DE1793618A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe sowie eine der erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen - Google Patents

Description

8Si-? Oeuteohland 27. Februar 1970

Dr.-Inn. _Vc- "λ·¹ ■■ - .-!· -. Γ■'■·-■ r.--:>o\d Dr.-lnn.TK.? \., ■:- , · ..': vo.i Kreisfer 1793618

DiiCilCi.·;. „_.>... : . .. . wV.-Lv;. Xlöh

Köln, Deicianaiiiihau3

SCHEHICO LTD., Luzern, Schweiz Verfahren zur Herstellung von ^«»

aterolden der Androstanrelhe sowie eine der erflndungg-

herEeetellten Verbindungen

Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur Heretellting von In 4-i3tellung unsubstituierten 1,5-BlsdehydrosSerolden der Androstanreihe, die eine freie oder substituierte, z.B. veresterte, Hydroxylgruppe am n-3 besitzen, sowie eine der nach dem erfindungsgeeüssen Verfahren hergestellten Verbindungen, nässlich

17a-Aethlnyl-l,5-androstadien-3a,17p-diol.

Eine bevorzugte Gruppe der erflndungsgemäeft hergestellten Verbindungen haben in 17-otellung ein« der Gruppierungen

0 0R^lf C und C....D

worin D « Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkinyl oder Halogenäthinyl und R*' « w&seerstoff oder Aoyl (das Aeyl leitet lieh vorxugaveise von tiner CarboneUure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ab) bedeuten.

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BAD ORlGlNAt-

In der obigen Definition werden unter "niederem Alkyl" Koblenvasserstoffradikale mit bis zu vier Kohlenstoffatomen verstanden, also Methyl-, Aethyl-, n-Propyl«, Isopropyl-, n-ßutyl-, sec,-Butyl- oder tert.-ßutylradikale. - Beispiele für Aeylgruppen, besonders für solche, die am 0-3 und C-17 in Betracht kommen, sind niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Capronyl, (tert.-Butyl)-acetyl, Cyclopentylpropionyl, Dimethylacetyl, Trimethylaeetyl und Phenoxyacetylj aromatische Acylgruppen, wie Benzoyl, Nicotinyl, ThIophenearbonyl; und Acylgruppen, die sich von zweibasischen organischen Säuren ableiten, wie Sueqinyl, Fhtha- IyI und äulfobenzoyl; elnschliesslleh der Alkalisalae der letztgenannten Art von Acylgruppen, wie sie z.B· in 3-Natriiimbernsteinsäurehalbestörn vorliegen. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Acylgruppen, die sich von Carbonsäuren ableiten, soll der Begriff "Acyl"-Gruppen, besonders wenn er sich auf solche am C-2 bezieht, auch entsprechenae Gruppen umfassen, die sich von anorganischen 3iluren, wie Schwefel« oder Phosphorsäure, ableiten·

Olsen und im folgenden wird einfach von einer Hydroxylgruppe am 0-3 gesprochen, um anzuzeigen, dass sowohl α- al« auch p-Substltution an dl««ü£ C-Ato« sur Irtindune gehören. Darüber hinaus vtrsfeeht es IiQh₄ dass in der gansen B«echr«ibune, wo der IUm einer Verbindung nloht «in« bestlMKt« Konfiguration, s.B. m &*$ od«r C~l6, angibt (d.h. 9 oder ß), sowohl die aauoh 41« <J-iso«er· Pom getitint ist.

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m O m

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Von besonderem Wert sind die therapeutisch aktiven Steroide als anabolisehe Agenzien mit einem günstigen anabolisch/androgenischen Wirkungsverhältnls, d.h. sie sind wirksame anabolisehe Mittel mit einem Mindestmass an androgenischer Wirksamkeit. Die oben erwähnten anabollsehen Mittel sind daher wertvoll bei der Behandlung von Alterestörungen, von Stoffwechsel· störungen bei Kindern, bei der Behandlung von Schwäahezuständen und In der postoperativen Therapie. Sie können an Stelle anabolioch/androgenischer Mittel in bekannten pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Vorteil vernendet werden, dass auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit kleinere Dosierungen angewendet werden können. Typische 3-Hydroxy»l»5«androstadiene_f die als anabolische Mittel wertvoll sind, sind Verbindungen wie 1,5-Androstadien-

, 17a-M©thyl-

17a*Ghlorlithinyl<-l_#5-androstadien-, die jki-Epiffleren der vorstehönden Verbindungen und die ^-Essigsäureester (Javon. - Bevorzugte Verbindungen sind 17a-Metliy 1-1,5-androstadien«-3iJ, 170-diol und dessen 3-Eetor (z.B. sein 3-Fropionat, ■ 3-Caprlnat und 3-üenanthat), welche oral wirken; über- ™ raschenderwelße wurde gefunden, dass sio ein stark gesteigertes ariabolieeh/androgenisühes Wirksaral:eitsverhUltnis gegenüber bekannten oral wirksamen anaboli« schen Mitteln, wie 17a-Jtethyl«l,'4~androsladien»rr#· ol»>-on, haben.

Auseerdem wirkt das erf indungssemässe 17u-Aethlnj¹1-I«5»«ndrost;«dl«n-?«l70«dliol wie Oelbkürporhormon sowie als AntikonxeptionamittQl.

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Kaoh dem erfindungsgemässen Verfahren können auch Verbindungen hergestellt werden, die andere Substltuenten enthalten, so z.B. niederes Alkyl (α oder β), vorzugsweise Methyl oder niederes Alkylen (vorzugsweise Methylen), tt-Hydroxyl oder a-Acyloxy in Stellung 16; niederee Älkyl (vorzugsweise Methyl) oder Halogen (vorzugsweise Fluor) in Stellung 6; Halogen in Stellung 9a; Keto, α- oder ίί-Hydroxy oder -Acyloxy oder ß-Halogen in Stellung 11; oder eine Doppelbindung oder Epoxygruppe in 9,11-iStellung.

Die 1,5-Diene mit freier Hydroxylgruppe in ^-Stellung, s.B. 17a-Methyl-l,5«androstadien-5/j,17p-diol und dessen 3a-Bpiraeres werden im erfindungsgemässen Verfahren vorteilhaft aus den entsprechenden 2-Keto-l,5-dienen, z.B. 17a~ftethyl-l,5-androstadien-17£~ol-3-on_# durch Reduiction mit feinem Alkalialuminium- oder -borhydrid (z.B. LithiumaluniiniUHihydrid oder Natriumborhydrid) oder mit einem Metallalkoxyd in dem entsprechenden Alkohol (z.B. AIurainiumisopropoxyd in Isopropanol oder Alurainiuw-tert.-butoxyd in tert.-Butanol) hergestellt» woduroh »owohl das 5ß~ als auch das 3a-Hydroxyisomere gebildet werden« z#B. lta-Methyl-l^S-androstadien-^/ijlT/j-diol und 17a-MethyX«.l,5-androstftdlen«3a,17^-diol, die duroh fraktionierte Kristallisation und chromatographisoht Methoden getrennt werden künnen. Gewühnlich Überwiegt di· /3-Fortn, die duroh Kristallisation isoliert und gereinigt wird· Dl· c-Forra kann dann für gewöhnlich aus den Kutterlaugen der β «Form unter Anwendung bekannter chronmtoermpMsoher Methoden isoliert werden.

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Vor der Heduktion ©ines 3-Keto-l,5»diens zu einem 3-Hydroxy«l,5-<Hen nach dem oben beschriebenen Verfah· ren sollten vorzugsweise a© C-17 befindliehe Keto» gruppen geschützt werden, z.B. durch Ueberführung in die entsprechende Aethylenketalgruppe.

Während es also vorzuziehen ist, reaktionsfähige Ketogruppen, die nicht am G-3 stehen, vor der Reduktion zu schützen, brauchen die steriach mehr gehinderten und daher weniger reaktionsfähigen Ketogruppen, wie s.B· die am C-Il, nioht unbedingt geschützt zu werden, Je nach den angewandten Reaktionebedingungen, Zum Beispiel wird eine 11-Ketogruppo nicht angegriffen, wenn das erfindungegemässe Verfahren unter Verwendung von Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur oder von Aluminium· ipopropoxyd in Ißopropy!alkohol ausgeführt wird* Ausser· dem kann eine Ketogruppe, wie etwa am Q-X7, vorteil» hafterweise ungeschützt bleiben, wenn eine Hydroxylgruppe erwünscht istj vm z.B. l,5-Androstadien-3^,17^-diol herzustellen, kann man entweder 1,5-Androstadi«n-3,17·· dlon oder l,5»Androsi;adien-170-ol-3-on reduzieren.

Auegangsverbindung fUr das erfindungegemüsae Verfahren kann also jedes 4-uneub»tituierte Steroid der Androetanreihe sein, das ein >-Keto-a *⁵-»yetera la Α-Ring hat, wobei solche Verbindungen, die ein« reaktionsfähige Ketogruppe, etwa am C-17 haben, vorteilhaftemelse, wie oben beschrieben, geschützt werden· Geeignete Ausgangs· steroide sind also z.B. 3*Keto«l,^->androstadieiQe, wie

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BADORfGlNAL

Die 3-Keto-l,5-dien-Ausgangsverbindungen ftlr das erfindungagem&sse Verfahren können ohne weiteres aus bestimmten o-subetltuierten Derivaten (nänlich 6-Brew- oder 6-Alkanoyloxyderivaten der entsprechenden >-Keto-l,4-diene durch Reaktion mit Zink in Alkohol oder mit Magnesium in feuchtem Aether nach den Verfahren der USA-Patentschrift No, 2 908 696 hergestellt werden. Nach einem verbesserten Verfahren können sie direkt durch

1 4 Reaktion des entsprechenden 3-Keto-A * «steroids» z.B.

17a-Methy1-1-dehydrotestosteron, mit einem Isomerisierung»· mittel, wie z.B. einem Alkaliacetylld, einein alkyl- »libafcituiarten Alkaliaoetylid, einem Alkali·· oder Erdalkalihydrid, einem Alkaliamid, einem Alkaliderivat sub- «tituierter Alkylderivate nach Art des$ Triphenylmethylnatrlums oder einem Alkalialkoxyd» in einem Löaungamittel* welches keine Protonen abgibt, entsprechend dem in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung Ho. Sch 3** ^57 IVb/l2o beschriebenen Verfahren hergestellt werden·

Gruppen zum Schütz der Ketofunktion, »·Β« Ketalgruppen, werden ati besten vor der oben beschriebenen Umwandlung von 3~Keto*»l,4-dienen zu den >-Keto«l,5-dien-aueg«iigeverbindungen für das erflndungsgeroäas« Verfahren eingeführt·

In ähnlicher Wels« wsrden 6-, 9., 11- und/oder l6-aubetituiert· 3-Hydroxy«l,5-dehycirosteroide gemiisa der Erfindung mm besten aus entsprechenden 5-Keto-l,5-dehjfdrosteroid«n hergestellt« die den passenden hübestituenten bereits vor der Reduktion alt einem Metallbardrld oder ein·» M*fcaU*lkoxyd an Kohlenstoffaton 6, 9» Il b«w. 16

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haben. Die geeignet substituierten ^- Ausgans3verbindungen Ihrerseits werden am besten aus den bereits entsprechend substituierten 3-Keto-l,4-dienen hergestellt» z.B. durch Reaktion mit Natriueaeetylid In Dime thy lsulfoxyd. (Slnfiihrung von Ketonderivaten oder von Substituenten ara C-6_# C-$>, C-Il und/oder 0-16 nach Aufbau eines 3-Keto-l,5-dlen- oder eines 3-Hydroxy-l,5-dleneysteiBS kann teilweise Rüclcverwandlung in das 3-Keto-1,4-diensyetem verursachen oder ergibt schlechte Ausbeuten an entsprechend substituiertem 3-Hydroxy-1,5-bis- φ dehydro-sterold»)

Die 3-Aeyloxy-l,5»diene können ohne weiteres nach konventionellen Methoden, wie a.B. mittels eines SHurean« hydride oder Säurehallds in Pyridin, aus den entsprechenden ^-Hydroxyverbindungen hergestellt werden* 3o ergibt z.B. 17a-Methyl-l,5-androstadiön-3A#17p-diol bei Behandlung mit Esßigeäureanhydrid in Pyridin bei Zirarnertetnperatur den zugehörigen 3-I4onoeasigsUureester, wohingegen die Behandlung bei höheren Temperaturen, z.B. 85⁰G, über einen längeren Zeitraum den entsprechenden ?, 17-DießBigeiiureeeter ergibt. Λ

Gemischte Ester solcher 3-Hydroxy-l,5-andro8tiulienderi» vate, welche ausser der Hydroxylgruppe in Stellung 3 nooh andere Hydroxylgruppen enthalten, werden am besten hergestellt, laden« zuerst selektiv die ^-Hydroxylgruppe und dann andere Hydroxylgruppen, die im Molekül vorhanden sind, verestert werden· 3o wird a.B. lTa-Methyl-l/i-androstadlen-?A»17ß-äiol durch Reaktion alt Easigs&ureanhydrid in Pyridin bei Ziaeserfe»«peratur in den 3-Monoeeter, das lTa-Methyl-l.^-androetadlen-^ii^Tii-dlol-^-aoetat, übergeführtj die 17«HydroxyUruppe kann »an dann κ·Β· «it

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■-^M:&W.OQAe "βΑΟ ORIGINAL

Benuoy!chlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur oder mit Propionsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten Temperaturen (z.B. etwa 8o bis 100⁰C) verestern, mn die entsprechenden gemischten Ester, d.h. 17a-Methyl»l_#5-androstadien-

bzw. 17«-Methyl-l,5

zu erhalten.

Wenn das erfindungsgemüsse Verfahren, nach dem ein 3-Keto-1,5-dien zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien reduziert wird, unter Verwendung eines Alkaliborhydride oder eines Meer« wein-Ponndorf-Verley-Reduktionsmittels (d.h. eines Metallalkoxyds) ausgeführt wird, so bleibt Im allgemeinen eine Estergruppe, die im Ausgangsraaterial vorhanden ist, unverändert. So ergibt s.3. 1,5-Androstadien-17^-ol-3-on-17-capronat bei Behandlung mit AluminiiHcisopropoxyd in Isopropanol nach dem erfindungs· gemässen Verfahren l,5-Androstadien-3A#17A*diol«17· capronat und dessen 3«~Epimercs. Reaktion der 3<a- und 3/?-HydroxycpiiTieren (nach deren Trennung wie oben besehrieben) mit einem Veresterungsmltel, z.B. Benaoylchlorid in Pyridin, ergibt ebenfalle gemischte Seter,

nat bgw. dessen

Bei milder alkalischer Hydrolyse eines >-Acylaxy-l_#5-diens wird die Eßtergruppe am c-2 hydrolysiert, ohne dass Estergruppen an tertiären Kohlenstoffatomen v«r* seift werden« Zum Beispiel wird 17a*Mefchyl»l,5»»mälrostadien-3^,17/i-dlol«diaeetat bei Behandlung alt wässriger methanolischer Natriumcarbonatlösung bei Zlmmtrt«mp«ratur in den 17*Monoessig8äur««iiter_# nUmlioh 17α-Methyl-1,5-androafcftdien-3pil7A-diol-17-e.eetat, umgewandelt. Wenn kräftigere Hydrolyslerungsbeaingungexi angawandt werdtn,

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S.B. heisse, w&ssrigmethanolißche ffatriwmhydroxydlösung» so können auch veresterte tertiär© Hydroxylgruppen hydrolysiert werden.

Ein anderes Verfahren Jsur Herstellung gemischter Ester von 3-Hy4roxyl-*l_t5-äienen besteht desngemäss In der selektiven Hydrolyse in schwach saurer Lösung der j?*Äeyloxygruppe eines Polyesters und anschllessender erneuter Veresterung de« entstandenen j5-Hydroxydiena mit ©iiiejü anderen saiiren Reagenzj z.B· Bernsteinsälire· anhydrid in Fyridin, um ©inen gemischten Ester zu er· halten.

Di© folgenden Beispiele 1 bis 20 dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

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BEISPIEL 1 ·
1,jp-Androstadien-^-ol-^-on

Α.. 17-Aethylenglykolketal des 1, 5-4ndrostadien-3_y17~T.ic:/._

Zu 75 ml Dimethylsulfoxyd werden 40 ml einer Suspension von Nstriumacetylid (20$) in Xylol gegeben.- Zu diener Mischung werden unter Rühren 5 g 17-Aethylenglykolke~;?.l

γ"
des l,4-Androstadien-3,17-dions gegeben und das Rührsr bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang fortgesetzt; dann wird langsam in ein Liter Eiswasser gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird nit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit der ursprünglichen organischen Phas-edes Reaktionsgemische s vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus dem 17-Aetiylenglykolketal des 1,5-Androstadien-3,17-dions besteht. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton-Eexan (unter Zusatz eines Tropfens Pyridin).

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LEC-20-1962 861KDGHT

3. 17-4ethyXenglykolketal-des 1_T5-Androstadien-3ß-ol-17-ons und dessen 5a-Epimeres.

Eine Lösung von 2 g 17-A.ethylenglvkolketal des l,5-Androstadien-3,17-dions in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa 1O⁰C abgekühlt; dann wird eine Lösung von O*75 g lithiumäluminiumhydrid in 25 ml. Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 18⁰C gehalten wird. Nach einer Stunde werden vorsichtig 150 ml Aceton zugegeben, um einen Ueberschuss an lithiumäluminiumhydrid zu zerstören; dann wird etwa 1 Liter Wasser zugegeben und die Mischung gekocht, bis die Temperatur 94-⁰C erreicht. Die Reaktionsmischung wird auf 15⁰C abgekühlt und der entstandene Peststoff, der im wesentlichen aus dem 17-Aethylenglykolketal des l,5-Androstadien-3(a undß)-ol-17-ons besteht, abfiltriert. Der Feststoff wird getrocknet und aus wässrigem Methanol kristallisiert, um das 17-Aethylenglykolketal des l,5-Androstadien-3ß-ol-17-ons zu erhalten. Das wässrig-methanolische Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der im wesentlichen aus dem 17-Aethylenglykolketal des 1,5-Andro stadien-3a-ol-17-ons besteht. Die Reinigung erfolgt

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DEC-20-1963

durch Auflösung in Liethylenchlorid und Chromatographie an aktiviertem Ka gne si tun silikat ("Florisil^ir), wobei Kit lietbylencblorid, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird.

C. 1,5-Androstadien-3ß-ol-17-on und 1,5-Androstadien-3a-ol-17-on

Zu einer Lösung von 1 g des 17-Aethylenglykolketals des 1,5-Androstadien-3ß-ol-17-ons in 10 ml wässrigem Methanol (10 ml Iiethanol/l ml Wasser) wird 1 ml einer !Oxigen wässrigen Schwefelsäure gegeben; die Mischung wird sechs Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. D°nn wird Wasser hinzugefügt und der entstandene Niederschlag von 1,5-Androst&dien-3ß-ol-17-on abfiltriert.

In ähnlicher¹ ^eise wird das 17-Aethylenglykolketal von l,5-Androstadien-3a-ol-17-on mit verdünnter Schwefelsäure in wässrigem Methanol behandelt und ergibt 1,5-Androst?dien-3cx-ol-17-on.

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ι «vo-ie-i O Dec-20-1963,

ϋΤ/ib

BEISPIEL 2

17a-Methyl-l_f 5-androst'adien-5,17ß-dlol A. 17«-Methyl-1, 5-androstadien-17ß-ol-3-on

Zu einer Lösung von 5 g 17a-Methyl-l,4-androstadien-17β-ο1-3-οη in DJmetnylsulfoxyd werden 44 ml feiner 2$$agen ITatriumaeetjlidsuspension in Xylol gegeben. A

Die IRealr-fcionsmisctiung wird bei Zimmertemperötur ungefälir 30 Minuten lang gerührt und dann langsam in 1,5 liter Eisv/asser gegossen. Zu dieser Mischung wird so lange Natriumchlorid gegeben, Ms die wässrige Phase gesättigt ist, dann wird diese mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylnnchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, ii"ber Magnesiumsulfat getrocknet und im Vekuum auf einem Dampfbad zn einem kristallinen Rückstand von ungefähr 5 g 17a-Eiethyl-l, 5-androstadj en-17ß-ol-3-on eingedampft. Eeinigung erfogt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.

B. 17a-I^irethyl-l,5-androst'-.dien-3ß,17ß-diol und 17a-Methyl-l,5-andrüst^dien-3a,17ß-diol

(1) Eine Lösung von 23,4 g 17a-Methyl-l,5-androstndion-

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BAD OHlGlNM.

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if

17ß-ol-3-on in 1,9 liter Methanol wird auf 2⁰C pbgülcühlt; unter Rühren wird eine lösung von 11,7 g Natriumborhydrid in 470 ml 7/-=sser zugefügt, vobei die Reactions temper":· tür unter 15°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe v/ird die Beajitionsmischung ungefähr 45 Minuten bei etwa 5°C gerührt, dann wird vorsichtig ungefähr 1 Liter wässriges Aceton zugef^;igt. Die Mischung yird gekocht, bis die Temperatur auf 94⁰O gestiegen ist; dünn wird puf 15⁰C abgek^;:hlt und der entstandene Niederschlag, der aus 17a-Methyl-1,5-androstadien-3ß,17ß-diol und dessen 3a-Epimerem besteht, abfiltriert. Durch Κτ±Β^Ρ~1ΐΧ3Ά±±οη sus

Methanol erhält man 17a~Methyl-l,5-androstadienk 17 ß^ Fp. =188-IQ-O⁰C.

3ß]f-3i6l, /^Das Methanolfiltrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der im v-esenHiehen yus 17a-Hethyl-1-, 5-Q^;idrQstadien-3a,17ß-diol besteht. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Plorisil, wobei die Elution mit Hethylenchlorid, das steigende Fengen A.ceton enthält, erfolgt.

(2) 'Veh^weise ksnn die Verbindung dieses Beispiels folgenderm&ssen hergestellt werden: Zu einer Lösung von Met'.ylmagnesiumjodid (hergestellt, aus 1,50 g

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iXvi&r.o GAtÖAD ORIGINAL

Oe c-£O~1963

aei-F ^DT/"

Magnesium und 3,77 ml I.Tetbyljodid) in 50 ml Aether wird unter Sticitstoffatmosphäre "bei ständigem Rühren eine Lösung von 500 mg 1,5-Androst-.idien-3ß-ol--17-on in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. ^T7citero 75 ml Tetrahydrofuran werden hinzugegeben und die Tischung destilliert, bis die Oampf temper', tür 6O⁰C erreicht. Die Hi scbung Tvird denn eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und in kalte 10$ige wässrige Ammon-BUlfatlösung gegossen. Ee scheidet sich ein fester Stoff aus, der ε-bfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich aus Methanol kristallisiert wird, um 17a-Kethy 1-1, 5-ö-ndrostadien-3ß-diol zu ergeben.

In ähnlicher Weise kann l,5-Andröstadien-3a-ol-17-on mit Methylma-gnesiumjodid in Aether zum 17a-Methy 1-1, 5-nndrostadien-3a,17ß-diol umgesetzt werden.

Aehnlich werden durch Ersatz des Methylmognesiumjodids durch Aethylmagnesiumbromid in dem obigen Verfahren die entsprechenden 17a-Aethylderivate, d.h. 17a-/iöthyl-1, 5-androst9dien-3ß-17ß-dioiy^zw. ΐγα-Aethyl-l, 5-androstadien-3a»17ß-diol erhalten.

-AS-

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170TC1G 861-FTG-2JK

I 7 9 3 61 Q UT/ib

BEISPIEL 3

Ester des 17a-Methyl-l, 5-^ndrostadien-3ß-.,ITß.-aipls und deren, 3«~Epimere

A. 17a-I-Tethyl-l,5-androöt«ndien-3ß₁l7ß*diol vdrd in 1Ö ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man lässt die Lösung 18 Stunden lang "bei 25°C stehen, fügt dann 1 ml V/asser hinzu und giesst die Reaktions-

mischung in eiskalte wässrige Salzsäure. Die wässrige Mischung vird mit Methylanchlorid extrahiert. Dio vereinigten Extrakte verden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfo.t getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand von 17a-Methyl-l,5-androst ^dien-3ß,17ß-diol-3-acet::.t eingeäampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus wässrigem Methanol .Tp- er Λ"2.·4-— A^L·,'³^-

In ähnlicher "^reise wird 17a:-?;t;thyl-l, 5-nndrostrtdien-3a,17ß-diol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin behandelt und wie oben beschrieben isoliert, um 17a--Meth;/l-1, 5-ondrostadien-3a,17ß-diol-3--!cet^!it zu ergeben.

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Dac-20-1963

• ₁₉ 1793613 ut/Iw^

B. 17ct-Methyl-l, 5-androatadien-3ß_>17ß-dioldipropiOnat und 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-propionat

Eine Lösung von 4 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol in 80 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wird 23 Stunden lang auf 85⁰O erhitzt, .Es werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 ml konzentrierter ^irlorwasserstoff säure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wird an 45 g Silicagel (100 bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt mit Hexan, welches steigende Mengen .Aether enthalt. Das Material, welches mit 4ether-Hexan (1:9) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-dioldipropionat; das Material, welches mit Aether-Hexan (2:8) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstsdien-3ß,17ß-diol-3-propionat. Sowohl der Di- als auch der Monoester werden durch Kristallisation aus Methanol gerelnigi

In ähnlicher '^rc-ise können durch Ersatz des 17a-i:_l3thyll,5-androstadion-3ß,17ß-diols durch 17P-IUethyl-l, 5-^r.-drostadien-3a,17ß-diol nacli dem obigc-n Verfahren

~ 1098 8 6/179 3

1 7 Q Q ß 1 ö 861F

ff

17a-Methyl-l,5-androstadien-3a»17ß-dioldipropionat bzw. 17a-Methyl-l,5-'ndrostadien-3a,17ß-diol-3-propionat erhalten werden.

C. 17a-I/etl:yl-l,5-androst dien-3ß,17ß,diol-17-propionat

Zu einer Lösung von 1,8 g 17«-Kethyl-1,5-snärosti;^ri±2n-3ß,17ß-dioldipror-ions.t in 90 ml Methanol ^iird über einer. Zeitraum von 20 Tünuten verteilt eine Lösung von 191 rig Katriumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Die Ret!-:tionsmischung wird bei ZiEimertemper-stur eine weitere Stund« gerührt; d^inn wird sie mit Essigsäure neutralisiert undi im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelost, und die Methylenchloridlösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat, dann mit V/asser gewaschen. Die Lösung wird iiber Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu ^inem Rückstand von 17a-Methyl-1, 5-andros'tadien-3ß_s17ß-diol-17-propionat eingedampft. Reinigung erfügt durch Kristallisation aus f.'."e t \' anol

In ähnlicher Weise kann npch obigem Verfahren »lurch Brfifltz des 17a-£iethyl-l, 5-a.ndrostndien-3B,17ß-dioldipropionats durch 17a-Iv)ethyl—1, 5-9ndrostadien-

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-H

Dec-20-1963

1793616 eei-FTG 13

3a,17ß-dioldipror>iona I: das 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a, 17ß-Hliol~17-propion8.t erhalten u-erden.

D . 17a-I'Jethyl-l, 5-endrostadien-5.ß_T17ß-dioldibenzo· t

und l7a-Hethxl-l,5-^drostaäien-3ß,17ß-diol--3~bei)zo£'t

Zu" einer auf 10⁰C abgekühlten Lösung von 1 g 17oc-Metbyll,5-androsttdien-3ß,17ß-diol in 20 ml F-rid in \jerden unter Rühren 2,5 ml Benzoylchlorid gegeben. Die Besktion-mischung wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden'lang gerührt, dann wird sie in %sser gegossen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure schwach ungesäuert; dann mit Methylenchlorid extrahiert. !Die tfethylenehloridextrs.kte werden vereinigt, mit ^aeser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über M?=gnesLuirisulf'-t getrocknet, filtriert und zu einen; Rückstand eingedampft. Dieser Rüc'vst^nd ^ird y.n 50 g Silicagel (K)O bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfogt pit Foxen, v^re.lciv:s steigende liongen /-,et^! er erithält. Dhs Γ"*, to rial, welches mit Aether-Hcxan (l.:9)

109886/1793

¹ I/ec-20-1'363

1793518

eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-ündrostadien-

tas Material, welches mit 100$ A.ether eluiert wird, ist 17'a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß_i17ß-diol-3"-benzoatrySowohl das Honobenzoat als auch das Dibenzoat werden durch Kristallisation aus Methanol gereinigt.

In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17a-!Jethyl~ 1",5-androstadien-3ßrl7ß-diols durch 17a-Methyl-l,5-sndrostadien-3a,17ß-diol nach obigein Verfahren das 17ct-He· thyl-1,5-androstadien-3a,17ß-dioldibenzoat bzw. das 17a-Kethyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-benzoat erhalten werden.

E. I7a-Methyl-1,5-androstedien-3ß,17ß-diol-3-decanoat

Zu einer auf 1O⁰C sbgekM.hlten Lösung von Ig 17cx-?-'ethyl-1, 5-androstadien-3ß,17ß-diol in 20 ml Pyridin v/erden unter Kühren 3 ml Decanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischunc wird bei Zimmerte?peratur 16 Ctunden lein/r ,crerührt, d-πηη in asser gegossen. Die wässT'ige Reaktionsnj sclmnr wird ir.it konzentrierter S-^lzsäuro

1 0 9 W8 6/1793

DEC-31-1965

61-8

schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextri-kte verden it.it Fässer gewaschen, bis sie neutral reagieren-, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem RHoTcstend,- der im wesentlichen aus 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-decanoat besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation ous Methanol,'^- JA"!-- yi^S"^·

In ähnlicher Weise lcann 17a-Methyl-l, 5-pndrost»d1en-3a, 17ß-diol mit Decpnoylchlorid in Pyridin zum I7a-Fo1.h>l-1, 5-androstf»dien-3a,17ß-diol-3-dec^f-no?--t umgesetzt v/erden.

17a-Methyl-l_> 3-^

saureh.pibes.ter und dessen Na tr ium s-i Iz.

Zu 1 g 17a-Methyl-l,. 5-?ndro^ctf-dien-3ß,17ß-diol in 10 w\ Pyridih-1 ird Ig Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wird ^uf einem l>'mpfb?.d eine Stunde lang erhitzt, denn abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der entstandene

BAD pRIGINÄL

Dec-20-1963

Feststoff, der sich bscheidet, v;ird -^bfiltriert, mit Wi-.isger guv/ssehen und getrocknet, - und ττκιη erhält 17a-Methyl-l,5-androst^f dien-3ß,17ß~diol-3-bi3rnstuinsaurebalbester.

ZuI g 17a-Mothyl-l,5-u.ndrost_i,dien-3ß,17ß-diol-3-'bernsteinsäurebalbester, suspensiert in 100 ml Wasser, werden 2 ml einer lO^igen wässrigen Lösung von ETatriur,-hydroxyd zugegeben. Die entstandene wässrige Lösung wird im Vykuuin zu einem tiiickstond, der im wesentlichen uus dem Notriuc;salz des 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß, 17ß-diol'-3-bernsteinsäurehalbesters besteht, einged&mpft.

Durch Ersatz des 17a-Methyl-l, 5-^ndrost?idien-3ß,17ß-diols durch 17a-Hethyl-l,5--'jndrost-;.-Jien-3:t,17ß-diol Können nach obigen VerfB.inren der 17a-Meth3'-l-l, ^-^ndrost.'.dien-3a,17ß-diol-3-b^rnstcins^:iurrh^lhester bzw. dy.s iK:.riurs-j,lz des 17a-Tu- thyl-1, 5-undros t',diön-3^, 17ß-]Iol-3-b, rns ■;,-.-inanar-^h-Ib..--?t^r~ vrh^:.lt^n v-erdtn.

G. ^a-Hethyl-l,5-androstudien-5ß,17ß-diol-3-sulfat und dessen K

Ξ in ο'Mischung-von IO g 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß,17ß-diol und 10 g Pyridin-Schv/efeltrioxyd*-Konpiex in 100 Eil iyridin wird bei Zimmerte? per·-tür 2 1/2 Stunden lung gerührt. ■ Die Mischung wird in einem Eisb#d abgekühlt; dann v/erden unter heftigen Rühren schnell 10 ml einer 50$igen wässrigen Kaliunhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird noch zwei Hinuten lang gerührt und isnn ohne weiteres Rühren auf Ziir.nertenper-Litur abkühlen gelassen. D^cis entstandene zweiphasige System wird bei Ziiuperteirperatur zentrifugiert und die Pyridinschicht abdekantiert. Der wässrige Rückstand wird nit Pyridin gewaschen, die Waschflüssigkeit xiit der ursprünglichen Pyridinphase vereinigt." Zu der Pyridinlösung Vv'ird unter Rühren /ieti or sugTf'i^t, bis eine vollständige Ausfällung eingetreten ist. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand getrocknet, ' er ergibt in w.-s-cntlichon -l, 5-androstedi en-3p, 17ß-diol-3-koliurjsulf'j!t.

-23-

10 9 8 8 6/1793

Dec-20,-1963

861-F UT/ib

1 g ^

sulfat wird in 100 ml ''asser gelöst und mit Salzsäure neutralisiert. Der entstandene Peststoff wird abfiltriert und getrocknet, er besteht im wesentlichen aus 17oc-Methyl~l,5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-kaliumsulfat.

Durch "Ersatz des 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diols durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ct,17ß-diol können nach obigem Verfahren das 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-kaliumsulfat bzw. das 17a-Hethyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-sulfat erhalten werden.

H. 17a-Methy 1-1 _? 5-androstadJ en-3ß, 17ß-diol-3-pl_og_phgj und dessen Dinatriurasalz

Zu einer Lösung von 2 g ^a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol in 10 ml Pyridin werden nach Abkühlung ciuf -10⁰C 1,8 g PhosphoroxychlorJd in 10 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang

10 9 8 8 6/1793

-ϊ)Β0-20-4965

"bei -iO°C gerührt* dann langsam unter Rühren auf zerkleinerte Eisstücke gegeben. Die entstandene wässrige Mischung wird mit"gesättigter wässriger NatriumM-ieaffe6na.tlösüng alkalisch genecht und mit 4ether gewaschen,. Die wässrige lösung wird mit Salzsäure an-

uert. Das entstandene Produkt wird e-bfiltriert a

getrocknet^ es Gesteht im wesentlichen öhs 17a-liethyl-Ij 5-ändrostadien-3pi, 17ß-dIol-3-FBosphat *

1 'g 17a-Kethyi-l,5-androstadien-3ß,17ß-aiol-3-phosphat wird in 100 nl ¥asser suspendiert und unter Rühren nit Üf'2. ml einer 10?5igeh wässrigen Fatriumbydroxydlösung versetzt. Die entstandene Lösung wird im Vakuum zu einen Rückstand, eingedampft, der in wesentlichen aus 17a-I'iethyl- ^ 1, 5-androstadIen-3ß,17ß-aiol-3-dinatriuniphOsphHt "besteht.

Durch Ersatz des 17a-Iititl:yl-l, 5-androstodien-3ß , durch 17a-Hethyl-l, 5-androst^;jdiün-3a,17ß-diol können nach obigen Verfahren das 17a-Mothjl-l, 5-androstfidien-

-255 —

109886/1793 SAD

3a,17ß-dic?l-3-^:pfiospiiat.'bzw. das 17α ^Me thy "Ul * 5=b&~ diöStadIeh-3a,-I7ß-diöi-3-dins.triiiä|ihö&phät erhalten werden*

iil Jyridiii,in rihflliöhef Weise wie in Beispiei 3A teschrietJefli tsehaiidelt< D-'-ä öfttständeiie Piddüki; wiid iil der "beaehfiebeueri WeJ §e iertj und iaan eihHlt iTa-Methyl-i* 5-UiId^o äi o.di efi-

Düreii Bisatz des
durch l^a-Methyl-l,^-ändroPt^dien-^ailTß-diöl kann nnch obigeia Verfahren das i7ä-Methyl-l_# 5-undrostüdien-3oc,l?ß-diöl-3-ß-cycloptintyipfopionat erhalten werden

109886/1793 BAD ORlGtNAl.

1 7 Cn R 1 Q

UT/ib

BEISPIEL 4 l"_r 5--Andro s t;.i di cn-3,17ß-d iol

A. 1,5-Anarostadien-17ß-ol-3--on ■ * ■

Zu einer Lösung von 0,8g l,4-Androstudien-17ß-ol-3-on in 16 ml Dimethylsulfoxyd werden 7 inl. einer ungefahr ledigen Suspension von Fatriumacetylid in Xylol gegeben. Die Reuictionsmischung v-ird 50 Minutsn lung unter einer Stickstoff tnoSphäre gerührt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird, mit ftethylacetat extrahiert, die Extrakte werden gereinigt und zu einen) Rückstand, der in wesentlichen ims l,5-Ä-ndrostadien-17ß-ol-3-on besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Chrorn-.togra.phie an 20 g Plorisil, Elutionsmittel ist Aether-Hexan. G-leiehe Fraktionen (welche nach der UV^Wertbestinr-ung d-?s 3-Keto-l, 5-diensystem enthalten)' werden vc-reinigt und zu einem Rückstand eingedarjpft. Der R!^lcirst^r--nd wird '.us ACuton-Hox: η kristallisiert.

109886/1793

bad OFUÖNKL

17 Q Q ß 1 O DEC-20-1963 • / ί? O O IO 861-PTG->8^ UT/ib

Β« 1,^-Androstauien-^,17ß-diol

(1) l,5-.'.näroB-t-idien-17ß-ol-3-on wird mit Lithium- ^luniniumhydrid in Tetrohydrofur»n in ähnlicher '^ise wie in Beispiel IB "beschrieben, reduziert. Die entstandene Mischung von 3a- und 3ß-Hydro^xy-l, 5-'-indrost£idien-17ß-ol \-nnn durch Chromatographie ^n Ploris 1 getrennt werden, vvotiei mit IJethylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, uluiert wi 0

(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels der folgenden ^'eise hergestellt werden: D^;js 17-Aeth;/-len~ glykollcetr*l des 1,5-'indrostadiüii-3,17-dions wird nit wässriger: !,!ethanol, den eine kleine Menge verdünnter Schwefelsäure zugesetzt wurde, in d'_r VFeise hydrolysiert, wie in Beispiel IC beschrieben -ardi. D^s entstandene; Produkt wird in der beschrieb-.-nt-n ' ^isu isoliert, iir-I dan erhält 1, 5-/:nirost idi i-.n-3,17-3 5 on.

109886/1793

BADORIGJNAt

1733618 D^C-20-1963. 861-"H¹TG-'

Jt9

1, 5-Androst,jd ϊΰη-3,17-dion wird ait Ltthiuw-alu-Triiniumbydril in T-etrr-hyirofur.an npch der Kathode, vie in Beispiel 1 "beschrieben, reduziert. Da·«-- entstandene Isomerengemisch wird isoliert und, fn-llr. gewünscht, in der "beschrietenen Weise aufgetrennt, und m:m erhält. l,5--indrostadien-3ß,17ß—äiol bzw. 1, 5-äniroStadieii-3a,17ß-diol. .

BEISPIEL 5

l«5-Änaro.8t.vflien-3g,l7ß-diol-17-aoet--t , 5"-Androstadien-3ß« 17ß-diol-diacet"t

Eine lösung von 4 g 1,5- ndrüstedien-3ß,17ß-diol in 80 nl Pyridin und 40 nl "ii-'sigsüure^nhydrid ^ird 23 ~>tundtn l-.ng auf 85⁰C erhitzt. Ea wurden 10 ml '^sser ^u₁TY- ^pit/rt und die Refktionsinischuns in eine Lösung von 80 ml "iconzentri.;r~ ter Salzsäure in El'-v^sser .^t-gossan.■ Div Ron ctionsg wird mit ί'κ^:-'. hy lenchlorid e-xtr^hit-rt, Ui vcr-

-26

103888/1793

8ÄD ORlGINAl.

I / y J b I B

861-FTCH /

einigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über MagnesiumsuLfat getrocknet, filtriert und su einen Rückstand ein*· gedampft, der im wesentlichen aus l,5-&ndrostMdien-3ß,17ß-dioldiacetat "besteht. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.

In ähnlicher ^T:!?eise kann 1,5-ÄndrostadieE--3ail7ß-diol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin "behandelt v/erden, und man erhält 1, 5-Androstadien-3a_#l7ß-dioldi&icetat.*

B. 1, S-Androst-^-dien-^S ,lTß-diol-lI-acgtat

In ähnlicher '-eise, wie in Beispiel 3C "beschrieben, ausser dcss lie lceaiction bei -10°C durchgeführt tdrd anstatt bei Zimnertemoeratur, v/ird 1^5--indrostadien-3ß,17ß-dioldiacett't rit pethanolischer Ilatriutihydroxyd· lösung behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und ergibt l,5-4ndrostadien-3ß,17ß-diol-17-acetMt. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.

SADORIGfNAL

EEC-20-1963

Sehnlich kann 1,5~in3rostf-:aien-3a,17ß-dioläiacetst nit niethanolischer. Katriunhydroxydlösung in der obigen Weise behandelt werden, und n?n erhält 1,5-Androstadien-3a,17ß-diol-17-acetat. . .

BEISPIEL 6 17a-&ethinyl-l, 5i-androstedien-3_T17ß-diol

4 nl einer 17$igen Suspension von Batriumscetylid in Xylol werden zentrifugiert, die Überstehende Flüssig'ceit wird abdelcantiert und durch 5 κ1 DiFiethylsulfoxyd ersetzt. Das Batriumacetylid in Dimethylsulfoxyd wird bei Ziranertenperatur zu einer I.i^;sung von 500 mg 1,5-/indrostadien-3ß-ol-17-on in 17 nl Dinethylsulfoxyd gegeben. Die ™

Mischung wird bei Ziminerterperatur 40 Minuten lang gerührt; dann wird Eiswasser zugefügt, der entstandene Fiederschlag, der in wesentlichen &us 17a-Aethinyl-l,5-anlrost'-idien-3ß,17ß-diol besteht, > bfiltriert,, nit Wasser gewaschen und getrocknet. Reinigung erfolgt durcli Kristallisation aus üceton-Hexan.

109888/1793

In ähnlicher Weise kann 1,5-Androstadien-3a-ol-17-on mit Natriumacetylid in Diriethylsulfoxyd "behandelt werden und man erhält 17-Aethinyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol_/

Durch Ersatz des Natriumacetylids durch Natriummethylacetylid kann man nach der.i obigen Verfahren 17a*-Meth-:lntMnyl~l, 5-r'ndropt· d.ien~3ß-diol bzvu 17a~Methylntbinyl-l,5-'ndrort,^dien-3a.l.7ß-dinli erhalten.

BEISPIEL 7
17a-HalQrenäthinyl-l₎3-androstadien-3,17ß-diole

Zu 560 mg metallischen Lithium in 50-ml wasserfreiem Aether wird tropfenweise, überfeinen Zeitraum von 30 Minuten verteilt, eine Lösung von 2,5 ml Methyljociid in 15 ml Aether gegeben. Die Fiischung wird eine Stunde lang bei Zimmerte^peratür stehen gelassen; dann wird sie auf O⁰C abgekühlt und eine Lösung von 3,1 ml 1,2-Dichloräthylen in 20 ml aether tropfenweise, über einen Zeitraum "von 15 Minuten verteilt ,g"ugeg-.ben. Die Mischung wird bei Z iriner tempera tür 30 Minuten lang

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^Aa ORIGINAL

DBC-20-1963

υτ/ib

f. - ■ "

gerührt, dann wird tropfenweise, über einen Zeitraum von 15 Minuten verteilt, eine lösung von 1,15 g

η in 20 ml ietrahydrofuran

zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann auf -60⁰C abgeMpiltj es werden 5 g festes Ammaniumchlorid, gefolgt von Wasser^ zugegeben. Der Aether wird abg-e*· dampft und die entstandene. wä°sr±ge Suspension filtriert» Der Mokstand auf den Filter besteht aus 17a-Chloräthinyl-1, S-aiidrostaiäien-^ßilTß-diol, er wird mit Wasser gewäsehen und getroclcnet» Reinigung erfolgt durch Chromatographie an.Fiorisil» Es wird t:it "Hexan*4ether (9:1) eluiert^ die Eluatu werden einged&mrft und der hub ioeton-Hexen kristallisiert.

.■ ■■. · ·

Durein Ersatz des 1,S-DiGhlor-äthylens durch 1,2-Dibronäthylen kt<nn man nach der obigen Verfahren das 17ct->Bromäthinyl-l,5*-androstödien-3ß»l"7ß-diol erhalten.

In ähnlicher i/eise erhält nan aus 1, S^Anclrostaäien-3«-Όΐ·->Γ7-οΒ, wenn nhti es mit Lithiu^chlorbcetylid oder

109886/1793

BO O^ BADOFHGiNAL

861-UT/ib

Lithiumbrompcetvlid entsprechend obigem Verfahren behandelt, d·-s ITa-Cnlor^thinyl-¹ ,5-findroetadien-3a,17ß-diol bzw« d»s
stpdien-3a*17ß-c?.iol.

BEISPIEL 8

A , Qa-gluor^lT-ath^lendiox*''-!, 4-^RHdroghg.dien-li ß-ol-3-οη

Bine Lösung von 1 g 9a-Fluor-l_f 4-«ndros■■h^dien-ilß-ol-" 3,l?«dion und 0,23 ml Aethylengly'coT in 50 ml w^feetfreiem Benzol vird in G-egenvart von 10 mg p-Toluolsulf-insäure vier Stunden Isng unter einem Desn-St?rkunter■ HilcicflURS erl itzt. Die IJischun.g fird t und durch Zugabe von lO^iger wässriger IJa-.· triumhydroxydlösung ficn^fich b^^i sch gem-cht. Die org'^nische PhH^e wird abgetrennt und mit ^'-ser G₁BVf-sehen, bift sie neutral re^ giert| "-ämn vird <-ie im ?· lcuum zu einem Rückstand ^einp?edaFipft, der aus 9a-Fluor-17-äthyl endioxy-l,4-&.ndrostadien-llß-ol-3-on besteht.. Reinigung erfolgt durch C^rori' to.^r&phie i-n Ploriei^:. Ss vird erst rf it Hex»--n und dV.'nn mit

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DEC-20-1963

UT/ib

steigenden Aethergehalts eluiert; die Fraktionen t-us reinen Hexan und nit einem Aeth-ergelu-lt bis zu 5$ werden vereinigt und durch Eindampfen "konzentriert.

B-, 9a-Fluor~17»äthyl£-nJioxy~:l, 5-gndrost&dien-llf.>-ol-3-on

In ähnlicher ^eise, wie in Beispiel 1Δ beschrieben,

■v·. .

wird ga-Pluor-lT-äth-vlendioxy-l, 4-androstb.dien-llß-ol-3-on mit Natriuniacetylid in Dimethylsulfoxyd behandelt;

das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhalt 9a-T?luor-17-äthylendioxy-1, 5-androstadien-*-llß-ol-3-on.

G. 9a-I'lUOr~17-äthylendioxy-l, 5-androstadien-5,113-diol

^,ine Lösung von Ig 9a-?luor-17-äthylendioxy-l, 5-pndro - Λ

st'idien-llß-ol-3-on und 2 g'gereinigtem Alu&iniuir.isopropoxyd in 50 ml troc^enon Isopropanol vi.erden utv.T·. 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Q-leichzeitip wird d^s gebildete üceton lüngsar·; durch Destill t.-j'on entfernt. Es wird so lnngc erhitzt, bis die Prüfung auf

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1 7 Q ·> e ι ο 861-FTG-

Aceton im Destillat (2,4-Dinitrophenylhsrdrazon) negativ istf dann wird das überschüssige I.^ op rope no I ira Vakuur-i abdestiiliert. Zu dein sich ergebenen Rückstand werden 15 Kl einer konzentrierten wässerigen Lösung: von Kaliumnatriraatartrat gegeben. Der entstandene FiederseLl&g* der aus ^-"Pluor-lT-ät
3ß,llß-diol im Gemisch

l,5fandrosti?dien-5oe,llß-diol besteht, vrird Filtration abgetrennt. Durch KriRtsllisatio.n.^us Aceton Hextm erhält man 9ot-Fluor~17-äthylendioxj--l_t S-^ndrpstadien-3ß,llß-diol. Dhs FiItrat wird zur Trockne eingedampft, der Eückstand in Metbylenchlorid aufgelöst und an Florisil chroma tographiert, und η?-η "erholt

-l, 5-androst?..dien-3a,llp-diol.

D-. 9cc-Fluor-l, 5-B.ndrostadien-3,llß-r]iol-17-on

ι ;

In äl'nlicher Weise, 'ie in Beispiel IC bescbrieben, werden 9a-Fluor-17-äth;ylendioxy-l, 5-f-ndrost:· :]ien-3a,llß-diol wit v/äsari/Tör-Schwefelsäure in K.thanol behandelt; das entstandene Produkt - ird, vie beschrieben, isoliert, und mn-erhält ya-Pluor-l, 5-i=niJOst-'aien-3ß, llß-ciiol-

10 98 86/1793

DES-20-1963

J?

ieihnlieih tonn man 9a
3,1T-JIlOiI äer -ufaen steissierten He&trtionsfolge unter- »erJFen, ä*Iü» ssan kaiMi es mit .1 ethylenglyicol, wie in Beispiel 81 beschrieben,' zum 9a-Bror?;-17-äthylendiox,y~ l_#4-'änärosi;aüien-llß—öl-3-on unisetzen; dieses mit

Sa&riffl-iaeetylld in SiTietliylsulfoxyd "behandeln, wie an ' ™

Beispiel SB beschrieben, wobei 9a-BroE-17-äthylendioxyl,5-a.ndrostadIen-rllß-ol-3-on entstellt; letztgenannte Terbindung nit Alußinitunisopropoxyd in Isopropanol, wie in Beispiel 80 beschrieben, in goc-BrOm-lY-äthylendloxy-l,5-androstgdien-3ß,llß-diol und 9a-Brora-17-äthylendioxy-1^ 5-andröstadien-3a,llß-d'iol überführen, von denen jedes, wie in Beispiel 8B beschrieben, hydrolysiert werden kann, um 9a-Broni-l,5-Qndrostadien-

3ß,llß-diol-17-on bzw* 9a-Brom-l,5-androstadien- M

3a,llß-diol-17-on zu ergeben.

■' . BEISPIEL· 9

9ct-Halo.gfcn-17a-ath.inyl-1, 5-androst^;'dien-3_>17ß-diole

A> 9a-Halo/;en-I7a-äthinyl-l _? ^-androst^.dien-llßtl?^— UoI-3-one In ähnlicher 'rise, wi·-- in J'.oi.spi'-1 2X besohriobon, wird

109888/1793

9a-Brofa-17tt-äthinyl-l, 4-androsty -ii en-llß, 17ß -diöl 3-on mit Nsrfcr1ur*ucetyl±d in Biwethyleülfpityd umgesetzt. DwB entstandene Produ'rt wird in del* be* -eise isoliert und ergibt ^a

Aehnlich können 9a-Fluor-17a-äthinyl-l*4-öndrögtadiefi«

llß,l7ßⁱ-diol-3-on, 9a-I*luor-17a-äthinyl-l,4-' 17ß-Ol-3,ll-dion und 9^-Bron-17a-äthi^yl-l, 17ß-ol-3,li-dion mit Watriunacetylid in Diaethylsuifoxyd umgesetzt und die entstandenen Produkte in der "beschriebenen ^T"eise isoliert werden, und nian erhalt I7a-ätbinyl-l, 5-sndros tadien-llß.l7ß-diol-3-on, 9a 17a-äthinyl-l, 5-androst^£idien-llß^l7ß-diol-3-on_i 9a 17a-äthinyl-l,5-androstydien-l7ß-ol-3»ll-dlon bzw.

S.. . 9XrVs ioggnr 17 ?. -a t b-j ny 1 -1, 5-n* ndro g teJ i ga*2 »llg,» 1 Iß -1 ri öl ο

In ähnlicher ^:-^?eise, wie in Beispiel 2B(' ) be^chri oben, wird 9a-Bron:-17':i-rJthinyl-l,5-f^!ndröSt^dien*llß_#17ß-Aiol 3-on wit Iiritriurriborhydrid b^bf-ndelt* .t)-,z entstandene

109886/1733

" . ' D7.0-2G-1963

861-PTG-48ⁱ'

1793618 ^{UT/il3 r} JJ

Produkt, welches die 3α- und die 3ß-Hydroxyepimeren von 9a-Brom-17a-äthinyl-l,5-androstadien-3,llß„17ß-triol enthält, wird isoliert, und die 3«~ und 3ß-EpiKeren werden in der beschriebenen '/eise getrennt; nan

erhält so 9a-Brom-17-a-äthinyl-l,5-3ndrostadien-3ß,llß,17ß-triol und ga-Bror.-lTa-athinyl-l^-f-ndrostädien-3a,llß,17ß-triol .

A.,ähnlich Icönnen 9«-I¹luor-17a-äthinyl-l,5-£i-ndrost-dienllß,17ß-diol-3-on, 9a-Chlor-17a-äthinyl-l,5-androstadien-llß,17ß-dioL-3-on,-ga
drostadien-17ß-ol-3,ll-dion und
1, 5-^!-indrostadien-17ß-ol-3,ll-dion nit liatriuinbor^ydrid in der oben beschriebenen ^'eise behandelt und die entstehenden 3a- und 3ß-Hydroxyepimeren in der beschri^bensn Weise aufgetrennt v?erden, und nan erhält 9a-T?luor-17a-ä..thi- -1, 5-f^:indrostadien-3ß,llß,17ß-triol, 9a-Pluor-17a-äthi-

-1, 5-androstüdien-3ac,llß-,17ß -triol, 9a~Chlor-17a»äthi-_c n^l-l,5-androst^dien-3ß-,llß.l7ß-triol, 9a-Chlor-17u-fitiii-■nyl-'l,5-"androst'-'dien-!Sa,lip,l?ß-triol, 9a-Fluor-17a-äthinyl-l,5-androst;i'dlGn-3ß,17ß-diol-ll-on, 9a-?luor-17a-ät]iinyl-1,5-anίarostadίen-3α_f.170-diol-ll-on, 9a-Broi&-17?-äthinyl-1, 5-androstadien-3ß,17ß-diol-ll-on b.-w. 9-x-Bror·- 17a-äthinyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-ll-on.

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1793818

BEISPIEL· XQ-

1-6-Methyl-I,5-androst&dien-3-pl# A * 16ß -Methyl-lT-äthylendioxy-l, 4-andr©st#ii en.v$»Jl*~di ση.

i& ähnli-

eher ^ir-eise, vvie in Beispiel 8a beschriebea._r. ait ? ethylenglj^Jipl behandelt. D?.s entstandene ProdÄt w|.rd in der besehriebenen Wtise Isoliert und gereinigt, und man erhält löß-MetiTyl-lT-ätl'ylcndioxy-l, -i-androstadien-3»ll-dion,

B. leß-B'Ietfcyl-lT-äthylendioyy-l, g-androst^dien-^, 11-dion

In ähnlicher .icise, wie in Beispiel 2k beschrieben, %i löß-Methyl-lT-äthyiendioxy-l, 4-androstf-.dien-3*11--dion τ it UatriurnfiCetylid in Dimethylsulfoxyd behandelt. Das entstandene Produkt v?ird in der beschriebenen ^Vi'ei se isoliert und gereinigt und ergibt 16ß-lw6thyl-17-äthytendiöxy-1, 5-i-'ndrostndien-3,11-dion.

G . leg-ITc-th.yl-lT-äthylendiox;- -1, 5-^ndrpet».jJien-3-ol-ll-on

Eine T.övunp von 23,4-f-r lßP-IJethyl-lT-ätl-ylcndioxy-l, 5-^!xndro ion-^, Ί1-.-linn i η ι, Q ^it^r ^'ethanol ivird· z}^ 2°C pe- -

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ORIGINAL

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1793 β. 18 " 861J^

ϋΤ/ib

kühlt. Unter Rühren werden 11,7 g Natriumborhydrid, gelöst in 470 ml Haeser, hinzugegeben, ■ wob-ii die Realctionsteriper¹ tür unter 15⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Heaktionsmischung weitere 45 Minuten lang bei etwa 5⁰C gerührt; dann wird vorsichtig etwa 1 Liter 50$iges wässriges aceton zui-e-■füg.t. Die Mischung Tird gekocht, bis die Temperatur 94⁰C erreicht. Es wird auf 15⁰C «abgekühlt, und der entstandene Niederschlag, der eus l6ß-Methyl-17^;-äthylendioxy-1,5-^ndrostüdien-3ß-ol-ll-on und seinem 3a-Epimeren, d.h. I6ß-¥ethyl-17-äthylendioxy-l,5-andro stadien-3a-ol-ll-on besteht, wird abfiltriert. Das Epimerengemisch wird ohne weitere Reinigung in dem folgenden Verfahren IOD weiterverwendet.

D. 16ß-Methyl-l_t 5-

1 g 16ß-Methyl-17-ätl-ylendioxy-l, 5-^:' 3(α und ß)-ol-ll-on (erhältlich wie in Beispiel IGC beschrieben), in 10 ml wässrigen Methanol (10 al Tt tl'anol/l ir-.l V/faf.ser) gelöst, vird ni t 1 nl 10'^igor wässriger Schvofflsnurü vcrse:tzt; di-i Fischung wird bei Zimriertoi-iper hur sechs Stunden, lonf p.tehvn ge-lc

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1793518 _UT/_ib -^

Es wird v/iisser hinzugefügt; dsnn v/ird der entstandene Niederschlag, der aus I6ß-i"ethyl-l, 5-androstHdien-3ß-ol-ll,17-dion und dessen 3a-Epinerem besteht, abfiltriert. ^:?s wird =<U3 wässrigen Methanol kristallisiert, und man erhält als Niederschlag 16ß-Methyl-1,5-androstadien-3ß-ol-ll,17-dion.

Das wässrig -nethanolische Piltrat wird im Vfrkuuiri eingedampft und ergibt einen Eücfcstynd yus 16ß-Metliyll,5-androstödien-3a-ol-ll,17-dion. Reinigung erfolgt durch Auflösen in Fethylenchlorid und Chromatographie. an Plorisil,-v-obfci die Elution mit Methylenchlorid, welches steigende Mengen Aceton enthält, erfolgt.

In ähnlicher "bise kann ga
stadien-llß-ol-3,17-dion, wenn es wie in den Verfahren lOA bis IOD beschrieben wurde, behandelt wird, in ds<s 9a-Bron-l6a-Eethyl-l,5-androstadien-3p,llß-diol-17-on und dessen 3a-Epimeres ungewsndelt werden, d.h. 9a-^pror-1.6a-riethyl—l,.4-androstadien-llp-ol-3,17-dion kenn rit Aethylen? lylcol, wie in Bcippiel 1OA beschrieben, behandelt werden, und ins η erhält dus 9a-Brori-16a-nethyl-17-äthylendiox^-l, t-Lndrost?nlien-llß~ol-3-on, welches seinerseits, wenn es r.it lietriuiüacetylid in Dinethylsulfoxyd umgesetzt wir;.'!, wie in. Ecispi<il 1OB bescliriobcn,

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m UM BAD ORIGINAL

dos 9a-BroPi-16a-nethyl-17-äthylendioxy-l,5-Kndrostadien-llß-ol-3-on ergibt; aus dein sich ergebenden 3-Kötö-l,5-5ndroStadien kann Fit Natriumborhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 1OG ein Epimerengetiisch aus ^a-BrOm-IGa-methyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien 3ß,llß-diol und dessen 3a-Epimerei£ erhalten werden. Hydrolyse mit methanolischer Schwefelsäure, rie in Beispiel IOD besehrieben, ergibt ein Epimereng^misch aus 9a-Broin-16a-methyl-l,5-androstadien-3(a und ß), ItJS-Mol-lT-on, ip/iälches iTiittels Krisfcöllisution und chroniatographischer Trenninethoden in der beschriebenen ^eise in das Sa-Bron-iea-met'yl-1,5-androstadien-3ß,llß-diol-17-on und 9a-ßrom-16ß-i?iethyl-l, 5-endrost&- dien-3a,llß-diol-17-on aufgetrennt v.-srden

E. kehnljc h ergeben 9a-"Pluor-16ß-methyl-l,4-e.ndrost'lier.-llß,17ß-diol-3-on und 9a-Chlor-16a-nethyl-l,4—3ndrosta-

■■■■, - ■■ ■ . ■ ■ - - '. - m

dien-173-ol-3»ll-dion, wenn eie nit Έί triuT;iscetyli:l in

in der V«i&e, wie in Bbisiiel 1OB be-, behandelt v/erden, dfiS 9a-"Pluor-16ß-riet yll,5-f.'ndrostydien-llß,17ß-diol-3-on, bzw. d-s 9a-0Morl6a-in:ethyl-l,5-^;-^<hdroRtadien-17ß-ol-3 ,11-di

Bei Behandlung der 3-1^tO-1,5--3ndrOvStad.i eiic, He in vorigen nbsutz hergestellt worden sind, rdt Hutriunborliydrid ·

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UT/ib

und Trennung und .Reinigung der entstandenen Produkte in ähnlicher -''eise, wie in Beispiel 2B(I) beschrieben, werden das 9a'-Fluo:i?-16ß-methyl-l, 5-androsta.dien-3ß,llß,17ß-triol, das 9a-Fluor-16ß-methyl-l,5-^cmdrostsdien-3a,llß-17ß-triol-,-das ga-Chlor-iea-methyl-1,5-'jndrostadien-3ß,17ß-diol-ll-on- bzw. das 9a-0hlor-

•16a-methyl-l, 5-i-'ndrostadien-3a, 17ß-diol-ll-on erhalten. *** ·»·■
• I

• ■ BEISPIEL· ■ 11 · ~' · 9a,llß-Dihalogen-17a-Ftc-thyl-l,5-^ndrostadien-3,17ß-d.iole

A, 9a>llß-Dichlor-17a-Eiethyl-l, 5-androstadien-17ß-Ol-3-on·

In ähnlicher ^eise» rie in Beispiel LA beschrieben, wird 9a, llß-Dichlor-17a-methyl-l^i-V,ndrostfidien-17ß-€>l-3-on mit Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd umgesetzt; diis _^ : entstandene Produkt wird in der beschriebenen Teise ™ ~TsOliert und vereinigt und ergibt das 9a,llß-Dichlor-17a-raethyl-l, 5-androeta.iien-17ß-ol-ß-on.

In ähnlicher ^!"eise können 6a-Pluor-9a,llß-dtchlor-17a-metlyl-l,i-androstidien-17ß-ol-3-on, 6a,17a-Dimethyl-9ci,llß-äichlor-i, l-randrostauien-17ß-ol-3-.,)n unJ

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ΆΟ'-U^r 6AOORiGINAL

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1733619 ^

3-'Gii iait Fa.trlUTrffuetjlid ungesetzt und die entstandenen Produkte isoliert und gereinigt werden* und man erhält das 6-flüOr^Ba,llß-dichlor-17a-inetnyl-l,5-8ndrostidien-Itp-^i-^önj das ^^a-Dimethyl-garllß-diehior-ljS drös%Mien^l7ß-oi-3-on_f bzw* das 9a-Brom-llj3-fluor-

In Siftiifefei Welse^ wde in Beispiel 8Ö tie sell riemen, 9α·, llß-Di'chlor-lTa-methyl-l, i-androstadien-l^ß-ol-^-oii mit nltffiiiniuiäisopropoxyd in Isopropanol umgese%zt> das •entstandene Produkt wird isoliert, das Gemisch der 3ά^ ünd Jiß^ydröxyepimerön -getrennt, und man erhält das Ια ν M$ -i)ijehlör-i tß -rne thyl -1, 5-te ndro s t adien-'3ß, 17ß -diel

können 6-#luor-9a=, llß~dietolorTvL7a-riethyl-l·^ 5-ön- -lfß-ol-J-oin* 6, l7a-Ditnethyi-9a, llß-dichlor-

aien-i7]3-ol-3-on und 9ci-Bror:-llß-fluorl-l^ 5--.Mrostadien-17ß-ol-3~on mit Alur'inimi-

in Iso'propanöl umgesetzt und die t.ntstöht.ndt-n

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479361B

Uf/ib

Epimerengemische in ähnlicher Weise» wie in Beispiel 80 beschrieben, getrennt werden, und pi*m erhält das

3ß»17g-diol_f. das S-l_>5-.atidrOB'tadien-3a»17ß-diol,das 6,17a Dime thy I- ^ 9a»lip«dichlt5r-l,5-androstⁱidien-3ß,17ß'-diol_> das 6» 17a-I>itae thyl-'9a, llp-dichlor^l, 5-*f?ndros tadiendiolj das 9a»Broa-110-fluQr«17a*-aßtbyl-l,5-fta-

» das 3a» 17ß»diöl,

e, ^ie in Beispiel %k fe^sföfefiefefeE^ v,.tH

das e«i%st^ii^;lefie ftrankt wirft wio bis'ö^rltbea isoliert- mxa ergibt €äl ^a

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In ähnlicher "-'eisc können 9a,llß-Mchlor-l6a-Bethyl-

1, 4-y.ndT.Ostudien-3,17-dion und 9a,llß-I)ichlor-16ß-nietbyll,4--androstcLdien-3;17-dion mit 'iethylenglykol umgesetzt werden, und mtm. erhält d^s 9ct,llß-Dichl.o.r-16a-Piethyl-17-äthylendioxy-l, 4-androstadien-3-on bzxv. das 9a, llß-Dichlor-ieß-Tnethyl-lT-äthylend i oxy-1,4-sndrostadien-r3-on.

B, ga

drostadien-3-on

In ähnlicher ¥''eise, wie in Beispiel IA. beschrieben, wird ga-Brora-llß-chlor-iea-äthyl-lT-äthyiendioxy-l, 4-andro- . sta,dien-3-on mit Fatriuru-icetylid in Oipiethylsjilfoxyd ungesetzt; dfxS entstandene Produkt wird isoliert und ge-^-.

rej.nigt und ergibt das ga-BrOm-llß-chlor-iea-äthyl-17—nthylendioxy-l, 5-anärost?.idien-3-on.

.',ühnlich können 9a,llß-Dichlor-r6a-niethyl-17-M.thylendioxy-1,4-&.ndroste'licn-3-on und 9a, 1 lß-Dichlor-16ß-nethyl-17-äthylündioxy-l,4-3ndroöt:^;jdien-3-on iiit Natriuiii^cetylid in DiP¹L-thylsulfoxyd in der oben beschriebenen -'eise urigesetzt vferden, und π cn erhnlt .ins ^C)a,113-Diohlor-

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618

l6a-methyl-17-äthylendioxy-l,5-'-indrost*idien-3-on bzw. das 9α,llß-Dichlor-16ß-methyl-17-äthylendioxy-l,5-ön- ' drostadien-3-on.

C. 9a-I3rorn-llß-chlor-16ct-äthyl-17-qthylendioxy-l, 5-undrostadien-3-ol

In ähnlicher reise, wie in Beispiel 8C beschrieben, wird

äien-3-on mit AluBiniumisopropoxyd in Isopropanol umgesetzt. Das entstandene Produkt wird isoliert und in der bescbriebenen 'feise in die 3a- und 3ß-Hydroxyepineren aufgetrennt, und man erhält das 9oc-Brom-llß-chlor-16a-nthyl-17-äthylendioxy-l,5-'-mdrost9.dien-3ß-ol und dös 9a-Brom-llß-chlor-16a-äthyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3a-ol.

In ähnlicher Weise können 9a,llß-Dichlor-16a-nethyl-17-äthylendioxy-1, 5-andros-tadien-3-on und 9a,llß-Dichlor-16ß-Hethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3-on mit Aluminiunsopropoxyd in Isopropanol behandelt und die entstandenen Produkte in das 3a- und 3ß-Epimere getrennt werden, und m-η erhält das 9a,llß-Dichlor-16a-r:iet: yl-17-äthylendioxy-l, 5—ndrostadien-3ß-ol, das 9a,llß-Dichior-16a-iiiethyl-17-äthyIendioxy-l,5-androstadien-3a-ol, das 9a, llß-Dic}ilor-l6ß-nethyl-17-äthylen-r dioxy-l,5--androst^dien-3ß-ol bzw. dns 9a,llß-Dichlor-16|3-ffie-■thyl-17-'-'Jthylen.noxy-l,5-androstadien-3a-ol

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DBC-20-1963 TJT/ib ^

D. ga-Broin-llB-chlor-ieg-athyl-l, 5-v-ndrostndien-

In ähnlicher V/eise, wie in Beispiel IC beschrieben, wird ga-Bron-llß-chlor-iea-äthyl-^-äthylendioxy-l, 5-=' ndrostedien-3ß-ol mit wässrigen! Methanol und lO^dger Schwefelsäure behandelt; das entstandene Produkt wird isoliert und ergibt das Sa-Brom-llß-chlor-lGa-äthyl-l,5-androstadien-3ß-ol-17-on. ^v '

In ähnlicher ^ei se gönnen 9a-Broi;i-llß-chlor-l6a-äthyl-17-äthylendioxy-l, 5-ⁱindrostadien-3of.-ol, 9α> llß-Dichlor-16a-nethyl-17-äthylendloxy-l, 5-?indrostüdien-3ß-ol, ■·· 9oc»ll·ß-Dichlor-16α-Πlethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3a-ol, 9α,llß-Dichlor-l6ß-nethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstudien-3ß-ol und 9a,llß-Dichlor-16ß-metJiyl-17-äthy- ;

lendioxy-l,5-androst--.dien-3a-ol nit wässrigem Metiianol ,

. ■ ■ ι

und lö^iger^ Schwefelsäure behandelt werden, und πιειη erhält , das 9a-BroEi-llß-chlor-16a-äthyl-l» 5-?¹-'ndrostBdIen-3a-ol- '■ *17-ση, das 9a»llß-I)ichlor-16a-metbyl-l,5-£>ndrostadien-3ß-ol-17-on, dos 9«,llß-Bichlor-l6a-i"etliyl-l, 5—.n.lrostrj.dien-3a-ol-17-on, das 9a,llß-Dichlor-16ß-iaethyl-l,5-yndrostadien-3ß-ol-17-on bzw. das 9a,llß-Dichlor-l6ß-nethyl-1, 5-androst'idien-3a-ol-17-on.

IQSSSi/1793

	' * ι	1?	DEC-20-1963
	1793618	PA/mh
so	-ν
BEISPIEL

16-Methylen-l,5-androstadien-3,17ß-diol A. 16-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on

Eine 100-ml-Brühekultur, die 0,1$ Hefeextraktkonzentrat, 9,0 ml einer 0,2m KH2P04-Lösung und 9,0 ml einer 0,2m Na^IPO.-Lösung in einem 300-ml-Erlenmeyerkolben enthält, wird mit 1 ml einer 24-Stunden-Brühekultur von Corynebacterium simplex (A.T.C.C. 6946) beimpft. Der Kolben wird 24 Stunden lang bei 28⁰C bebrütet. Ein zweiter 300-ml-Erlenmeyerkolben, der 150 mg einer sterilen Lösung von 16-Methylen-4-androsten-17ßol-3-on in 5,0 ml Aceton enthält, wird mit der 24-Stunden-Kultur von Corynebacterium simplex (A.T.CC. 6946) beimpft. Die Steroidlösung mit der Kultur wird 48 Stunden bei 28 bis 30⁰C bebrütet.

Fach Beendigung der Umwandlungszeit ist das pH der Lösung 7,2 bis 7,3· Die Kultur wird nun direkt mit drei gleichen Volumina Chloroform extrahiert, die Lösungsmittelextrakte werden vereinigt und auf einem Dampfbad zu einem Rückstand aus 16-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on eingedampft; der Rückstand wird durch Kristallisation aus Aether-Hexan gereinigt.

1Q98S8/17 3 3

ii.-ig . SAD ORIGINAL

t * ir * r

B. le-P

In ähnlicher .''eise, wie in Beispiel IA "beschrieben, wird l6-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on mit Fatrluinacetylid in Dimethylsulfoxyd umgesetzt. Das entstandene Produkt wird isoliert und in der beschriebenen Yfeise gereinigt, und man erhält das 16-Iiethylen-l,5-androstadien-17ß-ol-3-on. "

G. 16-Methylen-1,5-androetadien-3,17ß~diol ■ j In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2B(l) beschrieben,- ' wird 16-Methylen-l,5-androstadien-17ß-ol-3-on mit Uatriumborhydrid umgesetzt. In der beschriebenen Weise wird das entstandene Produkt, das 16-Kethylen-1,5-androstadien-3ß,17ß-diol und dessen 3a~Epimeres enthält, isoliert. Das Epimerengemisch wird aus Methanol kristallisiert, und man erhält einen Niederschlag von 16-Methylen-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol. M

Das methanolische FiItrat wird zu einem Rückstand, der im..wesentlichen aus dem 16-riethylen~l,5-andro~ stadien-3a,17ß-diol.besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Chromatographie' an Plorisil, wobei mit Methylenchlorid, das steigende !'!engen an Aceton enthalt, eluiert wird.

109886/1793

{DEC-2Q-19

BEISPIEL 14 3-Methoxy-l, 5-androstadien-17-one

Zu 1 g l,5-Androstadien-3ß-ol-17-on (der Verbindung des Beispiels 10), gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden 0,5 g Natriumhydrid und 0,5 g Ilethyljodid gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad¹, eine halbο Stunde lang erwärmt; ein Ueberschuss an Hatriumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. ' Das Reaktionsgemisch wird zu einem Rückstand, der aus 3ß-Methoxy-l, 5-androstadien-17-ori besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.

Aehnlich ergibt die Behandlung von 1,5-Androstadien-3a-ol~17-on, 9a-Pluor-l, 5-androstadien*-3ß,llß-diol-17-on, 9a-Fluor-l,5-androstadien-3a,llß-diol-17-on, 9a,llß-Dichlor-16a-methyl-l,5-androstadien-3ß-ol-17-on und 9a,llß-Diehlor-16a-methyl-l_s 5-androstadien-3a-ol-17-on mit Natriumhydrid und Methyljodid in der oben beschriebenen Weise das 3a-I'^retl oxy~l, 5-androstadien-17-on, das 3ß-I ethoxy-9a-f luor-1, ^-androstadien-lliiol-17-on, .das 3a-Hethoxy-->-f luor-1, 5-andros.tadienllß-ol-17-on, das 3β-ί.··ε·ΐ1ιοχ3Γ-9'ϊ,11β-οΙίοΐι1θΓ-16α-πιοΐ1ιγ1-1, 5-andrOstadicn-17-on bzw. d'is 3(X-I¹CtIiOXy-Q.^, 11 ß~ dichlor-16a-n(.tLyl-l,^r3--!}idrüs1ndj en-17-on.

10 9 8 8 6/1793

BAD ORIGINAL

DEC-20-1963 861-FI

BEISPIEL· 15 5~Methoxy-l_t 5-androstadien-17|3-ol

Eine Lösung von 2 g 3ß-iUethoxy-l, 5-androstadien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf ungefähr 1O⁰G abgekühlt und mit einer lösung von 0,75 g Lithiumalunmiiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der Beaktionsmischung unterhalb 18⁰C gehalten wird. Nach einer Stunde werden vorsichtig 150 ml Aceton zugegeben, um einen Uebersehuss an Lithiumaluminiümhydrid zu zerstören. Dann wird etwa ein Liter Wasser zugefügt und die Mischung gekocht, bis die Temperatur 94⁰C erreicht. Es wird auf 15⁰C abgekühlt und der entstandene Feststoff, 3ß-Hethoxy-l,5-androstadien-17-ol, abfiltriert. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Äceton-Hoxan.

Aehnlich ergibt die Behandlung von 3^rt-rethoxy-l, 5-androstadien-17-on, 3|ä-r:ethoxy-9"i-f luor-1, 5-androstrdienllp-ol-17-Qn, 3a-f'ethoxy-^cJa-fluor-1, 5-'-i.ndroatadien-Ilß-ol-17-ση, 3ß-^f ο thox;/-^ ■■ , 1 ip-dtchLor-16."τ-nt thyl-1, 5-aridronfcaditri-L7-on nml Ί -';';. thoxy-') ., I Lp-dlchlorl6fi-nicthyL-l, S-Hndro;; t'.ii ir n-17-ori ni t L i thurrsuLumihiumh/dri'l in Vi. trah,ydroL'uro.n in >i·'. r obtn hc:;ehr L

fi

t Q 9?ίΠ>7 17-9-3

861-FTG-S.

'Jc-ise das 3α-Ι othoxy-1,5-androstadien-17ß-ol, das 3ß-Methoxy-9o:-fluor-l,5-androstadicn-liß,17ß-diol, des 3α-]'τ thoxy-9a-fluor~l,5-5indrostadicn-llß,17ß-diol, das 3ß-?^rcthoxy-9a,llß-dichlor-16a-rae.thyl-l, 5-androstadien-17ß-ol bzw. das 3a-I^1:Tethoxy-9a,llß-dichlor-I6a-methyl-l,5-androstadien-17ß-ol.

BEISIIEL 16
3-I:ethoxy-17a-m&thyl-l,5-androstadien-17M-ol

Ä. In ähnlicher ^ueise, v<ie in Beispiel 2B(2) besehrieben, wird 3^-M©thoxy-l,5-androstadien-17-on mit Fethylniagnosiunjodid behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen '/eise isoliert und ergibt das 3ß-I-Iethoxy-17a-methyl-l, 5-andro3tadien-17ß'-ol» Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus wässrigem Methanol.

Aehnlich ergibt die- Behandlung van jJa-iic-thoxy-L, 5-undros tadifc.n-17-on, 3B-I^;-' thoxy-9 '.-flucr-l, 5-"-indro- ^: .3 fcudien-llß-ol-17-on, 3β-Γ.χ-thoxy-9--t, ll,3-dichlor-16a-ITiC thyL-1, 5-arulros tM-iieri-17-on und 3U-I-e thoxy-0'Χ,ΙΙβ-dichlor-lb'.-rrk thyl-L, "i'.-r-.ndroLi t: di. n-1/-on Hiit £ thylniiiriu üiurijodifl in I r oboi bcucliriebcru-n 'Oiso dua

109886/1793

20-3 861^

SS

ol, das

3ß-i:othoxy-9a-fluor-17a-raGtliyl-l,5-androstadlen-llß,17ß diol, das 3α-ΙΤΰΐΐΊοχγ-9_:ί-ί1ϋθΓ-17α-πΐ6ΐΗγ1-1,5-androstadien-llß,17ß-diol, das 3ß-Methoxy-9ci,llßdichlor-16a,17a-ditn£thyl-l, 5-androstadien-17ß-ol bzw. das 3a-Methoxy-9a,llß-dichlor-l6o-,17a-dimethyll,5-androstadien-17ß-ol,

·(
B. Wahlweise kann die Verbindung des Beispiels auf folgende Weise hergestellt werden: 1 g 17oc-Methyl-1,5-androstadien-3,17ß-dibl [hergestellt wie in Beispiel .2B(I) ohne Auftrennung des Epiraerengemisches] v'ird in 10 ml Methanol, die 0,1 ml konzentrierte 3ehvofel säure enthalten, aufgelöst. Die Lösung bleibt 3 Stunden stehen; dann wird mit verdünnter wässriger Fatriurricarbonatlösung neutralisiert. Die Rc-aktionsrdscbung -wird zu einerr, Rückstand eingedampft, der ■■ :un Ci in or- l'ischung von 3ß-Fothoxy-17'/-raethyl-l, 5-■'^ndroi5tadien-l 7ß-ol und dc;Si;cn .3«-Lpj niere m besteht. Das Epirrxrcn^cmiüch wird nus "ttilnanol kriutallisii rt,. und :rj;m---rhält einen '•'icucrachlo.g von 3ß-t^:othoxy-

JJ.^r.s crethunolische Fi].tr^r:1.. vird zu einem Rückstand , der im wesentlichen nuo3tt-Mc;tlioxy-17a-

-ss-

10 9886/17 93

> 'IN T 4

methyl-l,5-androstadien-17ß.-ol be,steht. Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Florisil, wobei mit Hexan, welches steigende !!engen von Aceton enthält, eluiert wird.

BEISPIEL 17 . ' 3-tiethoxy--17«-äthinyl--l, 5-androstadien-17ß-Q.l

In ähnlicher V^Jeise, wie in Beispiel 6 beschrieben, wird 3ß-Methoxy-l,5-androstadien-17-on mit Natriumacetylid in Dimetliylsulfoxyd umgesetzt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und durch Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt und ergibt 3ß-Methoxy-17«-äthinyl-l,5-androstadien-17ß-ol.

Aehnlich können 3i.«-Methoxy-l,5-androstadien-17-on, 3ß-t^irothoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß-ol-17-on, 3oc-i'-ethoxy-9a-fluor-l,5-aiidro8tadien-llß-ol-17-on, 3ß-Methoxy-9a,llß-dichlor-16a~methyl-l,5-androstadicn-17-on und 3a-Methoxy-9a,llß-dichlor-loa-methyl-

1, 5-androstadien-17-on mit JTatriumacetylid- in Dimtthylsulfoxyd. in der oben bcsclirichcncn '-'eise umgesetzt werden, und nan r.-rhalt das 3".-Lcthoxy-17e.-äthinyl-1, [j-androstad.icii-17^-01, dua io-^ut

1 09 8.8 6/1 7 9 3 8AO ORIGINAL

17^3618 ^w^ S7

17a-äthinyl-l,5-androstadien-llß,17ß-diol, das 3α-Methoxy-9a-fluor-17(x-äthinyl-l, 5-androstadien-llß ,17ßdiol, das 3ß-Methoxy-9a,llß-dichlor-16a-methyl-17aäthinyl-l,5-androstadien-17ß-ol bzw. das 3a-Methoxygajllß-dichlor-löa-raethyl-lta-äthinyl-ljS-androstadien-17ß-ol. ■ ■ '

BEISPIEL 18

-l_f 5-androstadien-3 >11β-άίοΙ-17~οη

A. 90,Ilß~Epoxy-16q-methyl-I7-äthylendiQxy-l,4-androstadien--3-on

In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 10Ä beschrieben, wird 9ß,llß-Epoxy-16a-metLyl-1,4-androstadien-3,17» dion mit Äethylenglykol behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und gereinigt, und man erbalt das 9ß,llß~Epoxy-16a-/methyl 17-äthylendioxy-l,4-androstadien-3-on.

Bv 913 «llß-EpQxy-l6a-Encthyl-17-äthylendioxy-l₁ 5- andrο stad i en~3-on

In ähnlicher ^!ifeise, v/ie in Beispiel 1OB boschriebun, wird 9ß_rllp-Epöxy-16c'.-mothyl-17-äthylendioxy-l ,4-

8ADORIÖ1NÄL

androStadien-3-on mit IJatriumncotylid in Dimethylsulfoxyd behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Y'eise isoliert und gereinigt, und man erhält das 9ß,llß-Epoxy-16a~methyl-17-äthylendioxy-1,5-androstadien-3-on.

C, gß,113-Epoxy-16nc~methyl~17-äthylendioxy--l,5- and:rtostadien-3-ol

In ähnlicher '''eise, wie in Beispiel IOC beschrieben, wird gßflip-Epoxy-löa-niethyl-lY-äthylendioxy-lV.äandrostadien-3-on mit liatriumborhydrid in Vasser umgesetzt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert» und man erhält eine Mischung von gßjliß-Epoxy-löa-methyl-lT-äthylendioxyl,5-androstadien-3ß-pl und 9ßjllß-Epoxy-16r!>methyl- . 17-äthylendioxy-l, 5-T.ndrostadien-3a-ol»

XJ-_ 9α-Chlor-16α-meth.vl-17-äthylendiQ,x.Y:*-l_ii 5-andr,pstadien~ 3,llß-diol

Eine Lösung»von 200 mg des Epimorengemisches von 9ß, llß-Epoxy-l6a-rnethyl-17-äthylendioxy'-l j 5-andros tadien-3-ol, das oben in Beispiel 18C hergestellt wurden in 10 ml alkoholfreiem Chloroform wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei eino Renktions»

1703618 ^m/nh SB

temperatur von O⁰C aufrecht erhalten wird. Die Lösung wird 4 Stunden "bei O⁰G stehen· gelassen; dann wird sie im Vakuum zu'einem Rückstand, der aus 9a-Chlori6a.-methyl-lt~ä^hylendioxy-l,5-androstadien-3ß »llßdiol und'.Sia'rChlor-iea-methyl-rT-e'.thylendioxy-l/S-androstadien-3a,llß-diol besteht, eingedampft.

• E.'"-V^a-

I g 9a-Chlor~16a-methyl-17--s,thylendioxy-l, 5-androstadien-3 (cc und'ß) ,llß-diol (hergestellt wie oben beschrieben) wird in 10 ml wässrigem Methanol. (10 ml L!ethanol/1 ml Wasser) gelöst, mit 1 ml lO^iger wässriger Schwefel« sf-iure versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehe.η gel'ssen. Es wird Wasser zugefügt; dann ■vird der entstandene 'üic-aerschlag aus 9a-Ghlor-16a- ^f ti yl-1, 5-'"-ndrostadic-n-3ß,llß-diol-17-on und dessen 3ü-Epimf;rqrr; filtriert. Die Fischung v;ird aus wässrigcni .· ethanol kriBtillisiert, und man erhält viric-n I'Iwderschlng vor. ^cJ''^!'-Ci.lor-16o:-mc thyl-1, 5-■nndroü'tadie-n-3ß,] lß-diol-17-on.

Das v/ässri-g-raethi'iiolischt. Filtrct, wird ir V.-ikuun" zu einen Tiückiotand eingtd·-.trifft, der -';us 9(--0Llor-lGur>ethyl-l, 5—-ndrostadien-vx,llß-dj pl-17-on bcistvilit. Die- Reinigung erfolgt durch'Auflösung in Mr thylunchlorld

103836/1783 ,.

:..- t'*i_ BAD

UEC-20^1963

und Chromatographie an Florisil, wobei mit Methylenchlorid, das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird. ■

BEISPIEL 19 1,5,9(11)-Oes tratrien-3-ol-17-on.

l,4,9(ll)-Oestratrien-3,17-dion wird einer Reaktionsfolge, ähnlich wie in Beispiel 18, Abschnitte A bis C, beschrieben, unterworfen, d.h.: 1,4,9(11)-Oestratrien-3,17-dion wird mit Aethylenglykol in der Weise, wie in Beispiel 18A beschrieben, behandelt und ergibt das 17-Aethylendioxy-l,4,9(ll)-östratrien-3-on; das entstandene Produkt wird mit Hatriumacetylid in Dimethylsulfoxyd, wie in Beispiel 18B beschrieben, behandelt und ergibt das 17-Aethylendioxy-1,5,9(ll)-östratrien-3-on; dieses ergibt bei Umsetzung mit Natriümborhydrid in der in Beispiel 18C beschriebenen Weise eine Mischung aus 17-Aethylendioxy-l,5,.9(ll)-östratrien-3ß-ol und dessen 3a-Epimerem. Dieses Epimerengemisch wird mit wässriger Schwefelsäure in der Feise, wie in Beispiel 1OE beschrieben, hydrolysiert, und m^rm erhält eine Mischung aus

Λοο-

109886/1793 typ

DEG~20-1963

1,5,9(H)-Gestratrien-3ß-ol-17-on und dessen 3α-Epimerem. Das Epimerengemiscli wird aus wässrigem Methanol kristallisiert, und man erhält einen Nieder-· · schlag von 1,5,9(11)-Oestratrien-3ß-ol-17-on.

Das wässrig-methanolische Piltrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus 1, 5,9 (H)-Oestratrienr3a-ol-17-on besteht. Reinigung erfolgt durch Auflösung in Methylenchlorid und Chromatographie an Florisil, wobei die Elution mit Methylenchlorid, welches steigende Mengen Acdton enthält, erfolgt.

BEISPIEL· 20

17-Ester der 3-Fethoxy-l,5-androstadien-17ß-ole

Eine Lösung von 2 g 3ß-liethoxy-l, 5-androstadien-17ßol in 40 al lyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden lang auf 85⁰C erhitzt. Es werden 5 ml Nasser zugegeben und die Reaktionsmischung in eine Lösung von 40 ml konzentrierter Salzsäure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Ktthylenchlorid extrahiert; die vereinigten Extrakte werden mit 'ns^er gewaschen., bis sie neutral reagieren, übor ITr-./rncöiuinsulf'-it getrocknet

109 88 6717 93

. 1)Ε(|-£Ό-1963 8 61- PTG-^

und zu einen Rückstand eingedampft, der aus 3ß-Methoxy-1,5-androstadien-17ß-ol-17-acetat besteht. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.

In ähnlicher Weise können die folgenden 3-Methoxyl,5-androstadien-17ß-ole Hit Essigsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt werden: 3a-Kethoxy~l,5-androstadien-17ß-.ol, 3ß-Methoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ßdiol, 3a-!Iethoxy~9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ßdiol, 3p-Hethoxy-9a,llß-dichlor-l6a-met yl-1,5-androstadien-17ß-ol, 3a-Kethoxy-9c(,llß-dichlor-16a-methyl-l,5-androstadien-17ß-ol, 3ß-Methoxy-17a-methyl-l, 5-androstadien-17ß-ol,3a-Methoxy-17ocmethyl-l,5-androst^<ri.dien-17ß-ol, 3ß-Methoxy.-17aäthinyl-l,5-androstadicn-17ß-ol; man erhält die entsprechenden 17-Acetate, d.h. das 3a-IIethoxy-l,5-androstadien-17ß-ol-17-acctat, das 3ß-I'iethoxy-9afluor-1,5-androstadien-llß,173-diol-17-acetat, das 3a-r::ethoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ß-diol-17-acetat, das 3ß-t-ethoxy-9a,llß-dichlor-l6a-meti:yl-1,5-andfostadien-17ß-ol-17-acetat, das 3«—iethoxy-9a,llß-dichlor-l6r.-nethyl-l, 5-3.ndrostaclicn-17ß-ol-17-acet^t," das 3ß-I;iethcxy-17i"'—m-.-. thyl-1, 5-a2iirostadicn-17ßol-17-ⁱ:.cctat, das 3- -?,Ifcthoxy-17a-!nethyl-l,5-androstadien-

10988 6/Ί793 SAD ORIGINAL

170-ol-17-ftQ6tat, du
androstadien~17,i~ol-17-aoetat bzw* da« ^a-Methoxy

An Stelle des Eeeigeäureanhydride können ander· SäureMthydride, -haloeanide und derglelohen angewendet «erden« um die 17*S«t*r der obigen Verbindung nit den entsprechenden Säuren zu erhalten.

109886/1793

• SÄD ORIGINAL

Claims (1)

1. 861-2 Deutschland

   6. VLUrz 1970

   Fitintinipr (loh·

   9* Verfahren sur Herstellung von 4-uneubstituiert«n 1_#3-Blsdehydro*2~hydroxysterolden der Aadrostaar«*lhe« deren ^-Hydroxylgruppe substituiert sein kann« dadurch gekennt·lohnet, das· van ein %-unsubetltuier* tee 3-Keto-l_f5-biedehydroeteroid der Androetanreihe, In de« etwaige «eitere unter den ResJetionsbedingungen redusierbare Gruppen« besonders weitere Ketogruppen, die erhalten bleiben sollen« geschützt sind, in an sich bekannter Welse der Einwirkung eines für die Oeberftth· rung von Ketogruppen In Hydroxylgruppen bekannten Re* duktloiumlttels unterwirft und dass man sodann gegebenen* falle In ebenfalls an sich bekannter weise

   a) gesohUtste redusierbare Gruppen in Freiheit setzt,

   b) etwa erhalten gebliebene oder in Freiheit gesetste Ketogruppen su Hydroxylgruppen reduziert oder

   o) eine 1« Molekül erhaltene 17-Ketogruppe alkyliert oder alklnyllert» erforderlichenfalls unter Sohuts der gegen die angewandten Reaktionsbedingungen empfindlichen Substltuentcn, und/oder

   d) eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen verestert oder verethert und/oder eine oder «ehrere Ester* gruppen verseift.

   1098 8 6^1.7

   BAD ORIGINAL