5(iO)-en-17J3-ol (Verbindung nach Beispiel 5) 800 - 1000D. (±) -3-Acetoxy-17 # -äthinyl-13β-methyl-8-isogon-5 (iO) -en-17J3-ol (Connection according to example 5) 800 - 1000

Äthinylöstradiol (Vergleichsverbindung) ^Ethinyl estradiol (comparative compound) ^

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone. So zeigt die Verbindung A 5$ der progestionellen Wirksamkeit von Progesteron bei dem Glauberg-Test nach Elton und Edgren, Endrocrinology, 1958, 63, 464-4-72. Die Verbindung ist ebenso ein schwaches östrogenes Mittel, wobei sie in deir von Edgren und Calhoun beschriebenen Test (Amer.J.Physic.,However, the compounds according to the invention still have more activities than steroid hormones. So shows the connection A $ 5 of the progestational effectiveness of progesterone in the Glauberg test according to Elton and Edgren, Endrocrinology, 1958, 63, 464-4-72. The compound is also a weak estrogenic agent, being in deir test described by Edgren and Calhoun (Amer. J. Physic.,

209Ö22/0946 _ is -209Ö22 / 0946 _ is -

1958, 189, 355-357) Wirksamkeit aufweist; sie hat weiterhin 1$ der Wirksamkeit von Östron bei dem von Edgren beschriebenen Versuch (Proc.Soc.Exp.Biol. and Med., 1956, 92, 569-571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte das Gemisch mit der Δ -En-Verbindung (Verbindung B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0,3$ von Östron, und die Verbindung zeigt eine Wirksamkeit von ungefähr 1$ von Östron. Die Verbindung C ist ebenso wirksam in dem Glauberg-Test.1958, 189, 355-357) has effectiveness; it also has $ 1 the effectiveness of estrone in the experiment described by Edgren (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92, 569-571). In this latter experiment, the mixture with the Δ -En compound (Compound B) showed an activity of about $ 0.3 for estrone and the compound showed an activity of about $ 1 for estrone. Compound C is also effective in the Glauberg test.

Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hydroxyverbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von erfindungsgemäßen Endprodukten mit jenen überraschend vorteilhaften Eigenschaften.The 3-hydroxy compounds not contained in the table above are valuable as intermediates for the production of end products according to the invention with those surprisingly advantageous properties.

Beispiel 1example 1

Hct-Äthinyl-Hf-hydroxy-Hß-methyl-S-isogon-^ und -5(10)-en-3-oneHct-ethynyl-Hf-hydroxy-Hß-methyl-S-isogon- ^ and -5 (10) -en-3-ones

(a) 3-Methoxy-13ß-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17ß-ol (20 g) wurde 3 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt unter Stickstoff in Toluol (1,3 l) und Cyklohexanon (283 cc), welches Aluminiumisopropoxyd (16,7 g) enthielt. Das Produkt wurde aus wässerigem Methanol umkristallisiert und ergab 3-Methoxy-13ß-methyl-8-isogona-2,5(a) 3-Methoxy-13β-methyl-8-isogona-2,5 (10) -dien-17β-ol (20 g) was refluxed under nitrogen in toluene (1.3 L) and cyclohexanone for 3 hours (283 cc) which contained aluminum isopropoxide (16.7 g). The product was recrystallized from aqueous methanol and gave 3-methoxy-13β-methyl-8-isogona-2,5

.203822/0946 . «....203822 / 0946. «...

(10)-dien-17-on, Schmelzpunkt 106 bis 111° (nach Erweichen "bei 94 bis 96°) l> ■ 1724, 1695 und 1667 cm"¹. Das(10) -dien-17-one, melting point 106 to 111 ° (after softening "at 94 to 96 °) l> ■ 1724, 1695 and 1667 cm" ¹ . That

uIclXuIclX

eben erwähnte Keton (10 g) wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (13,9 g) in Dimethylacetamid (1.1, vorher mit Acetylen gesättigt), durch welches das Acetylen langsam geblasen wurde, gerührt. Die Mischung wurde auf eine Eis-Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und mit Äther extrahiert. Das φ Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und man erhielt i7a-Äthinyl-3-methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(iO)-dien-17ß-ol (8 g), Schmelzpunkt 174 bis 182°, K_n, '3401,The above-mentioned ketone (10 g) was stirred for 2 hours at room temperature with lithium acetylide-ethylenediamine complex (13.9 g) in dimethylacetamide (1.1, previously saturated with acetylene), through which the acetylene was slowly bubbled. The mixture was poured onto an ice-ammonium chloride mixture and extracted with ether. The φ product was recrystallized from methanol and obtained i7a-ethynyl-3-methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5 (iO) -dien-17β-ol (8 g), melting point 174 ° to 182 ° , K _n , '3401,

f HIof HIo

3205, 1695 und 1667 cm"¹. Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden lang in Methanol (500 cc) und Wasser (90 cc), welches Oxalsäure (aus dem Dihydrat, 10,3 g) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhielt 17o^Äthinyl-i7ß-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (5»O45 g), Schmelzpunkt 185 bis 191⁹, m 3205, 1695 and 1667 cm " ^1. This alcohol (8 g) was stirred in methanol (500 cc) and water (90 cc) containing oxalic acid (from the dihydrate, 10.3 g) for 2 hours. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 17o ^ ethynyl-i7ß-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (5 "O45 g), mp 185-191 ^9, m

V 3367, 3215, 1088 und 1701 cm , homogen nach Dünnschicht-Chromatographie. V 3367, 3215, 1088 and 1701 cm, homogeneous after thin-layer chromatography.

Analyse für ^C2o^H26^O2ⁱ
Berechnet: C 80,5$, H 8,ι
Gefunden t C 80,0#j H 8,6$.Analysis for ^C 2o ^H 26 ^O 2 ⁱ
Calculated: C $ 80.5, H 8, ι
Found t C 80.0 # j H $ 8.6.

Das obige Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff 3 StundenThe above ketone (0.3 g) was left under nitrogen for 3 hours

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lang in Methanol (36 cc), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,4 cc) und Wasser (1,6 cc) gerührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer Intensitäten bei 1704 und 1653 cm , was annähernd gleiche Mengen der 5(10)- und 4,5-Äthylen-3-Ketone anzeigt, und ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192°, i/_max 243 mu Cfc 2,700, V_mQX 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm" , wobei die vorletzte Bande annähernd zweimal so intensiv wie die letzte Bande war (Gefunden C 80, H 8,Stirred for long in methanol (36 cc), concentrated hydrochloric acid (2.4 cc) and water (1.6 cc). The entire crystalline crude product had infrared absorption bands of comparable intensities at 1704 and 1653 cm, which indicates approximately equal amounts of the 5 (10) and 4,5-ethylene-3-ketones, and after recrystallization from ethyl acetate gave crystals (0.15 g), Melting point 180 to 192 °, i / _max 243 mu Cfc 2.700, V _mQX 3367, 3215, 2083, 1701 and 1650 cm ", the penultimate band being almost twice as intense as the last band (found C 80, H 8,

(b) 3-Methoxy-13ß-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17^- (3»6 g) wurde 20 Stunden lang am Rückfluß in Benzol (100 cc), welcnes Äthylenglykol (7,2 cc) und Toluol-p-Sulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wobei das Wasser mit einem Dean-Stark-Wasserabscheiders entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17f3-Hydroxy-13ß-methyl-8-isogona-5 (10) -en-3-on, Äthylenketal (3,6 g), Schmelzpunkt 118 bis 123°. Infrarotmaxima bei 3,05, 9,1 und 9,45 u.(b) 3-methoxy-13ß-methyl-8-isogona-2,5 (10) -diene-17 ^ - (3 »6 g) was refluxed for 20 hours in benzene (100 cc), welcnes ethylene glycol (7.2 cc) and toluene-p-sulfonic acid (0.36 g) with the water removed with a Dean-Stark trap. The product was isolated by extraction with ether, washed, dried and the solvent evaporated; one received 17f3-Hydroxy-13ß-methyl-8-isogona-5 (10) -en-3-one, ethylene ketal (3.6 g), melting point 118-123 °. Infrared maxima at 3.05, 9.1 and 9.45 u.

Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in Pyridin (10 cc) mit Ghromtrioxyd (0,6 g) 20 Stunden lang oeiThis ketal (0.69 g) was dissolved in pyridine under nitrogen Oei (10 cc) with chromium trioxide (0.6 g) for 20 hours

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Zimmertemperatur steilen gelassen. Äthylacetat (10 cc) wurde zugefügt und die Miscnung durch neutrales Aluminiumhydroxyd (TO g) gefiltert. Verdampfung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzpunkt 139 bis 148°, von 13ß-Methyl-8-isogona-5(10)-en-3,17-dien,3-äthylen-ketal. Infrarotmaxima bei 5,75 und 9,0 u.Left room temperature steep. Ethyl acetate (10 cc) was added and the mixture through neutral aluminum hydroxide (TO g) filtered. Evaporation of the ethyl acetate eluate and crystallization from ethanol gave crystals (0.56 g), melting point 139 to 148 °, of 13β-methyl-8-isogona-5 (10) -ene-3,17-diene, 3-ethylene-ketal. Infrared maxima at 5.75 and 9.0 u.

Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer vorher mit Acetylen gesättigten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (16 g) in Tetrahydrofuran (300 cc) stehen gelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert; man erhielt 17p-Hydroxy-17(X-äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10)-en-3-onäthylenketal (2,2g), Schmelzpunkt 160 bis 164° (aus Äther-Petrolather).This ketone (3.1 g) was used overnight in one go Acetylene saturated suspension of lithium aluminum hydride (16 g) in tetrahydrofuran (300 cc) left to stand. the The mixture was poured onto ice, acidified with 2N sulfuric acid and extracted with ether. The product was on chromatographed neutral aluminum hydroxide; 17p-hydroxy-17 (X-ethinyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one ethyl ketal was obtained (2.2g), melting point 160 to 164 ° (from ether-petroleum ether).

Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten lang am Rückfluß in t-Amylalkohol (10 cc), Toluol (10 cc), 5n-Ghlorwasserstoffsäure (40 cc) behandelt. Die organischen Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther/Äthylacetat extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert} man erhielt 17a-Äthinyl-17f3-hydroxy-13J3-methyl-8-isogon-5 (10 )-This alcohol (1 g) was refluxed for 10 minutes in t-amyl alcohol (10 cc), toluene (10 cc), 5N-hydrochloric acid (40 cc) treated. The organic solvents were evaporated, water added and the mixture extracted with ether / ethyl acetate. The product was on chromatographed neutral aluminum hydroxide} was obtained 17a-ethynyl-17f3-hydroxy-13J3-methyl-8-isogon-5 (10) -

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en-3-on, Schmelzpunkt 185 bis 190° (0,39 g); keine Depression durch die wie in (a) hergestellte Probe,en-3-one, melting point 185-190 ° (0.39 g); no depression by the sample prepared as in (a),

l> 3378, 3215, 2083, 1704 und 1642 (schwach) cm"¹, maxl> 3378, 3215, 2083, 1704 and 1642 (weak) cm " ¹ , max

Beispiel 2 13|3-Äthyl-17a-äthinyl-17ff-hydroxy-8-isogon-5 (10 )-en-3-onExample 2 13 | 3-Ethyl-17a-ethinyl-17ff-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one

i3ß-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(i0)-dien-i7-on (4 g) wurden 4 Stunden lang unter Acetylen in Dimethyl-acetamid (I5O cc, vorher mit Acetylen gesättigt), das Lithiumacetylid-ithylendiamin-Komplex (2,54 g) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert; man erhielt i3ß-lthyl-i7a-äthinyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17ß-ol, Schmelzpunkt 146 bis 149°. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol oder wässeriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur während 45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd, und Eluieren mit Benzol/Petroläther ergab ein Produkt, das aus Petroläther-Benzol umkristallisiert wurde; man erhielt i3jß-äthyl-17a-äthinyl-17ß-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on (0,75 g), Schmelzpunkt 145 bis 152°,i3ß-ethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (i0) -dien-i7-one (4 g) were for 4 hours under acetylene in dimethyl acetamide (I50 cc, previously saturated with acetylene), the lithium acetylide-ethylenediamine complex (2.54 g) was stirred. The product was recrystallized from methanol; one received i3ß-lthyl-i7a-ethinyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-17ß-ol, Melting point 146 to 149 °. Hydrolysis of this alcohol with methanol or aqueous oxalic acid Room temperature for 45 minutes, followed by ether extraction and chromatography on neutral aluminum oxide, and elution with benzene / petroleum ether gave a product which was recrystallized from petroleum ether-benzene; i3jß-ethyl-17a-ethinyl-17ß-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one was obtained (0.75 g), melting point 145 to 152 °,

V 3322, 3185 lind 1706 cm"¹.
ΏΐεοτV 3322, 3185 and 1706 cm " ¹ .
Ώΐεοτ

Analyse für C₂₁H₂₈O₂:
Berechnet: C 80,7$; H 9, ι
Gefunden : C 80,2$, H9,<Analysis for C ₂₁ H ₂₈ O ₂ :
Calculated: C $ 80.7; H 9, ι
Found: C $ 80.2, H9, <

209 8 22/0946 -23-209 8 22/0946 -23-

Beispiel 5Example 5

17a-AthinyI-17ß-hydroxy-13ft-methyl-8-isogon-5(10) und 4-,5~en-3-one17a-AthinyI-17β-hydroxy-13ft-methyl-8-isogon-5 (10) and 4-, 5-en-3-ones

3 »3-Äthylendioxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-17-on (0,56 g) in Toluol (20 cc) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium (0,56 g) in tert.-Amylalkohol (20 cc) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Ein gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden lang durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an Aluminiumhydroxyd (50 g) chromatographiert, mit Petroläther/Benzol und Benzol und mit Benzol/Äther (6 : 4·) eluiert. nach Umkristallisation aus Petrolather erhielt man 3,3-Äthylen-dioxy-17«- äthinyl-13j3-methyl-8-isogon-5(iO)-en-17ß-ol, Schmelzpunkt 168 bis 170°.3 »3-Ethylenedioxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-17-one (0.56 g) in toluene (20 cc) was added to a stirred solution of potassium (0.56 g) in tert-amyl alcohol (20 cc) added under a nitrogen atmosphere. A purified stream of acetylene was passed through the mixture for 20 hours directed. The product was on aluminum hydroxide (50 g) chromatographed, eluted with petroleum ether / benzene and benzene and with benzene / ether (6: 4). after recrystallization from petroleum ether was obtained 3,3-ethylene-dioxy-17 «- Ethinyl-13j3-methyl-8-isogon-5 (iO) -en-17β-ol, melting point 168 to 170 °.

3,3-Äthylendioxy-17a-äthinyl-13^-methyl-8-isogon-5(10)-en-17J3-O1-(0,25 g) in tert.-Amylalkohol (5 cc) und Toluol (5- cc) wurde mit 30?έ Chlorwasserstoff säure (10 cc) umgesetzt, die Mischung 10 Minuten lang gekocht und die organischen Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und erwies sich nach Infrarotdaten als Mischung (0,136 g), Schmelzpunkt 175 ois 190°, aus 17flt-Äthinyl-3,3-ethylenedioxy-17a-ethinyl-13 ^ -methyl-8-isogon-5 (10) -en-17J3-01- (0.25 g) in tert-amyl alcohol (5 cc) and toluene (5 cc) was reacted with 30? έ hydrochloric acid (10 cc), the mixture boiled for 10 minutes and the organic solvents removed by vacuum distillation. The product was recrystallized from ethyl acetate / petroleum ether and according to infrared data it was found to be a mixture (0.136 g), melting point 175 ois 190 °, of 17flt-ethynyl-

209822/0946 - 24 -209822/0946 - 24 -

17/3-hydroxy-13f3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on (ungefähr 75$) und i7a-Äthinyl-i7{3-hydroxy-i3(3-methyl-8-isogon-4,5-en-3-on (ungefähr 25$).17/3-hydroxy-13f3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (approx 75 $) and i7a-ethynyl-i7 {3-hydroxy-i3 (3-methyl-8-isogon-4,5-en-3-one (about $ 25).

Beispiel 4 17a-Äthinyl-1 3J3-methyl-6-isogon-5 (10) -en-3.17fi-diolExample 4 17a-Ethynyl-1 3J3-methyl-6-isogon-5 (10) -en-3.17fi-diol

17a-lthinyl-17|3-hydroxy-13|3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-on (0,85 g) wurde mit Natriumborhydrid (0,3 g) in Methanol (50 cc) reduziert. Nach Extraktion aus Äther, Waschen und Trocknen, Umkristallisieren des Produktes aus Äther erhielt man 17a-Äthinyl-1 3|3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,1 7/3-diol (0,5 g), Schmelzpunkt 193 bis 203°.17a-ithynyl-17 | 3-hydroxy-13 | 3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one (0.85 g) was made with sodium borohydride (0.3 g) in methanol (50 cc) reduced. After extraction from ether, washing and drying, recrystallization of the product from ether was obtained one 17a-ethynyl-1 3 | 3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3,1 7/3-diol (0.5 g), melting point 193-203 °.

Analyse für ^G ₂0^H28°2^:
.Berechnet; C 79,95$; H 9,33$
Gefunden ; C 79,05$; H 9,33$.Analysis for ^G ₂ 0 ^H 28 ° 2 ^:
.Calculated; C $ 79.95; H $ 9.33
Found ; C $ 79.05; H $ 9.33.

Beispiel 5 3-Acetoxy-17rt -äthinyl-13g-meth.yl-8-isogon-5 (10) -en-17i3-olExample 5 3-Acetoxy-17rt -äthinyl-13g-meth.yl-8-isogon-5 (10) -en-17i3-ol

Der obige Alkohol (Beispiel 4» 0,5 g) wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden lang in Pyridin (5 ml) - Essig-The above alcohol (Example 4 »0.5 g) was at room temperature In pyridine (5 ml) - vinegar - for 20 hours

20U822/094620U822 / 0946

- 25- 25th

saureanhydrid (5 ml) gerührt. Mach Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus Äther/Hexan umkristallisiert; man erhielt 3-Acetoxy-17<x-äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5(iO)-en-i7ß-ol (110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174°.acid anhydride (5 ml). Do extraction with ether, Washing, drying and evaporation of the solvent, the rubber obtained was recrystallized from ether / hexane; 3-acetoxy-17-x-ethinyl-13/3-methyl-8-isogon-5 (iO) -en-17β-ol was obtained (110 mg), melting point 165-174 °.

Analyse für ^G22^H30°3ⁱ
Berechnet: G 77.15$; H 8.3 $>
Gefunden : 0 77,1 $>; H 8,62$.Analysis for ^G 22 ^H 30 ° 3 ⁱ
Calculated: G 77.15 $; H 8.3 $>
Found: $ 0 77.1 >; H $ 8.62.

Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorption;
Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11, 5,80, 7,93,The UV spectrum showed no selective absorption;
Infrared maxima (potassium bromide) at 2.90, 3.11, 5.80, 7.93,

9.03 und 9,23 u; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ. Die Verdampfung der Äther/Hexan-Mutterlaugen lieferte eine Fraktion der
Titelverbindung, Schmelzpunkt 117 bis 127° (keine Depression des Schmelzpunktes der größeren Fraktion; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 3,06, 3,11,. 3,80, 7,93, 8,05,9.03 and 9.23 u; Infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 3.75, 7.85, 8.04 and 9.57 µ. Evaporation of the ether / hexane mother liquors yielded a fraction of the
Title compound, melting point 117 to 127 ° (no depression of the melting point of the larger fraction; infrared maxima (potassium bromide) at 3.06, 3.11, 3.80, 7.93, 8.05,

9.04 und 9,75 u; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei 2,81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 ^i.9.04 and 9.75 u; Infrared maxima (carbon disulfide) at 2.81, 3.06, 5.76, 7.85, 8.05 and 9.85 ^ i.

2ü9822/0946 - 26 -2ü9822 / 0946 - 26 -

Beispielexample

7ot-A'thyl-17{3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on7ot-Ethyl-17 {3-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5 (10) -en-3-one

Eine lösung von ^Ciß
2,5(10)-dien-17-ol (0,24 g) in Methanol (10 cc) wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (0,6 cc) und Wasser (0,5 cc) behandelt und die Mischung bei Zimmertemperatur zwei Stunden stehen gelassen. Es wurde Wasser zugefügt, das meiste Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und verdampft. Der feste Rückstand (0,18 g) wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatography, er t und mit Benzol/Äther (19 s 1) und Benzol/Äther (7:3) eluiert. Die festen Fraktionen wurden vereinigt und aus Methanol auskristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern, die ungefähr 25$ 17a-Äthyl-17-hydroxy-13ß-methyl-8-isogon-4-en-3-on enthielt. Schmelzpunkt 139 bis 164°; Infrarotmaxima bei 2,9, 6,05 und 5,9 p.A solution from ^ Ciß
2,5 (10) -dien-17-ol (0.24 g) in methanol (10 cc) was treated with concentrated hydrochloric acid (0.6 cc) and water (0.5 cc) and the mixture at room temperature for two hours ditched. Water was added, most of the methanol removed under reduced pressure and the residue extracted with ether. The ethereal solution was washed, dried and evaporated. The solid residue (0.18 g) was eluted on neutral aluminum hydroxide chromatography, and with benzene / ether (19 s 1) and benzene / ether (7: 3). The solid fractions were combined and crystallized from methanol to provide the title compound, which contained approximately 25% 17α-ethyl-17-hydroxy-13β-methyl-8-isogon-4-en-3-one. Melting point 139 to 164 °; Infrared maxima at 2.9, 6.05 and 5.9 p.

209822/0946 -27-209822/0946 -27-

Beispiel 7 13ß-Äthyl-17c(-äthinyl-17^-hydroxy-8-isog;on-5(10)-en-3-onExample 7 13β-Ethyl-17c (-äthinyl-17 ^ -hydroxy-8-isog; one-5 (10) -en-3-one

i3ß-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-17ß-ol (1 g) wird unter Rückfluß behandelt mit p-Toluolsuflonsäure (0,1 g) in Benzol (50 cc) und Äthylenglyköl (2 cc) für 18 Stunden, wobei das Wasser ständig entfernt wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 13ß-Äthyl-17/^-iiydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, Äthylenketal. Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 cc) gelöst und Ohromtrioxyd (1 g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die Mischung wird über iiacht bei 25 G stehen gelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt i3ß-Äthyl-8-isogon-5(iO)~en-3,17-dion, 3-Äthylenketal, Infrarotmaxima 5,75 u.13β-Ethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -17β-ol (1 g) becomes treated under reflux with p-toluenesulfonic acid (0.1 g) in benzene (50 cc) and ethylene glycol (2 cc) for 18 hours, the water is constantly being removed. Extraction with Ether, washing, drying and evaporation of the solvent gives 13ß-ethyl-17 / ^ - hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, Ethylene ketal. This ketal (1 g) is dissolved in pyridine (15 cc) and aurometrioxide (1 g) is added while cooling. The mixture is left to stand at 25 G overnight. Extraction with ethyl acetate, filtering through a short aluminum hydroxide column and evaporation gives i3ß-ethyl-8-isogon-5 (iO) ~ ene-3,17-dione, 3-ethylene ketal, infrared maxima 5.75 u.

Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethylacetamid (50 cc) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt. Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden lang unter Acetylen gerührt, wach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 17ft-Äthinyl-13ßäthyl-T7-hydroxy-8-isogon-5(iO)-en-3-on, cyklischesThis ketal (1.5 g) is dissolved in dimethylacetamide (50 cc) and the solution saturated with acetylene. Lithium acetylide-ethylenediamine (0.8 g) is added and the mixture stirred under acetylene for 4 hours, wake up pouring on Ice, extraction with benzene, washing, drying and evaporation of the solvent gives 17ft-ethynyl-13ßethyl-T7-hydroxy-8-isogon-5 (iO) -en-3-one, cyclical

2 0 98Z2/09 46 _ ₂₈ -2 0 98Z2 / 09 46 _ ₂₈ -

Athylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 W.Ethylene ketal; Infrared absorption at 3.0 and 3.14 W.

Dieser Alkohol (0,5 g) wird in tert.-Amylalkohol (10 cc)-Toluol (10 cc)-5n-Chlorwasserstoffsäure (40 cc) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung bis zur Trockenheit und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt i3p-Ä'thyl-17«-äthinyl-i7/3-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on, Schmelzpunkt 145 bis 150°.This alcohol (0.5 g) is dissolved in tert-amyl alcohol (10 cc) -toluene (10 cc) -5N-hydrochloric acid (40 cc) and refluxed for 10 minutes. Separation of the organic layer, evaporation to dryness and Chromatography on neutral aluminum hydroxide gives i3p-ethyl-17 "-äthinyl-i7 / 3-hydroxy-8-isogon-5 (10) -en-3-one, Melting point 145 to 150 °.

Beispiel 8 i3|3-i7cC-Diäthyl-17_iß-hydroxy-8-isogon-4»5- und 5(10)-en-3-onExample 8 i3 | 3-i7cC-diethyl-17 _i ß-hydroxy-8-isogon-4 'and 5 5- (10) -en-3-one

13/3-17oL-Diäthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10 )-dien-1 l^-ol (0,7 g) wird in Methanol (20 cc) und βη-Chlorwasserstoffsäure. (10 cc) 30 Minuten lang gerührt. Äther extraktion, Waschen, Trocknen, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan ergibt eine Mischung der Titelverbindungen.13 / 3-17oL-Diethyl-3-methoxy-8-isogona-2,5 (10) -dien-1 l ^ -ol (0.7 g) is dissolved in methanol (20 cc) and βη-hydrochloric acid. Stirred (10 cc) for 30 minutes. Ether extraction, washing, drying, evaporation of the solvent and recrystallization from ethyl acetate / hexane gives a mixture of the title compounds.

209822/0946209822/0946

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Claims (2)

PatentansprücheClaims 1o Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen der allgemeinen Formel (i)1o method of making steroid compounds of the general formula (i) R¹ R^: R ¹ R ^: (I)(I) in der R eine Alkylgruppe von vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, R eine substituierte oder nicht substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die in trans-Stellung zur Gruppe R steht, und Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acyloxygruppe 1st, der Ring A eine Äthylenbindung an der 4- oder 5(1O)-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien angedeutet, enthält und jedes der Wasserstoffatome H in trans-Stellung zur Gruppe R steht, dadurch gekennzeichnet, daßin which R is an alkyl group of preferably up to 4 Carbon atoms, R a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon group with up to 6 carbon atoms, which is in the trans position to the group R, and Y is an oxo, hydroxy or acyloxy group 1st, the ring A has an ethylene bond on the 4- or 5 (10) position, as indicated by the dashed lines indicated, contains and each of the hydrogen atoms H is in the trans position to the group R, characterized in that that A) eine Verbindung der Struktur (il)A) a compound of structure (il) BZZ/09 46 BZZ / 09 46 - 30 -- 30 - R¹ R² R ¹ R ² in der X eine geschützte Oxogruppe ist, welche zusammen mit den Ungesättigten in den Ringen A und J3, angedeutet durch die gestricnelten Linien, durch eine Säure zu einem 4(5)- oder 5(iO)~Äthylen-3-keton hydrolisiert werden kann, hydrolysiert und ggf. die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert und diese wiederum ggf. zu einer 3-Acyloxygruppe acyliert,in which X is a protected oxo group which, together with the unsaturations in rings A and J3, indicated by the dashed lines, hydrolyzed by an acid to a 4 (5) - or 5 (iO) ~ ethylene-3-ketone can be hydrolyzed and optionally the 3-oxo group in the product formed first to one 3-hydroxy group is reduced and this in turn is optionally acylated to a 3-acyloxy group, B) eine Verbindung der Struktur (I) mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung zu einer Verbindung mit einer Äthylenbindung an der 4(5)-Stellung isomerisiert, B) a compound of structure (I) with an ethylene bond isomerized at the 5 (10) position to a compound with an ethylene bond at the 4 (5) position, C) eine Verbindung der Struktur (i), in der R eine substituierte oder nicht substituierte Alkenyl- oderC) a compound of structure (i) in which R is a substituted one or unsubstituted alkenyl or Alkinylgruppe ist, teilweise oder völlig selektiv in ,2Alkynyl group is, partially or fully selective in , 2 der Gruppe R hydriert, 209822/0946of group R hydrogenated, 209822/0946 - 31 -- 31 - D) eine Verbindung der Struktur (III)D) a compound of structure (III) R¹ R² R ¹ R ² (DI)(DI) oxydiert oder acyliert wird.is oxidized or acylated. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,2. The method according to claim 1, characterized in that 1 daß in den Ausgangssubstanzen R Methyl oder Äthyl und1 that in the starting substances R methyl or ethyl and ρ .ρ. R vorzugsweise Äthyl oder Athinyl ist.R is preferably ethyl or ethynyl. 2 09822/09462 09822/0946 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED