DE1793618A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe sowie eine der erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-1,5-bisdehydrosteroiden der Androstanreihe sowie eine der erfindungsgemaess hergestellten VerbindungenInfo
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Description
8Si-? Oeuteohland
27. Februar 1970
Dr.-Inn. Vc- "λ·1 ■■ - .-!· -. Γ■'■·-■ r.--:>o\d
Dr.-lnn.TK.? \., ■:- , · ..': vo.i Kreisfer 1793618
DiiCilCi.·;. „_.>... : . .. . wV.-Lv;. Xlöh
Köln, Deicianaiiiihau3
aterolden der Androstanrelhe sowie eine der erflndungg-
herEeetellten Verbindungen
Gegenstand der Erfindung sind ein Verfahren zur
Heretellting von In 4-i3tellung unsubstituierten 1,5-BlsdehydrosSerolden der Androstanreihe, die eine
freie oder substituierte, z.B. veresterte, Hydroxylgruppe am n-3 besitzen, sowie eine der nach dem erfindungsgeeüssen Verfahren hergestellten Verbindungen,
nässlich
17a-Aethlnyl-l,5-androstadien-3a,17p-diol.
Eine bevorzugte Gruppe der erflndungsgemäeft hergestellten Verbindungen haben in 17-otellung ein« der
Gruppierungen
0 0Rlf C und C....D
worin D « Wasserstoff, niederes Alkyl oder Alkinyl
oder Halogenäthinyl und R*' « w&seerstoff oder Aoyl
(das Aeyl leitet lieh vorxugaveise von tiner CarboneUure mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ab) bedeuten.
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In der obigen Definition werden unter "niederem Alkyl"
Koblenvasserstoffradikale mit bis zu vier Kohlenstoffatomen
verstanden, also Methyl-, Aethyl-, n-Propyl«,
Isopropyl-, n-ßutyl-, sec,-Butyl- oder tert.-ßutylradikale.
- Beispiele für Aeylgruppen, besonders für solche, die am 0-3 und C-17 in Betracht kommen, sind
niedere Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Propionyl, Capronyl,
(tert.-Butyl)-acetyl, Cyclopentylpropionyl, Dimethylacetyl,
Trimethylaeetyl und Phenoxyacetylj aromatische Acylgruppen, wie Benzoyl, Nicotinyl, ThIophenearbonyl;
und Acylgruppen, die sich von zweibasischen organischen Säuren ableiten, wie Sueqinyl, Fhtha-
IyI und äulfobenzoyl; elnschliesslleh der Alkalisalae
der letztgenannten Art von Acylgruppen, wie sie z.B· in 3-Natriiimbernsteinsäurehalbestörn vorliegen. Zusätzlich
zu den oben beschriebenen Acylgruppen, die sich von Carbonsäuren ableiten, soll der Begriff
"Acyl"-Gruppen, besonders wenn er sich auf solche
am C-2 bezieht, auch entsprechenae Gruppen umfassen,
die sich von anorganischen 3iluren, wie Schwefel« oder
Phosphorsäure, ableiten·
Olsen und im folgenden wird einfach von einer Hydroxylgruppe am 0-3 gesprochen, um anzuzeigen, dass sowohl
α- al« auch p-Substltution an dl««ü£ C-Ato« sur Irtindune gehören. Darüber hinaus vtrsfeeht es IiQh4 dass
in der gansen B«echr«ibune, wo der IUm einer Verbindung nloht «in« bestlMKt« Konfiguration, s.B. m &*$
od«r C~l6, angibt (d.h. 9 oder ß), sowohl die aauoh 41« <J-iso«er· Pom getitint ist.
10 988 6 /
m O m
1793
Von besonderem Wert sind die therapeutisch aktiven
Steroide als anabolisehe Agenzien mit einem günstigen anabolisch/androgenischen Wirkungsverhältnls, d.h.
sie sind wirksame anabolisehe Mittel mit einem Mindestmass an androgenischer Wirksamkeit. Die oben
erwähnten anabollsehen Mittel sind daher wertvoll bei
der Behandlung von Alterestörungen, von Stoffwechsel· störungen bei Kindern, bei der Behandlung von Schwäahezuständen
und In der postoperativen Therapie. Sie können an Stelle anabolioch/androgenischer Mittel in bekannten
pharmazeutischen Zubereitungen mit dem Vorteil vernendet
werden, dass auf Grund ihrer besseren Wirksamkeit kleinere Dosierungen angewendet werden können. Typische
3-Hydroxy»l»5«androstadienef die als anabolische Mittel
wertvoll sind, sind Verbindungen wie 1,5-Androstadien-
, 17a-M©thyl-
17a*Ghlorlithinyl<-l#5-androstadien-,
die jki-Epiffleren der vorstehönden Verbindungen
und die ^-Essigsäureester (Javon. - Bevorzugte
Verbindungen sind 17a-Metliy 1-1,5-androstadien«-3iJ, 170-diol
und dessen 3-Eetor (z.B. sein 3-Fropionat, ■
3-Caprlnat und 3-üenanthat), welche oral wirken; über- ™
raschenderwelße wurde gefunden, dass sio ein stark
gesteigertes ariabolieeh/androgenisühes Wirksaral:eitsverhUltnis
gegenüber bekannten oral wirksamen anaboli«
schen Mitteln, wie 17a-Jtethyl«l,'4~androsladien»rr#·
ol»>-on, haben.
Auseerdem wirkt das erf indungssemässe 17u-Aethlnj11-I«5»«ndrost;«dl«n-?«l70«dliol wie Oelbkürporhormon sowie
als AntikonxeptionamittQl.
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Kaoh dem erfindungsgemässen Verfahren können auch Verbindungen
hergestellt werden, die andere Substltuenten enthalten, so z.B. niederes Alkyl (α oder β), vorzugsweise
Methyl oder niederes Alkylen (vorzugsweise Methylen), tt-Hydroxyl oder a-Acyloxy in Stellung 16; niederee
Älkyl (vorzugsweise Methyl) oder Halogen (vorzugsweise
Fluor) in Stellung 6; Halogen in Stellung 9a; Keto, α-
oder ίί-Hydroxy oder -Acyloxy oder ß-Halogen in Stellung
11; oder eine Doppelbindung oder Epoxygruppe in 9,11-iStellung.
Die 1,5-Diene mit freier Hydroxylgruppe in ^-Stellung,
s.B. 17a-Methyl-l,5«androstadien-5/j,17p-diol und dessen
3a-Bpiraeres werden im erfindungsgemässen Verfahren vorteilhaft
aus den entsprechenden 2-Keto-l,5-dienen, z.B.
17a~ftethyl-l,5-androstadien-17£~ol-3-on# durch Reduiction
mit feinem Alkalialuminium- oder -borhydrid (z.B. LithiumaluniiniUHihydrid
oder Natriumborhydrid) oder mit einem Metallalkoxyd in dem entsprechenden Alkohol (z.B. AIurainiumisopropoxyd
in Isopropanol oder Alurainiuw-tert.-butoxyd
in tert.-Butanol) hergestellt» woduroh »owohl
das 5ß~ als auch das 3a-Hydroxyisomere gebildet werden«
z#B. lta-Methyl-l^S-androstadien-^/ijlT/j-diol und 17a-MethyX«.l,5-androstftdlen«3a,17^-diol,
die duroh fraktionierte Kristallisation und chromatographisoht Methoden
getrennt werden künnen. Gewühnlich Überwiegt di· /3-Fortn,
die duroh Kristallisation isoliert und gereinigt wird· Dl· c-Forra kann dann für gewöhnlich aus den Kutterlaugen
der β «Form unter Anwendung bekannter chronmtoermpMsoher
Methoden isoliert werden.
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original
Vor der Heduktion ©ines 3-Keto-l,5»diens zu einem
3-Hydroxy«l,5-<Hen nach dem oben beschriebenen Verfah·
ren sollten vorzugsweise a© C-17 befindliehe Keto»
gruppen geschützt werden, z.B. durch Ueberführung in die entsprechende Aethylenketalgruppe.
Während es also vorzuziehen ist, reaktionsfähige Ketogruppen,
die nicht am G-3 stehen, vor der Reduktion zu schützen, brauchen die steriach mehr gehinderten und
daher weniger reaktionsfähigen Ketogruppen, wie s.B·
die am C-Il, nioht unbedingt geschützt zu werden, Je
nach den angewandten Reaktionebedingungen, Zum
Beispiel wird eine 11-Ketogruppo nicht angegriffen, wenn
das erfindungegemässe Verfahren unter Verwendung von
Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur oder von Aluminium·
ipopropoxyd in Ißopropy!alkohol ausgeführt wird* Ausser·
dem kann eine Ketogruppe, wie etwa am Q-X7, vorteil»
hafterweise ungeschützt bleiben, wenn eine Hydroxylgruppe
erwünscht istj vm z.B. l,5-Androstadien-3^,17^-diol
herzustellen, kann man entweder 1,5-Androstadi«n-3,17··
dlon oder l,5»Androsi;adien-170-ol-3-on reduzieren.
Auegangsverbindung fUr das erfindungegemüsae Verfahren
kann also jedes 4-uneub»tituierte Steroid der Androetanreihe
sein, das ein >-Keto-a *5-»yetera la Α-Ring hat,
wobei solche Verbindungen, die ein« reaktionsfähige Ketogruppe, etwa am C-17 haben, vorteilhaftemelse, wie
oben beschrieben, geschützt werden· Geeignete Ausgangs·
steroide sind also z.B. 3*Keto«l,^->androstadieiQe, wie
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Die 3-Keto-l,5-dien-Ausgangsverbindungen ftlr das erfindungagem&sse Verfahren können ohne weiteres aus bestimmten o-subetltuierten Derivaten (nänlich 6-Brew- oder
6-Alkanoyloxyderivaten der entsprechenden >-Keto-l,4-diene durch Reaktion mit Zink in Alkohol oder mit
Magnesium in feuchtem Aether nach den Verfahren der USA-Patentschrift No, 2 908 696 hergestellt werden. Nach
einem verbesserten Verfahren können sie direkt durch
1 4 Reaktion des entsprechenden 3-Keto-A * «steroids» z.B.
17a-Methy1-1-dehydrotestosteron, mit einem Isomerisierung»·
mittel, wie z.B. einem Alkaliacetylld, einein alkyl-
»libafcituiarten Alkaliaoetylid, einem Alkali·· oder Erdalkalihydrid, einem Alkaliamid, einem Alkaliderivat sub-
«tituierter Alkylderivate nach Art des$ Triphenylmethylnatrlums oder einem Alkalialkoxyd» in einem Löaungamittel*
welches keine Protonen abgibt, entsprechend dem in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung Ho.
Sch 3** ^57 IVb/l2o beschriebenen Verfahren hergestellt
werden·
Gruppen zum Schütz der Ketofunktion, »·Β« Ketalgruppen,
werden ati besten vor der oben beschriebenen Umwandlung
von 3~Keto*»l,4-dienen zu den >-Keto«l,5-dien-aueg«iigeverbindungen für das erflndungsgeroäas« Verfahren eingeführt·
In ähnlicher Wels« wsrden 6-, 9., 11- und/oder l6-aubetituiert· 3-Hydroxy«l,5-dehycirosteroide gemiisa der Erfindung mm besten aus entsprechenden 5-Keto-l,5-dehjfdrosteroid«n hergestellt« die den passenden hübestituenten
bereits vor der Reduktion alt einem Metallbardrld oder
ein·» M*fcaU*lkoxyd an Kohlenstoffaton 6, 9» Il b«w. 16
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haben. Die geeignet substituierten ^-
Ausgans3verbindungen Ihrerseits werden am besten aus den
bereits entsprechend substituierten 3-Keto-l,4-dienen hergestellt» z.B. durch Reaktion mit Natriueaeetylid In
Dime thy lsulfoxyd. (Slnfiihrung von Ketonderivaten oder
von Substituenten ara C-6# C-$>, C-Il und/oder 0-16 nach
Aufbau eines 3-Keto-l,5-dlen- oder eines 3-Hydroxy-l,5-dleneysteiBS
kann teilweise Rüclcverwandlung in das 3-Keto-1,4-diensyetem
verursachen oder ergibt schlechte Ausbeuten an entsprechend substituiertem 3-Hydroxy-1,5-bis- φ
dehydro-sterold»)
Die 3-Aeyloxy-l,5»diene können ohne weiteres nach konventionellen
Methoden, wie a.B. mittels eines SHurean«
hydride oder Säurehallds in Pyridin, aus den entsprechenden ^-Hydroxyverbindungen hergestellt werden* 3o ergibt
z.B. 17a-Methyl-l,5-androstadiön-3A#17p-diol bei Behandlung
mit Esßigeäureanhydrid in Pyridin bei Zirarnertetnperatur
den zugehörigen 3-I4onoeasigsUureester,
wohingegen die Behandlung bei höheren Temperaturen, z.B. 850G, über einen längeren Zeitraum den entsprechenden
?, 17-DießBigeiiureeeter ergibt. Λ
Gemischte Ester solcher 3-Hydroxy-l,5-andro8tiulienderi»
vate, welche ausser der Hydroxylgruppe in Stellung 3
nooh andere Hydroxylgruppen enthalten, werden am besten
hergestellt, laden« zuerst selektiv die ^-Hydroxylgruppe und dann andere Hydroxylgruppen, die im Molekül vorhanden
sind, verestert werden· 3o wird a.B. lTa-Methyl-l/i-androstadlen-?A»17ß-äiol
durch Reaktion alt Easigs&ureanhydrid
in Pyridin bei Ziaeserfe»«peratur in den 3-Monoeeter, das
lTa-Methyl-l.^-androetadlen-^ii^Tii-dlol-^-aoetat, übergeführtj die 17«HydroxyUruppe kann »an dann κ·Β· «it
109886/1793
■-^M:&W.OQAe "βΑΟ ORIGINAL
Benuoy!chlorid in Pyridin bei Zimmertemperatur oder mit
Propionsäureanhydrid in Pyridin bei erhöhten Temperaturen
(z.B. etwa 8o bis 1000C) verestern, mn die entsprechenden
gemischten Ester, d.h. 17a-Methyl»l#5-androstadien-
bzw. 17«-Methyl-l,5
zu erhalten.
Wenn das erfindungsgemüsse Verfahren, nach dem ein 3-Keto-1,5-dien
zu einem 3-Hydroxy-l,5-dien reduziert wird,
unter Verwendung eines Alkaliborhydride oder eines Meer« wein-Ponndorf-Verley-Reduktionsmittels (d.h. eines
Metallalkoxyds) ausgeführt wird, so bleibt Im allgemeinen
eine Estergruppe, die im Ausgangsraaterial vorhanden
ist, unverändert. So ergibt s.3. 1,5-Androstadien-17^-ol-3-on-17-capronat
bei Behandlung mit AluminiiHcisopropoxyd in Isopropanol nach dem erfindungs·
gemässen Verfahren l,5-Androstadien-3A#17A*diol«17·
capronat und dessen 3«~Epimercs. Reaktion der 3<a- und
3/?-HydroxycpiiTieren (nach deren Trennung wie oben besehrieben)
mit einem Veresterungsmltel, z.B. Benaoylchlorid
in Pyridin, ergibt ebenfalle gemischte Seter,
nat bgw. dessen
Bei milder alkalischer Hydrolyse eines >-Acylaxy-l#5-diens
wird die Eßtergruppe am c-2 hydrolysiert, ohne
dass Estergruppen an tertiären Kohlenstoffatomen v«r* seift werden« Zum Beispiel wird 17a*Mefchyl»l,5»»mälrostadien-3^,17/i-dlol«diaeetat
bei Behandlung alt wässriger methanolischer Natriumcarbonatlösung bei Zlmmtrt«mp«ratur
in den 17*Monoessig8äur««iiter# nUmlioh 17α-Methyl-1,5-androafcftdien-3pil7A-diol-17-e.eetat,
umgewandelt. Wenn
kräftigere Hydrolyslerungsbeaingungexi angawandt werdtn,
109886/1793 8AD ORIGINAL
S.B. heisse, w&ssrigmethanolißche ffatriwmhydroxydlösung»
so können auch veresterte tertiär© Hydroxylgruppen
hydrolysiert werden.
Ein anderes Verfahren Jsur Herstellung gemischter Ester
von 3-Hy4roxyl-*lt5-äienen besteht desngemäss In der selektiven Hydrolyse in schwach saurer Lösung der
j?*Äeyloxygruppe eines Polyesters und anschllessender
erneuter Veresterung de« entstandenen j5-Hydroxydiena
mit ©iiiejü anderen saiiren Reagenzj z.B· Bernsteinsälire·
anhydrid in Fyridin, um ©inen gemischten Ester zu er·
halten.
Di© folgenden Beispiele 1 bis 20 dienen der näheren
Erläuterung der Erfindung.
10988 6/17 93
Dec-20-1963
BEISPIEL 1 ·
1,jp-Androstadien-^-ol-^-on
1,jp-Androstadien-^-ol-^-on
Α.. 17-Aethylenglykolketal des 1, 5-4ndrostadien-3y17~T.ic:/._
Zu 75 ml Dimethylsulfoxyd werden 40 ml einer Suspension
von Nstriumacetylid (20$) in Xylol gegeben.- Zu diener
Mischung werden unter Rühren 5 g 17-Aethylenglykolke~;?.l
γ"
des l,4-Androstadien-3,17-dions gegeben und das Rührsr bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang fortgesetzt; dann wird langsam in ein Liter Eiswasser gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird nit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit der ursprünglichen organischen Phas-edes Reaktionsgemische s vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus dem 17-Aetiylenglykolketal des 1,5-Androstadien-3,17-dions besteht. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton-Eexan (unter Zusatz eines Tropfens Pyridin).
des l,4-Androstadien-3,17-dions gegeben und das Rührsr bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang fortgesetzt; dann wird langsam in ein Liter Eiswasser gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird nit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit der ursprünglichen organischen Phas-edes Reaktionsgemische s vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus dem 17-Aetiylenglykolketal des 1,5-Androstadien-3,17-dions besteht. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton-Eexan (unter Zusatz eines Tropfens Pyridin).
109886/1793 BAD ORIGINAL
LEC-20-1962
861KDGHT
3. 17-4ethyXenglykolketal-des 1T5-Androstadien-3ß-ol-17-ons und dessen 5a-Epimeres.
Eine Lösung von 2 g 17-A.ethylenglvkolketal des
l,5-Androstadien-3,17-dions in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf etwa 1O0C abgekühlt; dann wird
eine Lösung von O*75 g lithiumäluminiumhydrid in
25 ml. Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 180C gehalten wird.
Nach einer Stunde werden vorsichtig 150 ml Aceton zugegeben, um einen Ueberschuss an lithiumäluminiumhydrid zu zerstören; dann wird etwa 1 Liter Wasser
zugegeben und die Mischung gekocht, bis die Temperatur 94-0C erreicht. Die Reaktionsmischung wird auf 150C
abgekühlt und der entstandene Peststoff, der im wesentlichen aus dem 17-Aethylenglykolketal des
l,5-Androstadien-3(a undß)-ol-17-ons besteht, abfiltriert.
Der Feststoff wird getrocknet und aus wässrigem Methanol kristallisiert, um das 17-Aethylenglykolketal
des l,5-Androstadien-3ß-ol-17-ons zu erhalten. Das wässrig-methanolische Filtrat wird im
Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der im wesentlichen aus dem 17-Aethylenglykolketal des 1,5-Andro
stadien-3a-ol-17-ons besteht. Die Reinigung erfolgt
109886/1793
DEC-20-1963
durch Auflösung in Liethylenchlorid und Chromatographie
an aktiviertem Ka gne si tun silikat ("Florisilir), wobei
Kit lietbylencblorid, das steigende Mengen Aceton
enthält, eluiert wird.
C. 1,5-Androstadien-3ß-ol-17-on und 1,5-Androstadien-3a-ol-17-on
Zu einer Lösung von 1 g des 17-Aethylenglykolketals des
1,5-Androstadien-3ß-ol-17-ons in 10 ml wässrigem Methanol (10 ml Iiethanol/l ml Wasser) wird 1 ml einer !Oxigen
wässrigen Schwefelsäure gegeben; die Mischung wird sechs
Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. D°nn
wird Wasser hinzugefügt und der entstandene Niederschlag
von 1,5-Androst&dien-3ß-ol-17-on abfiltriert.
In ähnlicher1 ^eise wird das 17-Aethylenglykolketal von
l,5-Androstadien-3a-ol-17-on mit verdünnter Schwefelsäure
in wässrigem Methanol behandelt und ergibt 1,5-Androst?dien-3cx-ol-17-on.
109886/17 93 3AO ORIGINAL
ι «vo-ie-i O Dec-20-1963,
ϋΤ/ib
17a-Methyl-lf 5-androst'adien-5,17ß-dlol
A. 17«-Methyl-1, 5-androstadien-17ß-ol-3-on
Zu einer Lösung von 5 g 17a-Methyl-l,4-androstadien-17β-ο1-3-οη
in DJmetnylsulfoxyd werden 44 ml feiner 2$$agen ITatriumaeetjlidsuspension in Xylol gegeben. A
Die IRealr-fcionsmisctiung wird bei Zimmertemperötur ungefälir
30 Minuten lang gerührt und dann langsam in 1,5 liter Eisv/asser gegossen. Zu dieser Mischung wird
so lange Natriumchlorid gegeben, Ms die wässrige Phase gesättigt ist, dann wird diese mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylnnchloridextrakte werden
mit Wasser gewaschen, ii"ber Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vekuum auf einem Dampfbad zn einem kristallinen
Rückstand von ungefähr 5 g 17a-Eiethyl-l, 5-androstadj en-17ß-ol-3-on
eingedampft. Eeinigung erfogt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.
B. 17a-Iirethyl-l,5-androst'-.dien-3ß,17ß-diol und
17a-Methyl-l,5-andrüst^dien-3a,17ß-diol
(1) Eine Lösung von 23,4 g 17a-Methyl-l,5-androstndion-
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BAD OHlGlNM.
Dec-20-1963
if
17ß-ol-3-on in 1,9 liter Methanol wird auf 20C pbgülcühlt;
unter Rühren wird eine lösung von 11,7 g
Natriumborhydrid in 470 ml 7/-=sser zugefügt, vobei
die Reactions temper":· tür unter 15°C gehalten wird.
Nach beendeter Zugabe v/ird die Beajitionsmischung
ungefähr 45 Minuten bei etwa 5°C gerührt, dann wird
vorsichtig ungefähr 1 Liter wässriges Aceton zugef;igt.
Die Mischung yird gekocht, bis die Temperatur
auf 940O gestiegen ist; dünn wird puf 150C abgek;:hlt
und der entstandene Niederschlag, der aus 17a-Methyl-1,5-androstadien-3ß,17ß-diol
und dessen 3a-Epimerem besteht, abfiltriert. Durch Κτ±Β^Ρ~1ΐΧ3Ά±±οη sus
Methanol erhält man 17a~Methyl-l,5-androstadienk
17 ß^ Fp. =188-IQ-O0C.
3ß]f-3i6l, /^Das Methanolfiltrat wird zu einem Rückstand
eingedampft, der im v-esenHiehen yus 17a-Hethyl-1-,
5-Q;idrQstadien-3a,17ß-diol besteht. Reinigung erfolgt
durch Chromatographie an Plorisil, wobei die Elution mit Hethylenchlorid, das steigende Fengen
A.ceton enthält, erfolgt.
(2) 'Veh^weise ksnn die Verbindung dieses Beispiels
folgenderm&ssen hergestellt werden: Zu einer Lösung von Met'.ylmagnesiumjodid (hergestellt, aus 1,50 g
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iXvi&r.o GAtÖAD ORIGINAL
Oe c-£O~1963
aei-F
DT/"
Magnesium und 3,77 ml I.Tetbyljodid) in 50 ml Aether
wird unter Sticitstoffatmosphäre "bei ständigem Rühren
eine Lösung von 500 mg 1,5-Androst-.idien-3ß-ol--17-on
in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. T7citero 75 ml
Tetrahydrofuran werden hinzugegeben und die Tischung
destilliert, bis die Oampf temper', tür 6O0C erreicht.
Die Hi scbung Tvird denn eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und in kalte 10$ige wässrige Ammon-BUlfatlösung
gegossen. Ee scheidet sich ein fester Stoff aus, der ε-bfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und schliesslich aus Methanol kristallisiert
wird, um 17a-Kethy 1-1, 5-ö-ndrostadien-3ß-diol zu ergeben.
In ähnlicher Weise kann l,5-Andröstadien-3a-ol-17-on mit
Methylma-gnesiumjodid in Aether zum 17a-Methy 1-1, 5-nndrostadien-3a,17ß-diol
umgesetzt werden.
Aehnlich werden durch Ersatz des Methylmognesiumjodids
durch Aethylmagnesiumbromid in dem obigen Verfahren die entsprechenden 17a-Aethylderivate, d.h. 17a-/iöthyl-1,
5-androst9dien-3ß-17ß-dioiy^zw. ΐγα-Aethyl-l, 5-androstadien-3a»17ß-diol
erhalten.
-AS-
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170TC1G 861-FTG-2JK
I 7 9 3 61 Q UT/ib
Ester des 17a-Methyl-l, 5-^ndrostadien-3ß-.,ITß.-aipls
und deren, 3«~Epimere
A. 17a-I-Tethyl-l,5-androöt«ndien-3ß1l7ß*diol vdrd in
1Ö ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Man lässt die Lösung 18 Stunden lang "bei 25°C stehen,
fügt dann 1 ml V/asser hinzu und giesst die Reaktions-
mischung in eiskalte wässrige Salzsäure. Die wässrige
Mischung vird mit Methylanchlorid extrahiert. Dio
vereinigten Extrakte verden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfo.t getrocknet,
filtriert und zu einem Rückstand von 17a-Methyl-l,5-androst ^dien-3ß,17ß-diol-3-acet::.t
eingeäampft. Die Reinigung erfolgt durch Kristallisation
aus wässrigem Methanol .Tp- er Λ"2.·4-— A^L·,'3^-
In ähnlicher "reise wird 17a:-?;t;thyl-l, 5-nndrostrtdien-3a,17ß-diol
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin behandelt und wie oben beschrieben isoliert, um 17a--Meth;/l-1,
5-ondrostadien-3a,17ß-diol-3--!cet!it zu ergeben.
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• 19 1793613 ut/Iw^
B. 17ct-Methyl-l, 5-androatadien-3ß>17ß-dioldipropiOnat
und 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-propionat
Eine Lösung von 4 g 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol
in 80 ml Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wird 23 Stunden lang auf 850O erhitzt, .Es
werden 10 ml Wasser hinzugefügt und die Reaktionsmischung in eine Lösung von 80 ml konzentrierter
^irlorwasserstoff säure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
bis sie neutral reagieren, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft.
Dieser Rückstand wird an 45 g Silicagel (100 bis 200 mesh) chromatographiert. Die Elution erfolgt
mit Hexan, welches steigende Mengen .Aether enthalt.
Das Material, welches mit 4ether-Hexan (1:9) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-dioldipropionat;
das Material, welches mit Aether-Hexan (2:8) eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-androstsdien-3ß,17ß-diol-3-propionat.
Sowohl der Di- als auch der Monoester werden durch Kristallisation aus Methanol gerelnigi
In ähnlicher 'rc-ise können durch Ersatz des 17a-i:l3thyll,5-androstadion-3ß,17ß-diols
durch 17P-IUethyl-l, 5-^r.-drostadien-3a,17ß-diol
nacli dem obigc-n Verfahren
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1 7 Q Q ß 1 ö 861F
ff
17a-Methyl-l,5-androstadien-3a»17ß-dioldipropionat
bzw. 17a-Methyl-l,5-'ndrostadien-3a,17ß-diol-3-propionat
erhalten werden.
C. 17a-I/etl:yl-l,5-androst dien-3ß,17ß,diol-17-propionat
Zu einer Lösung von 1,8 g 17«-Kethyl-1,5-snärosti;ri±2n-3ß,17ß-dioldipror-ions.t
in 90 ml Methanol ^iird über einer.
Zeitraum von 20 Tünuten verteilt eine Lösung von 191 rig
Katriumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Die Ret!-:tionsmischung
wird bei ZiEimertemper-stur eine weitere Stund«
gerührt; d^inn wird sie mit Essigsäure neutralisiert
undi im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Der
Rückstand wird in Methylenchlorid gelost, und die Methylenchloridlösung wird mit wässrigem Natriumcarbonat,
dann mit V/asser gewaschen. Die Lösung wird iiber Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu ^inem Rückstand
von 17a-Methyl-1, 5-andros'tadien-3ßs17ß-diol-17-propionat
eingedampft. Reinigung erfügt durch Kristallisation
aus f.'."e t \' anol
In ähnlicher Weise kann npch obigem Verfahren »lurch
Brfifltz des 17a-£iethyl-l, 5-a.ndrostndien-3B,17ß-dioldipropionats
durch 17a-Iv)ethyl—1, 5-9ndrostadien-
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-H
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13
3a,17ß-dioldipror>iona I: das 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,
17ß-Hliol~17-propion8.t erhalten u-erden.
D
.
17a-I'Jethyl-l, 5-endrostadien-5.ßT17ß-dioldibenzo· t
und l7a-Hethxl-l,5-^drostaäien-3ß,17ß-diol--3~bei)zo£'t
Zu" einer auf 100C abgekühlten Lösung von 1 g 17oc-Metbyll,5-androsttdien-3ß,17ß-diol
in 20 ml F-rid in \jerden unter Rühren 2,5 ml Benzoylchlorid gegeben. Die Besktion-mischung
wird bei Zimmertemperatur 16 Stunden'lang gerührt,
dann wird sie in %sser gegossen. Sie wird mit konzentrierter Salzsäure schwach ungesäuert; dann mit
Methylenchlorid extrahiert. !Die tfethylenehloridextrs.kte
werden vereinigt, mit ^aeser gewaschen, bis sie neutral
reagieren, über M?=gnesLuirisulf'-t getrocknet, filtriert und
zu einen; Rückstand eingedampft. Dieser Rüc'vst^nd ^ird y.n
50 g Silicagel (K)O bis 200 mesh) chromatographiert. Die
Elution erfogt pit Foxen, vre.lciv:s steigende liongen /-,et! er
erithält. Dhs Γ"*, to rial, welches mit Aether-Hcxan (l.:9)
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1 I/ec-20-1'363
1793518
eluiert wird, ist 17a-Methyl-l,5-ündrostadien-
tas Material, welches mit 100$ A.ether eluiert wird, ist 17'a-Methyl-l, 5-androstadien-3ßi17ß-diol-3"-benzoatrySowohl
das Honobenzoat als auch das Dibenzoat werden durch Kristallisation
aus Methanol gereinigt.
In ähnlicher Weise können durch Ersatz des 17a-!Jethyl~
1",5-androstadien-3ßrl7ß-diols durch 17a-Methyl-l,5-sndrostadien-3a,17ß-diol
nach obigein Verfahren das 17ct-He· thyl-1,5-androstadien-3a,17ß-dioldibenzoat bzw. das
17a-Kethyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-benzoat erhalten
werden.
E. I7a-Methyl-1,5-androstedien-3ß,17ß-diol-3-decanoat
Zu einer auf 1O0C sbgekM.hlten Lösung von Ig 17cx-?-'ethyl-1,
5-androstadien-3ß,17ß-diol in 20 ml Pyridin v/erden unter Kühren 3 ml Decanoylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischunc
wird bei Zimmerte?peratur 16 Ctunden
lein/r ,crerührt, d-πηη in asser gegossen. Die wässT'ige
Reaktionsnj sclmnr wird ir.it konzentrierter S-^lzsäuro
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61-8
schwach angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextri-kte verden it.it Fässer
gewaschen, bis sie neutral reagieren-, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem RHoTcstend,- der
im wesentlichen aus 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-decanoat
besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation ous Methanol,'^- JA"!-- yi^S"^·
In ähnlicher Weise lcann 17a-Methyl-l, 5-pndrost»d1en-3a,
17ß-diol mit Decpnoylchlorid in Pyridin zum I7a-Fo1.h>l-1,
5-androstf»dien-3a,17ß-diol-3-decf-no?--t umgesetzt v/erden.
17a-Methyl-l> 3-^
saureh.pibes.ter und dessen Na tr ium s-i Iz.
Zu 1 g 17a-Methyl-l,. 5-?ndroctf-dien-3ß,17ß-diol in 10 w\
Pyridih-1 ird Ig Bernsteinsäureanhydrid gegeben. Die
Mischung wird ^uf einem l>'mpfb?.d eine Stunde lang erhitzt,
denn abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Der entstandene
BAD pRIGINÄL
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Feststoff, der sich bscheidet, v;ird -^bfiltriert,
mit Wi-.isger guv/ssehen und getrocknet, - und ττκιη erhält
17a-Methyl-l,5-androstf dien-3ß,17ß~diol-3-bi3rnstuinsaurebalbester.
ZuI g 17a-Mothyl-l,5-u.ndrosti,dien-3ß,17ß-diol-3-'bernsteinsäurebalbester,
suspensiert in 100 ml Wasser,
werden 2 ml einer lO^igen wässrigen Lösung von ETatriur,-hydroxyd
zugegeben. Die entstandene wässrige Lösung wird im Vykuuin zu einem tiiickstond, der im wesentlichen
uus dem Notriuc;salz des 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß,
17ß-diol'-3-bernsteinsäurehalbesters besteht, einged&mpft.
Durch Ersatz des 17a-Methyl-l, 5-^ndrost?idien-3ß,17ß-diols
durch 17a-Hethyl-l,5--'jndrost-;.-Jien-3:t,17ß-diol Können nach
obigen VerfB.inren der 17a-Meth3'-l-l, ^-^ndrost.'.dien-3a,17ß-diol-3-b^rnstcins:iurrh^lhester
bzw. dy.s iK:.riurs-j,lz
des 17a-Tu- thyl-1, 5-undros t',diön-3^, 17ß-]Iol-3-b, rns
■;,-.-inanar-^h-Ib..--?t^r~ vrh:.lt^n v-erdtn.
G. ^a-Hethyl-l,5-androstudien-5ß,17ß-diol-3-sulfat
und dessen K
Ξ in ο'Mischung-von IO g 17a-Methyl-l, 5-androstadien-3ß,17ß-diol
und 10 g Pyridin-Schv/efeltrioxyd*-Konpiex
in 100 Eil iyridin wird bei Zimmerte? per·-tür 2 1/2 Stunden
lung gerührt. ■ Die Mischung wird in einem Eisb#d
abgekühlt; dann v/erden unter heftigen Rühren schnell 10 ml einer 50$igen wässrigen Kaliunhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird noch zwei Hinuten lang gerührt
und isnn ohne weiteres Rühren auf Ziir.nertenper-Litur
abkühlen gelassen. Dcis entstandene zweiphasige System
wird bei Ziiuperteirperatur zentrifugiert und die Pyridinschicht
abdekantiert. Der wässrige Rückstand wird nit Pyridin gewaschen, die Waschflüssigkeit xiit der ursprünglichen
Pyridinphase vereinigt." Zu der Pyridinlösung Vv'ird unter Rühren /ieti or sugTf'i^t, bis eine vollständige
Ausfällung eingetreten ist. Die Mischung wird filtriert
und der Rückstand getrocknet, ' er ergibt in w.-s-cntlichon
-l, 5-androstedi en-3p, 17ß-diol-3-koliurjsulf'j!t.
-23-
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861-F
UT/ib
1 g ^
sulfat wird in 100 ml ''asser gelöst und mit Salzsäure
neutralisiert. Der entstandene Peststoff wird abfiltriert und getrocknet, er besteht im wesentlichen
aus 17oc-Methyl~l,5-androstadien-3ß,17ß-diol-3-kaliumsulfat.
Durch "Ersatz des 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diols
durch 17a-Methyl-l,5-androstadien-3ct,17ß-diol können nach
obigem Verfahren das 17a-Methyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-kaliumsulfat
bzw. das 17a-Hethyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-3-sulfat
erhalten werden.
H. 17a-Methy 1-1 ? 5-androstadJ en-3ß, 17ß-diol-3-pl_og_phgj
und dessen Dinatriurasalz
Zu einer Lösung von 2 g ^a-Methyl-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol
in 10 ml Pyridin werden nach Abkühlung ciuf
-100C 1,8 g PhosphoroxychlorJd in 10 ml Pyridin gegeben.
Die Reaktionsmischung wird eine Stunde lang
10 9 8 8 6/1793
-ϊ)Β0-20-4965
"bei -iO°C gerührt* dann langsam unter Rühren auf zerkleinerte Eisstücke gegeben. Die entstandene wässrige
Mischung wird mit"gesättigter wässriger NatriumM-ieaffe6na.tlösüng
alkalisch genecht und mit 4ether gewaschen,.
Die wässrige lösung wird mit Salzsäure an-
uert. Das entstandene Produkt wird e-bfiltriert a
getrocknet^ es Gesteht im wesentlichen öhs 17a-liethyl-Ij
5-ändrostadien-3pi, 17ß-dIol-3-FBosphat *
1 'g 17a-Kethyi-l,5-androstadien-3ß,17ß-aiol-3-phosphat
wird in 100 nl ¥asser suspendiert und unter Rühren nit
Üf'2. ml einer 10?5igeh wässrigen Fatriumbydroxydlösung versetzt.
Die entstandene Lösung wird im Vakuum zu einen Rückstand, eingedampft, der in wesentlichen aus 17a-I'iethyl- ^
1, 5-androstadIen-3ß,17ß-aiol-3-dinatriuniphOsphHt "besteht.
Durch Ersatz des 17a-Iititl:yl-l, 5-androstodien-3ß ,
durch 17a-Hethyl-l, 5-androst;jdiün-3a,17ß-diol können nach
obigen Verfahren das 17a-Mothjl-l, 5-androstfidien-
-255 —
109886/1793 SAD
3a,17ß-dic?l-3-:pfiospiiat.'bzw. das 17α ^Me thy "Ul * 5=b&~
diöStadIeh-3a,-I7ß-diöi-3-dins.triiiä|ihö&phät erhalten
werden*
iil Jyridiii,in rihflliöhef
Weise wie in Beispiei 3A teschrietJefli tsehaiidelt<
D-'-ä öfttständeiie Piddüki; wiid iil der "beaehfiebeueri WeJ §e
iertj und iaan eihHlt iTa-Methyl-i* 5-UiId^o äi o.di efi-
Düreii Bisatz des
durch l^a-Methyl-l,^-ändroPt^dien-^ailTß-diöl kann nnch obigeia Verfahren das i7ä-Methyl-l# 5-undrostüdien-3oc,l?ß-diöl-3-ß-cycloptintyipfopionat erhalten werden
durch l^a-Methyl-l,^-ändroPt^dien-^ailTß-diöl kann nnch obigeia Verfahren das i7ä-Methyl-l# 5-undrostüdien-3oc,l?ß-diöl-3-ß-cycloptintyipfopionat erhalten werden
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1 7 Cn R 1 Q
UT/ib
BEISPIEL 4
l"r 5--Andro s t;.i di cn-3,17ß-d iol
A. 1,5-Anarostadien-17ß-ol-3--on ■ * ■
Zu einer Lösung von 0,8g l,4-Androstudien-17ß-ol-3-on
in 16 ml Dimethylsulfoxyd werden 7 inl. einer ungefahr
ledigen Suspension von Fatriumacetylid in
Xylol gegeben. Die Reuictionsmischung v-ird 50 Minutsn
lung unter einer Stickstoff tnoSphäre gerührt und dann
vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die wässrige Mischung wird, mit ftethylacetat extrahiert, die Extrakte werden
gereinigt und zu einen) Rückstand, der in wesentlichen
ims l,5-Ä-ndrostadien-17ß-ol-3-on besteht, eingedampft.
Reinigung erfolgt durch Chrorn-.togra.phie an 20 g Plorisil,
Elutionsmittel ist Aether-Hexan. G-leiehe Fraktionen
(welche nach der UV^Wertbestinr-ung d-?s 3-Keto-l, 5-diensystem
enthalten)' werden vc-reinigt und zu einem Rückstand
eingedarjpft. Der R!lcirstr--nd wird '.us ACuton-Hox: η
kristallisiert.
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bad OFUÖNKL
17 Q Q ß 1 O DEC-20-1963
• / ί? O O IO 861-PTG->8^
UT/ib
Β« 1,^-Androstauien-^,17ß-diol
(1) l,5-.'.näroB-t-idien-17ß-ol-3-on wird mit Lithium-
^luniniumhydrid in Tetrohydrofur»n in ähnlicher '^ise
wie in Beispiel IB "beschrieben, reduziert. Die entstandene
Mischung von 3a- und 3ß-Hydroxy-l, 5-'-indrost£idien-17ß-ol
\-nnn durch Chromatographie ^n Ploris 1
getrennt werden, vvotiei mit IJethylenchlorid, das steigende
Mengen Aceton enthält, uluiert wi
0
(2) Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels
der folgenden ^'eise hergestellt werden: D;js 17-Aeth;/-len~
glykollcetr*l des 1,5-'indrostadiüii-3,17-dions wird nit
wässriger: !,!ethanol, den eine kleine Menge verdünnter
Schwefelsäure zugesetzt wurde, in d'_r VFeise hydrolysiert,
wie in Beispiel IC beschrieben -ardi. D^s entstandene;
Produkt wird in der beschrieb-.-nt-n ' ^isu isoliert, iir-I
dan erhält 1, 5-/:nirost idi i-.n-3,17-3 5 on.
109886/1793
1733618 D^C-20-1963.
861-"H1TG-'
Jt9
1, 5-Androst,jd ϊΰη-3,17-dion wird ait Ltthiuw-alu-Triiniumbydril
in T-etrr-hyirofur.an npch der Kathode, vie
in Beispiel 1 "beschrieben, reduziert. Da·«-- entstandene
Isomerengemisch wird isoliert und, fn-llr. gewünscht,
in der "beschrietenen Weise aufgetrennt, und m:m erhält. l,5--indrostadien-3ß,17ß—äiol bzw. 1, 5-äniroStadieii-3a,17ß-diol.
.
l«5-Änaro.8t.vflien-3g,l7ß-diol-17-aoet--t
, 5"-Androstadien-3ß« 17ß-diol-diacet"t
Eine lösung von 4 g 1,5- ndrüstedien-3ß,17ß-diol in 80 nl
Pyridin und 40 nl "ii-'sigsüure^nhydrid ^ird 23 ~>tundtn l-.ng
auf 850C erhitzt. Ea wurden 10 ml '^sser ^u1TY- pit/rt und
die Refktionsinischuns in eine Lösung von 80 ml "iconzentri.;r~
ter Salzsäure in El'-v^sser .^t-gossan.■ Div Ron ctionsg
wird mit ί'κ:-'. hy lenchlorid e-xtr^hit-rt, Ui vcr-
-26
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8ÄD ORlGINAl.
I / y J b I B
861-FTCH
/
einigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen,
bis sie neutral reagieren, über MagnesiumsuLfat
getrocknet, filtriert und su einen Rückstand ein*·
gedampft, der im wesentlichen aus l,5-&ndrostMdien-3ß,17ß-dioldiacetat
"besteht. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.
In ähnlicher T:!?eise kann 1,5-ÄndrostadieE--3ail7ß-diol
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin "behandelt v/erden,
und man erhält 1, 5-Androstadien-3a#l7ß-dioldi&icetat.*
In ähnlicher '-eise, wie in Beispiel 3C "beschrieben,
ausser dcss lie lceaiction bei -10°C durchgeführt tdrd
anstatt bei Zimnertemoeratur, v/ird 1^5--indrostadien-3ß,17ß-dioldiacett't
rit pethanolischer Ilatriutihydroxyd·
lösung behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und ergibt l,5-4ndrostadien-3ß,17ß-diol-17-acetMt.
Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.
EEC-20-1963
Sehnlich kann 1,5~in3rostf-:aien-3a,17ß-dioläiacetst nit
niethanolischer. Katriunhydroxydlösung in der obigen
Weise behandelt werden, und n?n erhält 1,5-Androstadien-3a,17ß-diol-17-acetat.
. .
BEISPIEL 6 17a-ðinyl-l, 5i-androstedien-3T17ß-diol
4 nl einer 17$igen Suspension von Batriumscetylid in
Xylol werden zentrifugiert, die Überstehende Flüssig'ceit
wird abdelcantiert und durch 5 κ1 DiFiethylsulfoxyd ersetzt.
Das Batriumacetylid in Dimethylsulfoxyd wird bei Ziranertenperatur
zu einer I.i;sung von 500 mg 1,5-/indrostadien-3ß-ol-17-on
in 17 nl Dinethylsulfoxyd gegeben. Die ™
Mischung wird bei Ziminerterperatur 40 Minuten lang gerührt;
dann wird Eiswasser zugefügt, der entstandene Fiederschlag, der in wesentlichen &us 17a-Aethinyl-l,5-anlrost'-idien-3ß,17ß-diol
besteht, > bfiltriert,, nit Wasser gewaschen und getrocknet. Reinigung erfolgt durcli Kristallisation
aus üceton-Hexan.
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In ähnlicher Weise kann 1,5-Androstadien-3a-ol-17-on
mit Natriumacetylid in Diriethylsulfoxyd "behandelt werden
und man erhält 17-Aethinyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol/
Durch Ersatz des Natriumacetylids durch Natriummethylacetylid
kann man nach der.i obigen Verfahren 17a*-Meth-:lntMnyl~l, 5-r'ndropt· d.ien~3ß-diol bzvu
17a~Methylntbinyl-l,5-'ndrort,^dien-3a.l.7ß-dinli erhalten.
BEISPIEL 7
17a-HalQrenäthinyl-l)3-androstadien-3,17ß-diole
17a-HalQrenäthinyl-l)3-androstadien-3,17ß-diole
Zu 560 mg metallischen Lithium in 50-ml wasserfreiem
Aether wird tropfenweise, überfeinen Zeitraum von 30
Minuten verteilt, eine Lösung von 2,5 ml Methyljociid in
15 ml Aether gegeben. Die Fiischung wird eine Stunde lang bei Zimmerte^peratür stehen gelassen; dann wird
sie auf O0C abgekühlt und eine Lösung von 3,1 ml
1,2-Dichloräthylen in 20 ml aether tropfenweise, über
einen Zeitraum "von 15 Minuten verteilt ,g"ugeg-.ben.
Die Mischung wird bei Z iriner tempera tür 30 Minuten lang
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^Aa ORIGINAL
DBC-20-1963
υτ/ib
f. - ■ "
gerührt, dann wird tropfenweise, über einen Zeitraum
von 15 Minuten verteilt, eine lösung von 1,15 g
η in 20 ml ietrahydrofuran
zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt, dann auf -600C abgeMpiltj
es werden 5 g festes Ammaniumchlorid, gefolgt
von Wasser^ zugegeben. Der Aether wird abg-e*·
dampft und die entstandene. wä°sr±ge Suspension filtriert»
Der Mokstand auf den Filter besteht aus 17a-Chloräthinyl-1,
S-aiidrostaiäien-^ßilTß-diol, er wird mit Wasser
gewäsehen und getroclcnet» Reinigung erfolgt durch
Chromatographie an.Fiorisil» Es wird t:it "Hexan*4ether
(9:1) eluiert^ die Eluatu werden einged&mrft und der
hub ioeton-Hexen kristallisiert.
.■ ■■. · ·
Durein Ersatz des 1,S-DiGhlor-äthylens durch 1,2-Dibronäthylen
kt<nn man nach der obigen Verfahren das 17ct->Bromäthinyl-l,5*-androstödien-3ß»l"7ß-diol
erhalten.
In ähnlicher i/eise erhält nan aus 1, S^Anclrostaäien-3«-Όΐ·->Γ7-οΒ,
wenn nhti es mit Lithiu^chlorbcetylid oder
109886/1793
BO O^ BADOFHGiNAL
861-UT/ib
Lithiumbrompcetvlid entsprechend obigem Verfahren
behandelt, d·-s ITa-Cnlor^thinyl-1 ,5-findroetadien-3a,17ß-diol
bzw« d»s
stpdien-3a*17ß-c?.iol.
stpdien-3a*17ß-c?.iol.
A , Qa-gluor^lT-ath^lendiox*''-!, 4-RHdroghg.dien-li ß-ol-3-οη
Bine Lösung von 1 g 9a-Fluor-lf 4-«ndros■■h^dien-ilß-ol-"
3,l?«dion und 0,23 ml Aethylengly'coT in 50 ml w^feetfreiem
Benzol vird in G-egenvart von 10 mg p-Toluolsulf-insäure
vier Stunden Isng unter einem Desn-St?rkunter■
HilcicflURS erl itzt. Die IJischun.g fird
t und durch Zugabe von lO^iger wässriger IJa-.·
triumhydroxydlösung ficn^fich b^^i sch gem-cht. Die org'^nische
PhH^e wird abgetrennt und mit ^'-ser G1BVf-sehen,
bift sie neutral re^ giert| "-ämn vird <-ie im ?· lcuum zu einem
Rückstand ^einp?edaFipft, der aus 9a-Fluor-17-äthyl endioxy-l,4-&.ndrostadien-llß-ol-3-on
besteht.. Reinigung erfolgt durch C^rori' to.^r&phie i-n Ploriei:. Ss vird
erst rf it Hex»--n und dV.'nn mit
10 9886/1793
DEC-20-1963
UT/ib
steigenden Aethergehalts eluiert; die Fraktionen t-us
reinen Hexan und nit einem Aeth-ergelu-lt bis zu 5$
werden vereinigt und durch Eindampfen "konzentriert.
In ähnlicher ^eise, wie in Beispiel 1Δ beschrieben,
■v·. .
wird ga-Pluor-lT-äth-vlendioxy-l, 4-androstb.dien-llß-ol-3-on
mit Natriuniacetylid in Dimethylsulfoxyd behandelt;
das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert, und man erhalt 9a-T?luor-17-äthylendioxy-1,
5-androstadien-*-llß-ol-3-on.
^,ine Lösung von Ig 9a-?luor-17-äthylendioxy-l, 5-pndro - Λ
st'idien-llß-ol-3-on und 2 g'gereinigtem Alu&iniuir.isopropoxyd
in 50 ml troc^enon Isopropanol vi.erden utv.T·.
2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Q-leichzeitip wird
d^s gebildete üceton lüngsar·; durch Destill t.-j'on entfernt.
Es wird so lnngc erhitzt, bis die Prüfung auf
109886/1793
1 7 Q ·>
e ι ο 861-FTG-
Aceton im Destillat (2,4-Dinitrophenylhsrdrazon) negativ
istf dann wird das überschüssige I.^ op rope no I ira Vakuur-i
abdestiiliert. Zu dein sich ergebenen Rückstand werden
15 Kl einer konzentrierten wässerigen Lösung: von Kaliumnatriraatartrat
gegeben. Der entstandene FiederseLl&g*
der aus ^-"Pluor-lT-ät
3ß,llß-diol im Gemisch
3ß,llß-diol im Gemisch
l,5fandrosti?dien-5oe,llß-diol besteht, vrird
Filtration abgetrennt. Durch KriRtsllisatio.n.^us Aceton
Hextm erhält man 9ot-Fluor~17-äthylendioxj--lt S-^ndrpstadien-3ß,llß-diol.
Dhs FiItrat wird zur Trockne
eingedampft, der Eückstand in Metbylenchlorid aufgelöst
und an Florisil chroma tographiert, und η?-η "erholt
-l, 5-androst?..dien-3a,llp-diol.
ι ;
In äl'nlicher Weise, 'ie in Beispiel IC bescbrieben, werden 9a-Fluor-17-äth;ylendioxy-l, 5-f-ndrost:· :]ien-3a,llß-diol
wit v/äsari/Tör-Schwefelsäure in K.thanol behandelt;
das entstandene Produkt - ird, vie beschrieben, isoliert,
und mn-erhält ya-Pluor-l, 5-i=niJOst-'aien-3ß, llß-ciiol-
10 98 86/1793
DES-20-1963
J?
ieihnlieih tonn man 9a
3,1T-JIlOiI äer -ufaen steissierten He&trtionsfolge unter- »erJFen, ä*Iü» ssan kaiMi es mit .1 ethylenglyicol, wie in Beispiel 81 beschrieben,' zum 9a-Bror?;-17-äthylendiox,y~ l#4-'änärosi;aüien-llß—öl-3-on unisetzen; dieses mit
3,1T-JIlOiI äer -ufaen steissierten He&trtionsfolge unter- »erJFen, ä*Iü» ssan kaiMi es mit .1 ethylenglyicol, wie in Beispiel 81 beschrieben,' zum 9a-Bror?;-17-äthylendiox,y~ l#4-'änärosi;aüien-llß—öl-3-on unisetzen; dieses mit
Sa&riffl-iaeetylld in SiTietliylsulfoxyd "behandeln, wie an ' ™
Beispiel SB beschrieben, wobei 9a-BroE-17-äthylendioxyl,5-a.ndrostadIen-rllß-ol-3-on
entstellt; letztgenannte Terbindung nit Alußinitunisopropoxyd in Isopropanol,
wie in Beispiel 80 beschrieben, in goc-BrOm-lY-äthylendloxy-l,5-androstgdien-3ß,llß-diol
und 9a-Brora-17-äthylendioxy-1^
5-andröstadien-3a,llß-d'iol überführen, von
denen jedes, wie in Beispiel 8B beschrieben, hydrolysiert
werden kann, um 9a-Broni-l,5-Qndrostadien-
3ß,llß-diol-17-on bzw* 9a-Brom-l,5-androstadien- M
3a,llß-diol-17-on zu ergeben.
■' . BEISPIEL· 9
9ct-Halo.gfcn-17a-ath.inyl-1, 5-androst;'dien-3>17ß-diole
A> 9a-Halo/;en-I7a-äthinyl-l ? ^-androst^.dien-llßtl?^— UoI-3-one
In ähnlicher 'rise, wi·-- in J'.oi.spi'-1 2X besohriobon, wird
109888/1793
9a-Brofa-17tt-äthinyl-l, 4-androsty -ii en-llß, 17ß -diöl
3-on mit Nsrfcr1ur*ucetyl±d in Biwethyleülfpityd umgesetzt.
DwB entstandene Produ'rt wird in del* be*
-eise isoliert und ergibt ^a
Aehnlich können 9a-Fluor-17a-äthinyl-l*4-öndrögtadiefi«
llß,l7ßi-diol-3-on, 9a-I*luor-17a-äthinyl-l,4-'
17ß-Ol-3,ll-dion und 9^-Bron-17a-äthi^yl-l,
17ß-ol-3,li-dion mit Watriunacetylid in Diaethylsuifoxyd
umgesetzt und die entstandenen Produkte in der "beschriebenen
T"eise isoliert werden, und nian erhalt
I7a-ätbinyl-l, 5-sndros tadien-llß.l7ß-diol-3-on, 9a
17a-äthinyl-l, 5-androst£idien-llß^l7ß-diol-3-oni 9a
17a-äthinyl-l,5-androstydien-l7ß-ol-3»ll-dlon bzw.
S.. .
9XrVs
ioggnr 17
?.
-a t
b-j
ny 1 -1,
5-n*
ndro g teJ i ga*2 »llg,» 1 Iß -1 ri öl ο
In ähnlicher :-?eise, wie in Beispiel 2B(' ) be^chri oben,
wird 9a-Bron:-17':i-rJthinyl-l,5-f!ndröSt^dien*llß#17ß-Aiol
3-on wit Iiritriurriborhydrid b^bf-ndelt* .t)-,z entstandene
109886/1733
" . ' D7.0-2G-1963
861-PTG-48i'
1793618 UT/il3 r
JJ
Produkt, welches die 3α- und die 3ß-Hydroxyepimeren
von 9a-Brom-17a-äthinyl-l,5-androstadien-3,llß„17ß-triol
enthält, wird isoliert, und die 3«~ und 3ß-EpiKeren
werden in der beschriebenen '/eise getrennt; nan
erhält so 9a-Brom-17-a-äthinyl-l,5-3ndrostadien-3ß,llß,17ß-triol
und ga-Bror.-lTa-athinyl-l^-f-ndrostädien-3a,llß,17ß-triol
.
A.,ähnlich Icönnen 9«-I1luor-17a-äthinyl-l,5-£i-ndrost-dienllß,17ß-diol-3-on,
9a-Chlor-17a-äthinyl-l,5-androstadien-llß,17ß-dioL-3-on,-ga
drostadien-17ß-ol-3,ll-dion und
1, 5-!-indrostadien-17ß-ol-3,ll-dion nit liatriuinbor^ydrid in der oben beschriebenen ^'eise behandelt und die entstehenden 3a- und 3ß-Hydroxyepimeren in der beschri^bensn Weise aufgetrennt v?erden, und nan erhält 9a-T?luor-17a-ä..thi- -1, 5-f:indrostadien-3ß,llß,17ß-triol, 9a-Pluor-17a-äthi-
drostadien-17ß-ol-3,ll-dion und
1, 5-!-indrostadien-17ß-ol-3,ll-dion nit liatriuinbor^ydrid in der oben beschriebenen ^'eise behandelt und die entstehenden 3a- und 3ß-Hydroxyepimeren in der beschri^bensn Weise aufgetrennt v?erden, und nan erhält 9a-T?luor-17a-ä..thi- -1, 5-f:indrostadien-3ß,llß,17ß-triol, 9a-Pluor-17a-äthi-
-1, 5-androstüdien-3ac,llß-,17ß -triol, 9a~Chlor-17a»äthi-c
n^l-l,5-androst^dien-3ß-,llß.l7ß-triol, 9a-Chlor-17u-fitiii-■nyl-'l,5-"androst'-'dien-!Sa,lip,l?ß-triol,
9a-Fluor-17a-äthinyl-l,5-androst;i'dlGn-3ß,17ß-diol-ll-on,
9a-?luor-17a-ät]iinyl-1,5-anίarostadίen-3αf.170-diol-ll-on,
9a-Broi&-17?-äthinyl-1,
5-androstadien-3ß,17ß-diol-ll-on b.-w. 9-x-Bror·-
17a-äthinyl-l,5-androstadien-3a,17ß-diol-ll-on.
109886/1793
D1C-2D--1963
1793818
BEISPIEL·
XQ-
1-6-Methyl-I,5-androst&dien-3-pl#
A * 16ß -Methyl-lT-äthylendioxy-l, 4-andr©st#ii en.v$»Jl*~di ση.
i& ähnli-
eher ir-eise, vvie in Beispiel 8a beschriebea.r. ait ? ethylenglj^Jipl
behandelt. D?.s entstandene ProdÄt w|.rd in der
besehriebenen Wtise Isoliert und gereinigt, und man erhält
löß-MetiTyl-lT-ätl'ylcndioxy-l, -i-androstadien-3»ll-dion,
B. leß-B'Ietfcyl-lT-äthylendioyy-l, g-androst^dien-^, 11-dion
In ähnlicher .icise, wie in Beispiel 2k beschrieben, %i
löß-Methyl-lT-äthyiendioxy-l, 4-androstf-.dien-3*11--dion τ it
UatriurnfiCetylid in Dimethylsulfoxyd behandelt. Das entstandene
Produkt v?ird in der beschriebenen Vi'ei se isoliert
und gereinigt und ergibt 16ß-lw6thyl-17-äthytendiöxy-1,
5-i-'ndrostndien-3,11-dion.
G . leg-ITc-th.yl-lT-äthylendiox;- -1, 5-^ndrpet».jJien-3-ol-ll-on
Eine T.övunp von 23,4-f-r lßP-IJethyl-lT-ätl-ylcndioxy-l, 5-!xndro
ion-^, Ί1-.-linn i η ι, Q ^it^r ^'ethanol ivird· z}^ 2°C pe- -
10 9 8 8 6/1783
ORIGINAL
DEC-20-1963
1793 β. 18 " 861J^
ϋΤ/ib
kühlt. Unter Rühren werden 11,7 g Natriumborhydrid,
gelöst in 470 ml Haeser, hinzugegeben, ■ wob-ii die Realctionsteriper1
tür unter 150C gehalten wird. Nach beendeter
Zugabe wird die Heaktionsmischung weitere 45 Minuten lang bei etwa 50C gerührt; dann wird vorsichtig
etwa 1 Liter 50$iges wässriges aceton zui-e-■füg.t.
Die Mischung Tird gekocht, bis die Temperatur
940C erreicht. Es wird auf 150C «abgekühlt, und der
entstandene Niederschlag, der eus l6ß-Methyl-17;-äthylendioxy-1,5-^ndrostüdien-3ß-ol-ll-on
und seinem 3a-Epimeren, d.h. I6ß-¥ethyl-17-äthylendioxy-l,5-andro
stadien-3a-ol-ll-on besteht, wird abfiltriert. Das Epimerengemisch wird ohne weitere Reinigung in dem
folgenden Verfahren IOD weiterverwendet.
D. 16ß-Methyl-lt 5-
1 g 16ß-Methyl-17-ätl-ylendioxy-l, 5-:'
3(α und ß)-ol-ll-on (erhältlich wie in Beispiel IGC
beschrieben), in 10 ml wässrigen Methanol (10 al Tt
tl'anol/l ir-.l V/faf.ser) gelöst, vird ni t 1 nl 10'^igor
wässriger Schvofflsnurü vcrse:tzt; di-i Fischung wird
bei Zimriertoi-iper hur sechs Stunden, lonf p.tehvn ge-lc
109886/17 93
DEC-20-1963
1 7 Q ^ ß 1 Q 861-PTG-J^
1793518 UT/ib -^
Es wird v/iisser hinzugefügt; dsnn v/ird der entstandene
Niederschlag, der aus I6ß-i"ethyl-l, 5-androstHdien-3ß-ol-ll,17-dion
und dessen 3a-Epinerem besteht,
abfiltriert. :?s wird =<U3 wässrigen Methanol kristallisiert,
und man erhält als Niederschlag 16ß-Methyl-1,5-androstadien-3ß-ol-ll,17-dion.
Das wässrig -nethanolische Piltrat wird im Vfrkuuiri eingedampft
und ergibt einen Eücfcstynd yus 16ß-Metliyll,5-androstödien-3a-ol-ll,17-dion.
Reinigung erfolgt durch Auflösen in Fethylenchlorid und Chromatographie.
an Plorisil,-v-obfci die Elution mit Methylenchlorid, welches
steigende Mengen Aceton enthält, erfolgt.
In ähnlicher "bise kann ga
stadien-llß-ol-3,17-dion, wenn es wie in den Verfahren lOA bis IOD beschrieben wurde, behandelt wird, in ds<s 9a-Bron-l6a-Eethyl-l,5-androstadien-3p,llß-diol-17-on und dessen 3a-Epimeres ungewsndelt werden, d.h. 9a-pror-1.6a-riethyl—l,.4-androstadien-llp-ol-3,17-dion kenn rit Aethylen? lylcol, wie in Bcippiel 1OA beschrieben, behandelt werden, und ins η erhält dus 9a-Brori-16a-nethyl-17-äthylendiox^-l, t-Lndrost?nlien-llß~ol-3-on, welches seinerseits, wenn es r.it lietriuiüacetylid in Dinethylsulfoxyd umgesetzt wir;.'!, wie in. Ecispi<il 1OB bescliriobcn,
stadien-llß-ol-3,17-dion, wenn es wie in den Verfahren lOA bis IOD beschrieben wurde, behandelt wird, in ds<s 9a-Bron-l6a-Eethyl-l,5-androstadien-3p,llß-diol-17-on und dessen 3a-Epimeres ungewsndelt werden, d.h. 9a-pror-1.6a-riethyl—l,.4-androstadien-llp-ol-3,17-dion kenn rit Aethylen? lylcol, wie in Bcippiel 1OA beschrieben, behandelt werden, und ins η erhält dus 9a-Brori-16a-nethyl-17-äthylendiox^-l, t-Lndrost?nlien-llß~ol-3-on, welches seinerseits, wenn es r.it lietriuiüacetylid in Dinethylsulfoxyd umgesetzt wir;.'!, wie in. Ecispi<il 1OB bescliriobcn,
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m UM BAD ORIGINAL
dos 9a-BroPi-16a-nethyl-17-äthylendioxy-l,5-Kndrostadien-llß-ol-3-on
ergibt; aus dein sich ergebenden 3-Kötö-l,5-5ndroStadien kann Fit Natriumborhydrid nach
dem Verfahren des Beispiels 1OG ein Epimerengetiisch
aus ^a-BrOm-IGa-methyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien
3ß,llß-diol und dessen 3a-Epimerei£ erhalten werden.
Hydrolyse mit methanolischer Schwefelsäure, rie in
Beispiel IOD besehrieben, ergibt ein Epimereng^misch
aus 9a-Broin-16a-methyl-l,5-androstadien-3(a und ß),
ItJS-Mol-lT-on, ip/iälches iTiittels Krisfcöllisution und
chroniatographischer Trenninethoden in der beschriebenen
^eise in das Sa-Bron-iea-met'yl-1,5-androstadien-3ß,llß-diol-17-on
und 9a-ßrom-16ß-i?iethyl-l, 5-endrost&-
dien-3a,llß-diol-17-on aufgetrennt v.-srden
E. kehnljc h ergeben 9a-"Pluor-16ß-methyl-l,4-e.ndrost'lier.-llß,17ß-diol-3-on
und 9a-Chlor-16a-nethyl-l,4—3ndrosta-
■■■■, - ■■ ■ . ■ ■ - - '. - m
dien-173-ol-3»ll-dion, wenn eie nit Έί triuT;iscetyli:l in
in der V«i&e, wie in Bbisiiel 1OB be-,
behandelt v/erden, dfiS 9a-"Pluor-16ß-riet yll,5-f.'ndrostydien-llß,17ß-diol-3-on,
bzw. d-s 9a-0Morl6a-in:ethyl-l,5-;-<hdroRtadien-17ß-ol-3
,11-di
Bei Behandlung der 3-1^tO-1,5--3ndrOvStad.i eiic, He in vorigen nbsutz hergestellt worden sind, rdt Hutriunborliydrid ·
109886/1793
UT/ib
und Trennung und .Reinigung der entstandenen Produkte
in ähnlicher -''eise, wie in Beispiel 2B(I) beschrieben,
werden das 9a'-Fluo:i?-16ß-methyl-l, 5-androsta.dien-3ß,llß,17ß-triol,
das 9a-Fluor-16ß-methyl-l,5-cmdrostsdien-3a,llß-17ß-triol-,-das
ga-Chlor-iea-methyl-1,5-'jndrostadien-3ß,17ß-diol-ll-on-
bzw. das 9a-0hlor-
•16a-methyl-l, 5-i-'ndrostadien-3a, 17ß-diol-ll-on erhalten.
*** ·»·■
• I
• I
• ■ BEISPIEL· ■ 11 · ~' ·
9a,llß-Dihalogen-17a-Ftc-thyl-l,5-^ndrostadien-3,17ß-d.iole
A, 9a>llß-Dichlor-17a-Eiethyl-l, 5-androstadien-17ß-Ol-3-on·
In ähnlicher ^eise» rie in Beispiel LA beschrieben, wird
9a, llß-Dichlor-17a-methyl-l^i-V,ndrostfidien-17ß-€>l-3-on
mit Natriumacetylid in Dimethylsulfoxyd umgesetzt; diis
_^ : entstandene Produkt wird in der beschriebenen Teise
™ ~TsOliert und vereinigt und ergibt das 9a,llß-Dichlor-17a-raethyl-l,
5-androeta.iien-17ß-ol-ß-on.
In ähnlicher !"eise können 6a-Pluor-9a,llß-dtchlor-17a-metlyl-l,i-androstidien-17ß-ol-3-on,
6a,17a-Dimethyl-9ci,llß-äichlor-i,
l-randrostauien-17ß-ol-3-.,)n unJ
109886/1793::
ΆΟ'-U^r 6AOORiGINAL
DEC-20-1965
1733619 ^
3-'Gii iait Fa.trlUTrffuetjlid ungesetzt und die entstandenen
Produkte isoliert und gereinigt werden* und man erhält
das 6-flüOr^Ba,llß-dichlor-17a-inetnyl-l,5-8ndrostidien-Itp-^i-^önj
das ^^a-Dimethyl-garllß-diehior-ljS
drös%Mien^l7ß-oi-3-onf bzw* das 9a-Brom-llj3-fluor-
In Siftiifefei Welse^ wde in Beispiel 8Ö tie sell riemen,
9α·, llß-Di'chlor-lTa-methyl-l, i-androstadien-l^ß-ol-^-oii
mit nltffiiiniuiäisopropoxyd in Isopropanol umgese%zt>
das •entstandene Produkt wird isoliert, das Gemisch der 3ά^
ünd Jiß^ydröxyepimerön -getrennt, und man erhält das
Ια ν M$ -i)ijehlör-i tß -rne thyl -1, 5-te ndro s t adien-'3ß, 17ß -diel
können 6-#luor-9a=, llß~dietolorTvL7a-riethyl-l·^ 5-ön-
-lfß-ol-J-oin* 6, l7a-Ditnethyi-9a, llß-dichlor-
aien-i7]3-ol-3-on und 9ci-Bror:-llß-fluorl-l^
5--.Mrostadien-17ß-ol-3~on mit Alur'inimi-
in Iso'propanöl umgesetzt und die t.ntstöht.ndt-n
109l8f/179
479361B
Uf/ib
Epimerengemische in ähnlicher Weise» wie in Beispiel
80 beschrieben, getrennt werden, und pi*m erhält das
3ß»17g-diolf. das S-l>5-.atidrOB'tadien-3a»17ß-diol,das
6,17a Dime thy I- ^
9a»lip«dichlt5r-l,5-androstiidien-3ß,17ß'-diol>
das 6» 17a-I>itae thyl-'9a, llp-dichlor^l, 5-*f?ndros tadiendiolj
das 9a»Broa-110-fluQr«17a*-aßtbyl-l,5-fta-
» das 3a» 17ß»diöl,
e, ^ie in Beispiel %k fe^sföfefiefefeE^ v,.tH
das e«i%st^ii;lefie ftrankt
wirft wio bis'ö^rltbea isoliert- mxa ergibt €äl ^a
DEC-20-1963
In ähnlicher "-'eisc können 9a,llß-Mchlor-l6a-Bethyl-
1, 4-y.ndT.Ostudien-3,17-dion und 9a,llß-I)ichlor-16ß-nietbyll,4--androstcLdien-3;17-dion
mit 'iethylenglykol umgesetzt werden, und mtm. erhält d^s 9ct,llß-Dichl.o.r-16a-Piethyl-17-äthylendioxy-l,
4-androstadien-3-on bzxv. das
9a, llß-Dichlor-ieß-Tnethyl-lT-äthylend i oxy-1,4-sndrostadien-r3-on.
B, ga
drostadien-3-on
In ähnlicher ¥''eise, wie in Beispiel IA. beschrieben, wird
ga-Brora-llß-chlor-iea-äthyl-lT-äthyiendioxy-l, 4-andro- .
sta,dien-3-on mit Fatriuru-icetylid in Oipiethylsjilfoxyd ungesetzt;
dfxS entstandene Produkt wird isoliert und ge-^-.
rej.nigt und ergibt das ga-BrOm-llß-chlor-iea-äthyl-17—nthylendioxy-l,
5-anärost?.idien-3-on.
.',ühnlich können 9a,llß-Dichlor-r6a-niethyl-17-M.thylendioxy-1,4-&.ndroste'licn-3-on
und 9a, 1 lß-Dichlor-16ß-nethyl-17-äthylündioxy-l,4-3ndroöt:;jdien-3-on
iiit Natriuiii^cetylid
in DiP1L-thylsulfoxyd in der oben beschriebenen -'eise urigesetzt
vferden, und π cn erhnlt .ins C)a,113-Diohlor-
109886/1793
DBC-20-1963
618
l6a-methyl-17-äthylendioxy-l,5-'-indrost*idien-3-on bzw.
das 9α,llß-Dichlor-16ß-methyl-17-äthylendioxy-l,5-ön- '
drostadien-3-on.
C. 9a-I3rorn-llß-chlor-16ct-äthyl-17-qthylendioxy-l, 5-undrostadien-3-ol
In ähnlicher reise, wie in Beispiel 8C beschrieben, wird
äien-3-on mit AluBiniumisopropoxyd in Isopropanol umgesetzt.
Das entstandene Produkt wird isoliert und in der bescbriebenen
'feise in die 3a- und 3ß-Hydroxyepineren aufgetrennt,
und man erhält das 9oc-Brom-llß-chlor-16a-nthyl-17-äthylendioxy-l,5-'-mdrost9.dien-3ß-ol
und dös 9a-Brom-llß-chlor-16a-äthyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3a-ol.
In ähnlicher Weise können 9a,llß-Dichlor-16a-nethyl-17-äthylendioxy-1,
5-andros-tadien-3-on und 9a,llß-Dichlor-16ß-Hethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3-on
mit Aluminiunsopropoxyd
in Isopropanol behandelt und die entstandenen Produkte in das
3a- und 3ß-Epimere getrennt werden, und m-η erhält das
9a,llß-Dichlor-16a-r:iet: yl-17-äthylendioxy-l, 5—ndrostadien-3ß-ol,
das 9a,llß-Dichior-16a-iiiethyl-17-äthyIendioxy-l,5-androstadien-3a-ol,
das 9a, llß-Dic}ilor-l6ß-nethyl-17-äthylen-r
dioxy-l,5--androst^dien-3ß-ol bzw. dns 9a,llß-Dichlor-16|3-ffie-■thyl-17-'-'Jthylen.noxy-l,5-androstadien-3a-ol
109886/1793
DBC-20-1963 TJT/ib ^
In ähnlicher V/eise, wie in Beispiel IC beschrieben, wird
ga-Bron-llß-chlor-iea-äthyl-^-äthylendioxy-l, 5-=' ndrostedien-3ß-ol
mit wässrigen! Methanol und lO^dger Schwefelsäure
behandelt; das entstandene Produkt wird isoliert
und ergibt das Sa-Brom-llß-chlor-lGa-äthyl-l,5-androstadien-3ß-ol-17-on.
v '
In ähnlicher ^ei se gönnen 9a-Broi;i-llß-chlor-l6a-äthyl-17-äthylendioxy-l,
5-iindrostadien-3of.-ol, 9α>
llß-Dichlor-16a-nethyl-17-äthylendloxy-l,
5-?indrostüdien-3ß-ol, ■·· 9oc»ll·ß-Dichlor-16α-Πlethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstadien-3a-ol,
9α,llß-Dichlor-l6ß-nethyl-17-äthylendioxy-l,5-androstudien-3ß-ol
und 9a,llß-Dichlor-16ß-metJiyl-17-äthy- ;
lendioxy-l,5-androst--.dien-3a-ol nit wässrigem Metiianol ,
. ■ ■ ι
und lö^iger^ Schwefelsäure behandelt werden, und πιειη erhält ,
das 9a-BroEi-llß-chlor-16a-äthyl-l» 5-?1-'ndrostBdIen-3a-ol- '■
*17-ση, das 9a»llß-I)ichlor-16a-metbyl-l,5-£>ndrostadien-3ß-ol-17-on,
dos 9«,llß-Bichlor-l6a-i"etliyl-l, 5—.n.lrostrj.dien-3a-ol-17-on,
das 9a,llß-Dichlor-16ß-iaethyl-l,5-yndrostadien-3ß-ol-17-on
bzw. das 9a,llß-Dichlor-l6ß-nethyl-1,
5-androst'idien-3a-ol-17-on.
IQSSSi/1793
' * ι | 1? | DEC-20-1963 | |
1793618 | PA/mh | ||
so | -ν | ||
BEISPIEL |
16-Methylen-l,5-androstadien-3,17ß-diol
A. 16-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on
Eine 100-ml-Brühekultur, die 0,1$ Hefeextraktkonzentrat,
9,0 ml einer 0,2m KH2P04-Lösung und 9,0 ml einer 0,2m
Na^IPO.-Lösung in einem 300-ml-Erlenmeyerkolben
enthält, wird mit 1 ml einer 24-Stunden-Brühekultur von Corynebacterium simplex (A.T.C.C. 6946) beimpft.
Der Kolben wird 24 Stunden lang bei 280C bebrütet.
Ein zweiter 300-ml-Erlenmeyerkolben, der 150 mg einer sterilen Lösung von 16-Methylen-4-androsten-17ßol-3-on
in 5,0 ml Aceton enthält, wird mit der 24-Stunden-Kultur von Corynebacterium simplex (A.T.CC.
6946) beimpft. Die Steroidlösung mit der Kultur wird 48 Stunden bei 28 bis 300C bebrütet.
Fach Beendigung der Umwandlungszeit ist das pH der Lösung 7,2 bis 7,3· Die Kultur wird nun direkt mit
drei gleichen Volumina Chloroform extrahiert, die Lösungsmittelextrakte werden vereinigt und auf einem
Dampfbad zu einem Rückstand aus 16-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on
eingedampft; der Rückstand wird durch Kristallisation aus Aether-Hexan gereinigt.
1Q98S8/17 3 3
ii.-ig . SAD ORIGINAL
t * ir * r
B. le-P
In ähnlicher .''eise, wie in Beispiel IA "beschrieben,
wird l6-Methylen-l,4-androstadien-17ß-ol-3-on mit Fatrluinacetylid in Dimethylsulfoxyd umgesetzt. Das
entstandene Produkt wird isoliert und in der beschriebenen
Yfeise gereinigt, und man erhält das 16-Iiethylen-l,5-androstadien-17ß-ol-3-on. "
G. 16-Methylen-1,5-androetadien-3,17ß~diol ■ j
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 2B(l) beschrieben,- '
wird 16-Methylen-l,5-androstadien-17ß-ol-3-on mit Uatriumborhydrid umgesetzt. In der beschriebenen
Weise wird das entstandene Produkt, das 16-Kethylen-1,5-androstadien-3ß,17ß-diol
und dessen 3a~Epimeres enthält, isoliert. Das Epimerengemisch wird aus
Methanol kristallisiert, und man erhält einen Niederschlag
von 16-Methylen-l,5-androstadien-3ß,17ß-diol. M
Das methanolische FiItrat wird zu einem Rückstand,
der im..wesentlichen aus dem 16-riethylen~l,5-andro~
stadien-3a,17ß-diol.besteht, eingedampft. Reinigung
erfolgt durch Chromatographie' an Plorisil, wobei mit Methylenchlorid, das steigende !'!engen an Aceton
enthalt, eluiert wird.
109886/1793
{DEC-2Q-19
BEISPIEL 14
3-Methoxy-l, 5-androstadien-17-one
Zu 1 g l,5-Androstadien-3ß-ol-17-on (der Verbindung des Beispiels 10), gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran,
werden 0,5 g Natriumhydrid und 0,5 g Ilethyljodid
gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad1, eine halbο Stunde lang erwärmt; ein Ueberschuss
an Hatriumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von Wasser zerstört. ' Das Reaktionsgemisch wird zu einem
Rückstand, der aus 3ß-Methoxy-l, 5-androstadien-17-ori
besteht, eingedampft. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Aceton-Hexan.
Aehnlich ergibt die Behandlung von 1,5-Androstadien-3a-ol~17-on,
9a-Pluor-l, 5-androstadien*-3ß,llß-diol-17-on,
9a-Fluor-l,5-androstadien-3a,llß-diol-17-on, 9a,llß-Dichlor-16a-methyl-l,5-androstadien-3ß-ol-17-on
und 9a,llß-Diehlor-16a-methyl-ls 5-androstadien-3a-ol-17-on
mit Natriumhydrid und Methyljodid in der
oben beschriebenen Weise das 3a-I'retl oxy~l, 5-androstadien-17-on,
das 3ß-I ethoxy-9a-f luor-1, ^-androstadien-lliiol-17-on,
.das 3a-Hethoxy-->-f luor-1, 5-andros.tadienllß-ol-17-on,
das 3β-ί.··ε·ΐ1ιοχ3Γ-9'ϊ,11β-οΙίοΐι1θΓ-16α-πιοΐ1ιγ1-1,
5-andrOstadicn-17-on bzw. d'is 3(X-I1CtIiOXy-Q.^, 11 ß~
dichlor-16a-n(.tLyl-l,r3--!}idrüs1ndj en-17-on.
10 9 8 8 6/1793
DEC-20-1963 861-FI
BEISPIEL· 15
5~Methoxy-lt 5-androstadien-17|3-ol
Eine Lösung von 2 g 3ß-iUethoxy-l, 5-androstadien-17-on
in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf ungefähr 1O0G abgekühlt
und mit einer lösung von 0,75 g Lithiumalunmiiumhydrid
in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur der Beaktionsmischung unterhalb 180C gehalten
wird. Nach einer Stunde werden vorsichtig 150 ml Aceton zugegeben, um einen Uebersehuss an
Lithiumaluminiümhydrid zu zerstören. Dann wird etwa ein Liter Wasser zugefügt und die Mischung
gekocht, bis die Temperatur 940C erreicht. Es wird
auf 150C abgekühlt und der entstandene Feststoff,
3ß-Hethoxy-l,5-androstadien-17-ol, abfiltriert. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Äceton-Hoxan.
Aehnlich ergibt die Behandlung von 3rt-rethoxy-l, 5-androstadien-17-on,
3|ä-r:ethoxy-9"i-f luor-1, 5-androstrdienllp-ol-17-Qn,
3a-f'ethoxy-cJa-fluor-1, 5-'-i.ndroatadien-Ilß-ol-17-ση,
3ß-f ο thox;/-^ ■■ , 1 ip-dtchLor-16."τ-nt thyl-1, 5-aridronfcaditri-L7-on
nml Ί -';';. thoxy-') ., I Lp-dlchlorl6fi-nicthyL-l,
S-Hndro;; t'.ii ir n-17-ori ni t L i thurrsuLumihiumh/dri'l
in Vi. trah,ydroL'uro.n in >i·'. r obtn hc:;ehr L
fi
t Q 9?ίΠ>7 17-9-3
861-FTG-S.
'Jc-ise das 3α-Ι othoxy-1,5-androstadien-17ß-ol, das
3ß-Methoxy-9o:-fluor-l,5-androstadicn-liß,17ß-diol,
des 3α-]'τ thoxy-9a-fluor~l,5-5indrostadicn-llß,17ß-diol,
das 3ß-?rcthoxy-9a,llß-dichlor-16a-rae.thyl-l, 5-androstadien-17ß-ol
bzw. das 3a-I1:Tethoxy-9a,llß-dichlor-I6a-methyl-l,5-androstadien-17ß-ol.
BEISIIEL 16
3-I:ethoxy-17a-m&thyl-l,5-androstadien-17M-ol
3-I:ethoxy-17a-m&thyl-l,5-androstadien-17M-ol
Ä. In ähnlicher ueise, v<ie in Beispiel 2B(2) besehrieben,
wird 3^-M©thoxy-l,5-androstadien-17-on
mit Fethylniagnosiunjodid behandelt. Das entstandene
Produkt wird in der beschriebenen '/eise isoliert und
ergibt das 3ß-I-Iethoxy-17a-methyl-l, 5-andro3tadien-17ß'-ol»
Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus wässrigem Methanol.
Aehnlich ergibt die- Behandlung van jJa-iic-thoxy-L, 5-undros
tadifc.n-17-on, 3B-I;-' thoxy-9 '.-flucr-l, 5-"-indro- :
.3 fcudien-llß-ol-17-on, 3β-Γ.χ-thoxy-9--t, ll,3-dichlor-16a-ITiC
thyL-1, 5-arulros tM-iieri-17-on und 3U-I-e thoxy-0'Χ,ΙΙβ-dichlor-lb'.-rrk
thyl-L, "i'.-r-.ndroLi t: di. n-1/-on Hiit £ thylniiiriu
üiurijodifl in I r oboi bcucliriebcru-n 'Oiso dua
109886/1793
20-3 861^
SS
ol, das
3ß-i:othoxy-9a-fluor-17a-raGtliyl-l,5-androstadlen-llß,17ß
diol, das 3α-ΙΤΰΐΐΊοχγ-9:ί-ί1ϋθΓ-17α-πΐ6ΐΗγ1-1,5-androstadien-llß,17ß-diol,
das 3ß-Methoxy-9ci,llßdichlor-16a,17a-ditn£thyl-l,
5-androstadien-17ß-ol bzw. das 3a-Methoxy-9a,llß-dichlor-l6o-,17a-dimethyll,5-androstadien-17ß-ol,
·(
B. Wahlweise kann die Verbindung des Beispiels auf folgende Weise hergestellt werden: 1 g 17oc-Methyl-1,5-androstadien-3,17ß-dibl [hergestellt wie in Beispiel .2B(I) ohne Auftrennung des Epiraerengemisches] v'ird in 10 ml Methanol, die 0,1 ml konzentrierte 3ehvofel säure enthalten, aufgelöst. Die Lösung bleibt 3 Stunden stehen; dann wird mit verdünnter wässriger Fatriurricarbonatlösung neutralisiert. Die Rc-aktionsrdscbung -wird zu einerr, Rückstand eingedampft, der ■■ :un Ci in or- l'ischung von 3ß-Fothoxy-17'/-raethyl-l, 5-■'^ndroi5tadien-l 7ß-ol und dc;Si;cn .3«-Lpj niere m besteht. Das Epirrxrcn^cmiüch wird nus "ttilnanol kriutallisii rt,. und :rj;m---rhält einen '•'icucrachlo.g von 3ß-t:othoxy-
B. Wahlweise kann die Verbindung des Beispiels auf folgende Weise hergestellt werden: 1 g 17oc-Methyl-1,5-androstadien-3,17ß-dibl [hergestellt wie in Beispiel .2B(I) ohne Auftrennung des Epiraerengemisches] v'ird in 10 ml Methanol, die 0,1 ml konzentrierte 3ehvofel säure enthalten, aufgelöst. Die Lösung bleibt 3 Stunden stehen; dann wird mit verdünnter wässriger Fatriurricarbonatlösung neutralisiert. Die Rc-aktionsrdscbung -wird zu einerr, Rückstand eingedampft, der ■■ :un Ci in or- l'ischung von 3ß-Fothoxy-17'/-raethyl-l, 5-■'^ndroi5tadien-l 7ß-ol und dc;Si;cn .3«-Lpj niere m besteht. Das Epirrxrcn^cmiüch wird nus "ttilnanol kriutallisii rt,. und :rj;m---rhält einen '•'icucrachlo.g von 3ß-t:othoxy-
JJ.r.s crethunolische Fi].trr:1.. vird zu einem Rückstand
, der im wesentlichen nuo3tt-Mc;tlioxy-17a-
-ss-
10 9886/17 93
> 'IN
T 4
methyl-l,5-androstadien-17ß.-ol be,steht. Reinigung
erfolgt durch Chromatographie an Florisil, wobei mit
Hexan, welches steigende !!engen von Aceton enthält, eluiert wird.
BEISPIEL 17 . ' 3-tiethoxy--17«-äthinyl--l, 5-androstadien-17ß-Q.l
In ähnlicher VJeise, wie in Beispiel 6 beschrieben,
wird 3ß-Methoxy-l,5-androstadien-17-on mit Natriumacetylid
in Dimetliylsulfoxyd umgesetzt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise
isoliert und durch Kristallisation aus Aceton-Hexan
gereinigt und ergibt 3ß-Methoxy-17«-äthinyl-l,5-androstadien-17ß-ol.
Aehnlich können 3i.«-Methoxy-l,5-androstadien-17-on,
3ß-tirothoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß-ol-17-on,
3oc-i'-ethoxy-9a-fluor-l,5-aiidro8tadien-llß-ol-17-on,
3ß-Methoxy-9a,llß-dichlor-16a~methyl-l,5-androstadicn-17-on
und 3a-Methoxy-9a,llß-dichlor-loa-methyl-
1, 5-androstadien-17-on mit JTatriumacetylid- in Dimtthylsulfoxyd.
in der oben bcsclirichcncn '-'eise umgesetzt
werden, und nan r.-rhalt das 3".-Lcthoxy-17e.-äthinyl-1,
[j-androstad.icii-17^-01, dua io-^ut
1 09 8.8 6/1 7 9 3 8AO ORIGINAL
17^3618 w^
S7
17a-äthinyl-l,5-androstadien-llß,17ß-diol, das 3α-Methoxy-9a-fluor-17(x-äthinyl-l,
5-androstadien-llß ,17ßdiol, das 3ß-Methoxy-9a,llß-dichlor-16a-methyl-17aäthinyl-l,5-androstadien-17ß-ol
bzw. das 3a-Methoxygajllß-dichlor-löa-raethyl-lta-äthinyl-ljS-androstadien-17ß-ol.
■ ■ '
-lf 5-androstadien-3 >11β-άίοΙ-17~οη
A. 90,Ilß~Epoxy-16q-methyl-I7-äthylendiQxy-l,4-androstadien--3-on
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 10Ä beschrieben,
wird 9ß,llß-Epoxy-16a-metLyl-1,4-androstadien-3,17»
dion mit Äethylenglykol behandelt. Das entstandene
Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert und
gereinigt, und man erbalt das 9ß,llß~Epoxy-16a-/methyl
17-äthylendioxy-l,4-androstadien-3-on.
Bv 913 «llß-EpQxy-l6a-Encthyl-17-äthylendioxy-l1 5- andrο stad i en~3-on
In ähnlicher !ifeise, v/ie in Beispiel 1OB boschriebun,
wird 9ßrllp-Epöxy-16c'.-mothyl-17-äthylendioxy-l ,4-
8ADORIÖ1NÄL
androStadien-3-on mit IJatriumncotylid in Dimethylsulfoxyd
behandelt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Y'eise isoliert und gereinigt, und
man erhält das 9ß,llß-Epoxy-16a~methyl-17-äthylendioxy-1,5-androstadien-3-on.
C, gß,113-Epoxy-16nc~methyl~17-äthylendioxy--l,5-
and:rtostadien-3-ol
In ähnlicher '''eise, wie in Beispiel IOC beschrieben,
wird gßflip-Epoxy-löa-niethyl-lY-äthylendioxy-lV.äandrostadien-3-on
mit liatriumborhydrid in Vasser
umgesetzt. Das entstandene Produkt wird in der beschriebenen Weise isoliert» und man erhält eine
Mischung von gßjliß-Epoxy-löa-methyl-lT-äthylendioxyl,5-androstadien-3ß-pl
und 9ßjllß-Epoxy-16r!>methyl- .
17-äthylendioxy-l, 5-T.ndrostadien-3a-ol»
XJ-_ 9α-Chlor-16α-meth.vl-17-äthylendiQ,x.Y:*-lii 5-andr,pstadien~
3,llß-diol
Eine Lösung»von 200 mg des Epimorengemisches von
9ß, llß-Epoxy-l6a-rnethyl-17-äthylendioxy'-l j 5-andros tadien-3-ol,
das oben in Beispiel 18C hergestellt wurden in
10 ml alkoholfreiem Chloroform wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei eino Renktions»
1703618 m/nh
SB
temperatur von O0C aufrecht erhalten wird. Die Lösung
wird 4 Stunden "bei O0G stehen· gelassen; dann wird
sie im Vakuum zu'einem Rückstand, der aus 9a-Chlori6a.-methyl-lt~ä^hylendioxy-l,5-androstadien-3ß
»llßdiol und'.Sia'rChlor-iea-methyl-rT-e'.thylendioxy-l/S-androstadien-3a,llß-diol
besteht, eingedampft.
• E.'"-V^a-
I g 9a-Chlor~16a-methyl-17--s,thylendioxy-l, 5-androstadien-3
(cc und'ß) ,llß-diol (hergestellt wie oben beschrieben)
wird in 10 ml wässrigem Methanol. (10 ml L!ethanol/1 ml
Wasser) gelöst, mit 1 ml lO^iger wässriger Schwefel«
sf-iure versetzt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur
stehe.η gel'ssen. Es wird Wasser zugefügt; dann
■vird der entstandene 'üic-aerschlag aus 9a-Ghlor-16a-
^f ti yl-1, 5-'"-ndrostadic-n-3ß,llß-diol-17-on und dessen
3ü-Epimf;rqrr; filtriert. Die Fischung v;ird aus
wässrigcni .· ethanol kriBtillisiert, und man erhält
viric-n I'Iwderschlng vor. cJ''!'-Ci.lor-16o:-mc thyl-1, 5-■nndroü'tadie-n-3ß,]
lß-diol-17-on.
Das v/ässri-g-raethi'iiolischt. Filtrct, wird ir V.-ikuun" zu
einen Tiückiotand eingtd·-.trifft, der -';us 9(--0Llor-lGur>ethyl-l,
5—-ndrostadien-vx,llß-dj pl-17-on bcistvilit.
Die- Reinigung erfolgt durch'Auflösung in Mr thylunchlorld
103836/1783 ,.
:..- t'*i_ BAD
UEC-20^1963
und Chromatographie an Florisil, wobei mit Methylenchlorid,
das steigende Mengen Aceton enthält, eluiert wird. ■
BEISPIEL 19
1,5,9(11)-Oes tratrien-3-ol-17-on.
l,4,9(ll)-Oestratrien-3,17-dion wird einer Reaktionsfolge, ähnlich wie in Beispiel 18, Abschnitte A bis C,
beschrieben, unterworfen, d.h.: 1,4,9(11)-Oestratrien-3,17-dion
wird mit Aethylenglykol in
der Weise, wie in Beispiel 18A beschrieben, behandelt und ergibt das 17-Aethylendioxy-l,4,9(ll)-östratrien-3-on;
das entstandene Produkt wird mit Hatriumacetylid in Dimethylsulfoxyd, wie in Beispiel 18B
beschrieben, behandelt und ergibt das 17-Aethylendioxy-1,5,9(ll)-östratrien-3-on;
dieses ergibt bei Umsetzung mit Natriümborhydrid in der in Beispiel 18C
beschriebenen Weise eine Mischung aus 17-Aethylendioxy-l,5,.9(ll)-östratrien-3ß-ol
und dessen 3a-Epimerem. Dieses Epimerengemisch wird mit wässriger Schwefelsäure
in der Feise, wie in Beispiel 1OE beschrieben,
hydrolysiert, und mrm erhält eine Mischung aus
Λοο-
109886/1793
typ
DEG~20-1963
1,5,9(H)-Gestratrien-3ß-ol-17-on und dessen 3α-Epimerem.
Das Epimerengemiscli wird aus wässrigem Methanol kristallisiert, und man erhält einen Nieder-· ·
schlag von 1,5,9(11)-Oestratrien-3ß-ol-17-on.
Das wässrig-methanolische Piltrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft, der aus 1, 5,9 (H)-Oestratrienr3a-ol-17-on
besteht. Reinigung erfolgt durch Auflösung in Methylenchlorid und Chromatographie
an Florisil, wobei die Elution mit Methylenchlorid,
welches steigende Mengen Acdton enthält, erfolgt.
17-Ester der 3-Fethoxy-l,5-androstadien-17ß-ole
Eine Lösung von 2 g 3ß-liethoxy-l, 5-androstadien-17ßol
in 40 al lyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 16 Stunden lang auf 850C erhitzt. Es werden
5 ml Nasser zugegeben und die Reaktionsmischung in
eine Lösung von 40 ml konzentrierter Salzsäure in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird
mit Ktthylenchlorid extrahiert; die vereinigten
Extrakte werden mit 'ns^er gewaschen., bis sie
neutral reagieren, übor ITr-./rncöiuinsulf'-it getrocknet
109 88 6717 93
. 1)Ε(|-£Ό-1963
8 61- PTG-^
und zu einen Rückstand eingedampft, der aus 3ß-Methoxy-1,5-androstadien-17ß-ol-17-acetat
besteht. Reinigung erfolgt durch Kristallisation aus Methanol.
In ähnlicher Weise können die folgenden 3-Methoxyl,5-androstadien-17ß-ole
Hit Essigsäureanhydrid in Pyridin umgesetzt werden: 3a-Kethoxy~l,5-androstadien-17ß-.ol,
3ß-Methoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ßdiol,
3a-!Iethoxy~9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ßdiol,
3p-Hethoxy-9a,llß-dichlor-l6a-met yl-1,5-androstadien-17ß-ol,
3a-Kethoxy-9c(,llß-dichlor-16a-methyl-l,5-androstadien-17ß-ol,
3ß-Methoxy-17a-methyl-l,
5-androstadien-17ß-ol,3a-Methoxy-17ocmethyl-l,5-androst<ri.dien-17ß-ol,
3ß-Methoxy.-17aäthinyl-l,5-androstadicn-17ß-ol;
man erhält die entsprechenden 17-Acetate, d.h. das 3a-IIethoxy-l,5-androstadien-17ß-ol-17-acctat,
das 3ß-I'iethoxy-9afluor-1,5-androstadien-llß,173-diol-17-acetat,
das 3a-r::ethoxy-9a-fluor-l,5-androstadien-llß,17ß-diol-17-acetat,
das 3ß-t-ethoxy-9a,llß-dichlor-l6a-meti:yl-1,5-andfostadien-17ß-ol-17-acetat,
das 3«—iethoxy-9a,llß-dichlor-l6r.-nethyl-l,
5-3.ndrostaclicn-17ß-ol-17-acet^t,"
das 3ß-I;iethcxy-17i"'—m-.-. thyl-1, 5-a2iirostadicn-17ßol-17-i:.cctat,
das 3- -?,Ifcthoxy-17a-!nethyl-l,5-androstadien-
10988 6/Ί793 SAD ORIGINAL
170-ol-17-ftQ6tat, du
androstadien~17,i~ol-17-aoetat bzw* da« ^a-Methoxy
androstadien~17,i~ol-17-aoetat bzw* da« ^a-Methoxy
An Stelle des Eeeigeäureanhydride können ander·
SäureMthydride, -haloeanide und derglelohen angewendet
«erden« um die 17*S«t*r der obigen Verbindung nit den
entsprechenden Säuren zu erhalten.
109886/1793
• SÄD ORIGINAL
Claims (1)
- 861-2 Deutschland6. VLUrz 1970Fitintinipr (loh·9* Verfahren sur Herstellung von 4-uneubstituiert«n 1#3-Blsdehydro*2~hydroxysterolden der Aadrostaar«*lhe« deren ^-Hydroxylgruppe substituiert sein kann« dadurch gekennt·lohnet, das· van ein %-unsubetltuier* tee 3-Keto-lf5-biedehydroeteroid der Androetanreihe, In de« etwaige «eitere unter den ResJetionsbedingungen redusierbare Gruppen« besonders weitere Ketogruppen, die erhalten bleiben sollen« geschützt sind, in an sich bekannter Welse der Einwirkung eines für die Oeberftth· rung von Ketogruppen In Hydroxylgruppen bekannten Re* duktloiumlttels unterwirft und dass man sodann gegebenen* falle In ebenfalls an sich bekannter weisea) gesohUtste redusierbare Gruppen in Freiheit setzt,b) etwa erhalten gebliebene oder in Freiheit gesetste Ketogruppen su Hydroxylgruppen reduziert odero) eine 1« Molekül erhaltene 17-Ketogruppe alkyliert oder alklnyllert» erforderlichenfalls unter Sohuts der gegen die angewandten Reaktionsbedingungen empfindlichen Substltuentcn, und/oderd) eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen verestert oder verethert und/oder eine oder «ehrere Ester* gruppen verseift.1098 8 6^1.7BAD ORIGINAL
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