DE1618064A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer SteroideInfo
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Description
DA-17X3
B e β c h re i bun g/
zu der Patentanmeldung
der j?irma _
Ayerst, McKenna & Harrison Ltd,
1025 Laurentien Boulevard St. Laurent, Canada
betreffend
Priorität vöö 24. Mai 1966, Nr„ 532 397, UοS.A.
■ ..·..■ * 10, Ajjril 1967 B*. 629400 «
Sie Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen
Steroiden, die ein 4,4-Dihydroxy-2~butensäurelacton in
Cn»-Stellung am Steroidkern aufweisen und auf die entsprechenden
Teilverfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte=
Insbesondere bezieht sioh die Erfindung auf Verfahren zur
Herstellung neuer Steroide der Formel II» wobei St ein
Steroidrest der östran- oder Androstanreihen darstellt
und R Vaseerstoff oder eine niedere aliphatische Acyl-"
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-ζ- 161S0S4
gruppe bedeutet» Diese neuen Steroide werden erflndungsgen&e hergestellt duroh «in Verfahren, wo als Auegangsprodukte die entsprechenden 17-/5f -i?uryl7-eubetituierten Steroide der allgemeinen formel I eingesetzt werden, wobei St
die gleiche Bedeutung wie oben hat«
R1O
II.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung neuer Steroide der Formel II, wobei der liest St Reste
der allgemeinen Formel III - VI darstellt, worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-6 Kohlenstoffatomen
oder eine Aoylgruppe, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butanoylgrupp·, Sr. zwei Wasserstoffatome, eine
Hydroxylgruppe und ein Wasserstpffatom oder ein Sauerstoffatom, R4 eine Methylgruppe oder ein Vaseerstoffatom, R5
eine Hydroxylgruppe oder eine niedere allphatlsohe Acyloxygruppe, beispielsweise Sie iloetoxy-, Proplonyloxy- oder
Butanoyloxygruppe und ein Wasserstoff atom oder ein Sauerstoffatom, R zwei Wasserstoff atome, eine Hydroxyl- oder
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-3- 1615064
eis® niedrige aliphatisch© Acyloyygruppe, beispielsweise
die Aoetoiry-, Propionyloxy- oder Butanoy^oxygruppe und
ein Wasserstoff atom oder ein Sauerstoffatom, R ein Wasserstoff atom oder eine niedere aliphatlsche Acylgruppe, beispielsweise
die Acetyl- 9 Propionyl- oder Butanoylgruppe»
X e\n Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine niedere
allp&atieehe Acyloxygruppe, beispielsweise die Acetoacy-,
Propionyljpxy- oder Butanoyloxygruppe und Y Wasserstoff
oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Di© gestrichelten Linien im Hing B der Struktur III zei-
■■ ■ * ■ · 2 ■"■.'■-,■
gen an, dass/Doppelbindungen in 6,7 und 8,9~Stellung vorhanden
sein können.
cn,
πι.
IV.
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Die neuen, erfindungsgeiaSii erhaltenen Produkte besitzen
östrogene, befruohtungshemmende, uterotrope, antigonadotrope,
kardiotonische, entzündungshemmende, androgene« anabolische, Cholesterol erniedrigende undmineralokortikoide
Wirkungen.. Beispielsweise besitzen die neuen, erfindungsgemäß
erhaltenen Steroide mit dem Heat III östrogene, befruehtungehemmende, uterotrope und antigonadotrope
Wirkungen; solche, die den Rest IV besitzen, kardiotonisehe,
mineralokortikoide, entzündungshemmende und Cholesterol
erniedrigende !Vlrkungen: solche, die den Hest V
besitzen, androgene und anabolisähe Wirkungen und solche,
die den Heat VI enthalten, besitzen kardiotonische und
mineralokortikoide Wirkung-en» Sie erf indungageraaß erhaltenen
Verbindungen können per ds in Form von Tabletten oder Kapseln mit 1 bis 100 mg Wirkstoff oder durch Injektion in yorm pharmazeutisch verträglicher steriler Lösungen oder Suspensionen in öligen Trägern mit 1 bis 100 mg
Vttrketoff täglich oder si&eh Verordiiuiig verabreicht werden.
Enthält der Ausgangsstoff der Struktur I, wie oben angegeben,
in dem Steroidrest Teile oder Elemente, die diese Ausgangsstoffe dom Angriff einer organischen Persäure
an diesem Gteroidrestteil unteri^erfen, so ist es zuerst
notwendig, entsprechend den üblichen Prinzipien der orga-
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nisohen Chemie das Molekül gegen den Angriff an diesem
Steroldrestteil zu schützen. Wenn beispieleweise eine isolierte
Doppelbindung in dem St-Teil des Moleküle vorliegt,
so ist es notwendig, diese isolierte Doppelbindung gegen den Angriff von Persäure durch Verwendung von Schutzmaßnahmen
üblicher Art zu schützen. Dies ist den organischen Chemiker und Fachmann auf dem Gebiet der Steroidverbindung
fr t - '
voll verständlich. Wo der St-Teil dee Ausgangsproduktes
keine isolierte Doppelbindung oder Doppelbindungen oder andere Elemente enthält, die durch Persäure in den steroiden
Heat angegriffen werden können, so ist keine Schutzmaßnahme erforderlich.
Das Ausgungsprodukt der Formel !,gegebenenfalls in seinem 3t-Teil geeignet geschützt, wird vorzugsweise mit der
organischen Persäure in Gegenwart eines nucleophllen Reagenz wie Essigsäure oder Wasser in Berührung gebracht.
Vorzugsweise werden ungefähr die gleichen Kengen an nuoleophllem
Reagenz und Ausgangsprodukt verwendeto Unter
organischen Persäuren, dl· im erfindungsgemäSen Verfahren
verwendet werden können, wurden sehr gute Ergebnisse mit Persäuren wie Peresaigsäure, Perbenzo«säure, Monoperphthalsäure,
m-Chlοrperbenzoesäure und p-Hitroperbenzoesäure gemacht.
Die verwendete organische Persäure kann in Mengen von ungefähr 1,1 bis 100 Holäquivalenten pro NoI Steroid
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eingesetzt warden. Ea kann jedes praktische Iiösungsaittel,
das inert gegenüber der FersMure und dem nucleophilen Mittel Ist, eimgesetst werden. Aliphatische und oyolisohe
Ataer, v&'m Uilthylftther, Dioxan. oder· tetrahydrofuran,
niedere aliphatisohe Ketone vrie Aceton oder Methylllthylk@ton, aromatische Kohlenwaaaerstoffe wie Ben sol, toluol
oder Xylol, niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, | Äthanol, Jsopropanol oder t-Butanol, niedere aliphatieohe
SS&2P©& und deren niedere Alkylester %rie Bssiga|lure, Xthylas«tat oder Sutylacetat und halogenierte Kohlemraeseretoff@ %fie Chloroforn, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff odeir Ithylendichlorid, sind alle-als inerte LösungS-Mittel brauchbar« Die lieaktioneseit kann sich von 15 Minuten bis SO Stunden erstrecken, wobei der bevoräugte Bereich voedeiner halben bis 24 Stunden liegt. Die HeaktionST
seratur kann von 10 bis 50°Gbetragen, alt einem bevor-
B©r,eie·^ swieohen 20 und 300Ce las Reaktionsprodukt
durpii Waschen Bit Wasser oder gesättigter Hatriumchloridllfsung oder durch Extraktion ait nit Waaaer unnischbaree Lösungeaittel, gefolgt von Waschen mit Bikarbonatlusung und Verdampfen, isoliert. Die rohen Produkte werden
ChroBatographie oder Kristallisation gereinigt.
dieser Weiee werden die neuen Steroide der Formel II
ytöb®t η !Wasserstoff bedeutet. Derartige Ver-
' 1Ö9813/1S?3
blndungen können acyliert werden durch Behandeln mit den
entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels,
um die entsprechenden acylierten Verbindungen der Formel II zu erhalten, wobei R eine niedere aliphatlsche Acylgruppe
darstellt»
Insbesondere ist es bevorzugt, als Ausgangsprodukt der
Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Steroide gewisse 17-^3*-Fury !/^-substituierte Steroide der formel I zu verwenden, wobei der Rest St Reste der allgemeinen 3Ormel II
bis VI* wie oben definiert, darstellt.
Die Auagangsprociükte der Formel I9 wobei der Rest St durch
die Jormel III dargestellt \d.rd, worin R die obige Bedeutung besitzt und X eine 17ß-Hydroxylgruppe darstellt, wird
in dem Us-patent 3 271 392 beschrieben.
3 4 S
bei R , R^ und R die obige Bedeutung besitzen und X eine 17ß-Hydroxygruppe darstellt, werden erhalten, indem man die entsprechenden 17-Ketoderivate VII oder VIII, wobei R5 und R* die obige Bedeutung besitzen und Rö eine Hydroxylgruppe und ein Wasseratoffatom oder ein Sauerstoffatom dar-
bei R , R^ und R die obige Bedeutung besitzen und X eine 17ß-Hydroxygruppe darstellt, werden erhalten, indem man die entsprechenden 17-Ketoderivate VII oder VIII, wobei R5 und R* die obige Bedeutung besitzen und Rö eine Hydroxylgruppe und ein Wasseratoffatom oder ein Sauerstoffatom dar-
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stellt, rait Furyllithium umsetzt in der im US-Patent
3 271 392 beschriebenen '.Weise,
- VII, 1V jf VIII,
nämlich das 17-Ketoderiyat wird mit 3-FuryO.lithium in
Mischungen von Äther-Benzol» Äther-Toluol oder Äther-Tetrahydrofüran
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rtickflußtemperatur der entsprechenden Mischung umge=
setzt, um das gewünschte Ausgangsmaterial su ergeben4
während dieser Reaktion ist es wesentlich, den.temporären
Schutz der 3-Keto-5*unktion des 17-*Ketoderivates vorzusehen, da diese Gruppe wie 4-Androsten-3,17-dion oder Androstan-3,ll,17-trion
besitst (N.B.r üine ll-Ketögruppe benötigt
keinen Schutz im Laufe dieser zusätzlichen Reaktion).
Derartiger temporärer Schutz wird vorteilhafterweise durchgeführt
bei8pielsweiss durch eine Ithylendioxygruppe, einen
Methyl - oder Äthylenolather oder ein Pyrrolidinylenamin
im Falle der Derivate der Formel VII oder durch eine Dimethyl·*
oder Diäthylaeotalgruppe oder eine Athylendioxygruppe
im ?alle der Derivate der Formel VIII, wobei Hö
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Sauerstoff darstellte Diese Sehutzgruppen können üblicherweise und spezifisch entfernt werden, indem man die erhaltenen
Produkte einer Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen unterwirft, beispielsweise mit verdünnter Chlorwasser
st ο ff säure in Methanolο Auch im Laufe dieser Reaktion
iet es erwünscht, jedoch nicht wesentlich, die 3-Hydroxygruppe
der Verbindungen der Formel VIII zu schützen, wobei B die obige Bedeutung besitzt und R eine Hydroxylgruppe
und ein Wasserstoffatom bedeutet, um die nutzlose und überflüssige Bildung eines Komplexes zwischen dem Hydroxyl und dem Puryllithium zu vermeiden» Ein derartiger
Schutz wird leicht vorgesehen, beispielsweise durch einen Tetrahydropyranylather, der anschließend leicht und speziflach
unter milden sauren Bedingungen entfernt werden, kann, beispielsweise durch verdünnte Chlorwasuerstoffsäure in
Methanol. Anschließend kann die bevorzugte Acylierung der 3-Hydroxygruppe, falls sie vorliegt, vorgenommen werden,
indem man das gerade beschriebene Ausgangsmaterial mit den entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden
oder Säurehaiogeniden in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels
bei Raumtemperatur behandelt» Sie ll-Keto-lTotfuryl-Verbindungen
können zu den entsprechenden llß-Hydroyyderiyaten
reduziert werdens vprzugsweiee, wenn die
Schutzgruppe in 3~Stellung vorliegt.,.
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-ii-
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Die 17«t ~^'-Puryl7--substituierten Auegangeprodukte der
allgemeinen Formel I, wobei der St-Eeet Reste der Formel
III, IY oder V darstellt, worin R2 S R5 e R* und R5 die
obige Bedeutung besitzen und X eine17a~Hydroxygruppe
darstellt, haben dreifache Verwerfe barkeit«
Erstens können sie mit einer organischen Peraäure wie I
oben beschrieben, behandelt werden, um die neuen erfindungsgemäßen
Steroide der Formel II zu ergeben* vorin R Wasserstoff
ist und der St-Rest einen Rest der Formel III <■*
V darstellt, worin R2, R5, R4 und R^ die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen und X eine 1713-Hydroxy gruppe darstellt.
Zweitens können diese l7ö4-^l^Furyl^-substituierten Steroide
der Formel I an der tertiären Hydroxylgruppe in
17-Stellüng acyliert werden, indem man sie mit einer Mischung des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurechla- ·
ride bei 10O0C 24 Stunden; erhitzt«, tint er diesen Bedingungen wird auch eine 5~Hyd^Qxygruppe, falls s£s vorliegt t
acyliert werden« Die Produkte dieser epätereu Behandlung
werden dann mit einer organischen Persäui*e, wie Oben beschrieben, umgesetzt, um die neuen erfindungsgemäßen Steroide der Formel II zu ergeben, wobei R Wasserstoffatom
ist und wobei der St-Rest Reste der Formeln III bis V
darstelltr worin R , R^9 R^und R^ die gleiche Bedeutung
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BAD 0^!QiNAL
wie oben besitzen und X eine 17ß~AcyXoxygruppe, beispielsweise
die Aoetoxy-, Propionyloxy- oder die Butanoylgruppe
darstellt.
Schließlich können diese 17o( -/5^J^ryO^-substi tuierten
Steroide in die Ausgangsstoffe dor allgemeinen formel I
" umgewandelt werden, worin der St-Rest Reste der Formeln
III - Yl darstellt, worin R2, R5, R4 und R5 die obige Bedeutung
besitzen und X ein Γ?£4 -Wasserstoff darstellt <,
Biese letztere Umwandlung wird schematicch durch die j?or ·
mein IX—-»X XI dargestellt, wobei Q Ringe A, B und
G der Steroide III - V darstellt und leicht erhalten werden kann, indem man die 17cL-/3ff-Furyl/"Substituierten
Steroide, dargestellt durch Formel IX, beispielsweise das 17ο«. -β' -Furyl/-iHnethoxy~lf 3 1 5 (10 )*öatratrien-17-ol,
) der entwässernden Wirkung einer starken anorganischen oder
organischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder
p-Toluolsulfonaäure, unterwirft, in einem inerten Lösungsmittel
wie Benzol oder dar entwässernden Wirkung von Phosphoroxychloricl
oder Thionylchlorid in Pyridin. Das erhaltene Produkt'-der allgemeinen fformel X. beispielsweise 17-/3'-
?uryl7-3-methoxy~39>,5(10),16-östratetraen, kann dann hydriert
werden unter Verwendung von Palladiiia auf Calciumkarbonat
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IX=
um zu dem 17ß-^3}~;Furyl/~8ubstituierten Steroid der allge
meinen Formel XI9 beispielsweise 17ß~/3°-FurylZ-^-
liJ^ClOj-östratrien zu gelangen» Enthält das 17o£
Puryl7-eubstituierte Steroid IX ein 3-Ketoni, konjugiert
mit einer Doppelbindung in ^S-Stellung, beispielsweise
17 ος~Ζ3*-?uryl7-.17~hydroxy-4~andro8ten~3,11-dion, so ist
es bevorzugt» dieses Steroid mit ÄthylenglykoT in Gegenwart
einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure umzusetzen 9
um so die 3-Ä'thylendioxygruppe zu erhalten, während man
gleichzeitig eine Doppelbindung in 16,17-Stellung;einführt
und die Doppelbindung in 4S5 auf 5,6-Steilung verschiebt α Anschließende bevorzugte Hydrierung der ,Doppelbindung in 16,17-Stellung mit Palladium auf Calciuxakarbonat,
gefolgt von einar milden sauren Behandlung isur Entfernung der Äthylendioxygruppe, ergibt 170-/3'-3?uryl7-8ubstutierte
Steroide der allgemeinen formel I9 \ipbei St den
Steroidrest der Formel IV darstellt und R- 'md R^ die
gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X e:ln !TW-Wasserstoff
ist, bei spie leweise 17ii-/3!-iuryl7-4-fiiidros.ten~3,lldion.
Andererseits werden die 11-Hydroxyderiyate der letzteren
Verrbindun^erhalten, wenn man die obigen ll-Keto-
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derivate reduziert, vorzugsweise, während dag 3-Keton geschützt
ist ο Die 17ß-<£5' -Puryl^-subeti tuierten östrane und
Androstane der allgemeinen Formel Is wobei St-Rest die
Reste ΙΪΙ bis V bedeutet, worin R2, R5, It4 und R5 die
obige Bedeutung besitzen und X ein 17«4 -Wasserstoff ist,
werden dann nit einer organischen Per säur β, vie oben beschrieben,
umgesetzt, um die neuen Steroide der Formel II zu erhalten, wobei R Wasserstoff ist und der St-Rest den
Rest der Formeln III bis V darstellt, worin'R2 9 R5, R4
und R^ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X einen
17«ü,-Wasserstoff darstellt.
Schließlich können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I, wobei St einen Rest der Formel VI darstellt, nach
der von Mlnato und Nagasaki in Chemistry and Industry,
1965, Seite 899, beschriebenen Weise hergestellt werden,
durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid .der entsprechenden
Kardenolide der Formel XII,
DH
XII.
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wobei Y Was3erstoff oder Hydroxyl darstellt,.Vr zwei
Wasserstoffatome, ein Hydroxy und ein Wasserstoffatom oder
ein Sauerstoffatom, um die entsprechenden 170-/3·-Puryl/-aubstituierten
Andresfcanderivate der allgemeinen Formel I
zu erhalten, worin St ein Rest der Formel VI darstellt,
worin R6 zwei Wasserstoffatome, ein Hydroxyl und ein
7 J
Wasserstoffatom oder eil Sauerstoffatom, H Wasserstoff ^
und Y ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt j
im Laufe dieser Reaktion ist es notwendig, für einen zeitweiligen Schutz der 19-Aldehydgruppen zu sorgen, beispielsweise
der AldehyÄgruppe des Strophanthidins der Pprmel XII,
worin R3 ein Sauerstoffatom und Y Hydroxyl darstellen *
Ein derartiger temporärer Schutz wird vorzugsweise durchgeführt beispielsweise durch die Äthylendipscygruppe, die
leicht eingeführt werden kann durch Umsetzen der Verbindung
mit der reaktionsfähigen Oxogruppe mit Äthylenglykol in. ι
Gegenwart einer geringen Menge p-Toluolsulfensäure. Diese
schützende Äthylendioxygruppe kann leicht nach Beendigung
der Reaktion entfernt werden, indentjnan Ale ätliylendiQxysubetituierte
Verbindimg einer Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Acetonlösung unterwirft, m±9 es
von Lingner et alo in Arzneimittelfprechungs. Band 13 s
Seite 142 (1963) besehriefeen worden istή
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Diese 17ß~i/3i-Furyl7-substituierten Derivate der allge-Bsinen
Formel I, worin St einen Rest der Formel VI darstellt, worin R zwei Wasserstoffatome, Hydroxyl und
ein Wasserstoffatom oder ein Sauerstoffatom,, R Wasserstoff
und Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, können in der- 3-Stellung acyliert werden, indem man sie mit den
entsprechenden aliphatischen Säureanhydridezx oder Saure-Chloriden
in Pyridinlösung behandelte Sollte ein/Hydroxyl
im Molekül vorliegen, so wird es unter diesen Bedingungen
acyliertο
Die 17Q-^'-Furyl7~sub8tituierten Androstanderivate der
Formel I, worin St- einen Rest der Formel VI darstellt,
worin R zwei Wasserstoff at oma, Hydroxyl und ein Wasserstoff atom* eine nieaare aliphatische Aeylgruppe wie die
Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butanoyloxygruppe und ein
Waaserstöffatcm oder ein^ Sauerstoffi&töm* R1 \ί&&8&ϊ·βϊοϊϊ
oder eine niedere aliphatische Acylgruppe und Y Hydroxyl
oder Wasserstoff bedeuten, werden dann mit einer organischen
Persäure, wie oben beschrieben, behandelt, um die
gewünschten, erfindungsgemäß erhaltenen Steroide der Formel If zu bekommenj wobei R1 Uaseerstoff und St ein Rest
• ' 6 7
aer Formel VI bedeuten, worin R9 R' und Y die Bedeutungen
dieses Absatzes besitzen.
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Me erfindungsgemäß erhaltenen Produkte der "Formel II,
worin R1 Wasserstoff und St ein Keet der Formeln III bis
Vl bedeuten, können dann acyliert werden durch Behandlung
mit entsprechendem niederen aliphatischen Säureanhydrid oder Acylhalogenld in Gegenwart von Pyridine Auf diese
Weise werden die entsprachenden erfindungsgeinäßen Produkte
der Formel II erhalten, worin R eine niedere aliphatische
Aaylgruppe» beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder
Butanoylgruppe darstellt0 Sollte eine 3-Hy'droxy- oder 19-Hydroxygruppe
oder beide in dem Molekül, vorliegen, so werden eie unter diesen Bedingungen acyliert<>
Die folgenden Beispiele erläutern die
trien-17-ol (72B mg), beschrieben in US-Patent 3 271 392,
pyridin (14,5 ml) und Phosphoroxyohlorid (1,45 ml) werden
auf einem Dampfbad eine Stunde gehalten« Die Mischung wird
in Sie-vraeaer gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische
Lösung wird mit verdünnter 5chwefeisäure, Natriumbikarbonat
und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne
verdampfte Der Rückstand wird mit Behandeln mit Aktivkohle
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entfernt und aus Methylenchlorid-Xther kristallisiert, um das 17-/3ff-iuryl/^-methoxy-l,3»5(10), 16-Öatratetraen mit
einem Schmelzpunkt von 162,5 - 164°G zu ergeben.
Ähnliche Entwässerung von 17«, -
trien-3,17-diol, ebenfalls im US-Patent 3 271 392 beschrieben, ergibt 17~/3f-ihiryl/~l»3t5(10),16"ö8tratetraen
In gleicher itfßise werden 3-Äthyl, 3-Propyl, 3-Ieopropyl,
3-n-Bütyl, 3-aec-Butyl,· 3-Cyclopentyl und 3· Cyclohexyläther
dea ^^-^»-PurylZ-l^^dOj-ostratrien^p^-diol
ebenfalls im US-Patent 3 271 392 beschrieben? entwässert zu den entsprechenden 3-Alkoxy~ oder 3-Cyeloalkoxy-17-
β9 -fury!/-1,3,5 (10 ), 16-öetratetraenen, wie :>~Xtkoxy-l7-/3e-furyl/-l,3e5(10),16-öetratetraen,
17-/3'-propoxy-r,
5,5 (10), l6-5at.ratet.raen, 17-/3 * -l^ur
propoxy-1,3,5 (10), 15-östratetraen, 5-n-Butoxy-17-/5' -1,3,5(10),16-östratetraen,
3-sec.-Butoxy-l?-/^·-furyl/-1,3,5(10),16«ÖBtratetraen,
3-Cyclopentyloxy-17-/3 *-füryi/-1,3,5(10),16-östratetraen
und 3-CycIohexyloxy-17~Z3'-furyl/-1,3j
5(10),16-ö8tratetraeno
Ähnliche Entv/äeserung des 3-Acyloxy-17oC-/3I-furyl7«l,3,5
(10)-östratrien-17-olr ebenfalls beschrieben im US-Patent
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3 271 592, ergibt die entsprechenden "3-Aeyloxy~17-/5»-
1,3 r5 Cb),16~bstratetraene, wie 3~Acei?oxy~17~Z3" -furyl/-1,3,5(10)
,16-öetratetraen* 17«Z3t-J?uryl7~3-prQpiGnyloxy
1,3,5(10),16-6stratetraen, 3-Butanoylo;ry-17-/5'-furyl/-1,3,5(10),lö-östratetraen.
.
" * ■ . ---- Beiepisl.2 '..■'■ . . -:- : C/-; -.-■■. .
Sine Mischung von 17-/3e-iluryl7"3™inethoxy-l,395(lO),16-öatratetraen
(i,5 g)» nach Bei spiel 1> vorhydriertein
5 <igem Palladium auf CalciuH^arbonat (5,5 s\ «Kd-.Xthylacetat
(559 nl> wird 2 1/2 Minuten hydrierte Der Katalysa
tor wird abfiltriert und das ÄLltrat sur Troclöfte verdampft»
Der Rückstand wird auf Tonerde chroaatögraphiert.
Me mit Miochungen von Benstol und Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und kristallisiert aas Methylenchlorid-Kexan
zu 17ß-£5*-Pury|^3
trien mit einem Schmelzpunkt vhök 147
Sine ähnliche Hydrierung; dea
8stratetraen-3~ol ergib*
8stratetraen-3~ol ergib*
trien~3~olo
Durch ein ähnliche» Verfahren werden die anderen 3-Alkoxy
ne und 3-
105813/187a
17-^i.furyl7-l,3fb(10),16-ö3tratetraene, erhalten in Beispiel
1, zu den entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Cycloalkoxy-
31 -turyl/'-l,3,5 (lO)-östratrienen wie 3 Äthoxy-17Ji-
-furyl/-!, 3, i? (lO)-östratrien, 17Q-./3' -Furyl7"3-propoxyl,3,5(10)-ÖBtratrien%
3-n-Butoxy-17ß~^3f-fury3/-1,3,ί)(1Ο)-östratrien,
3-aec. ~^ΐοχ.ν-17ϋ-/3 *-furyl7-l, i, 5 (lO)-östratrien,
3-Cyclopentyloxy-17iJ~/5 '"furyl7-l, 3,5 (10)-östratrien
und 3-Cyclohexyloxy-17l^Z3i~furyl7-l,295(10)-östratrien
hydriert.
In ähnlicher Weise liefert die Hydrierung der 3-Acyloxy-17-/5l-furyi7-l,3,^(10),16-Ö8tratetraene,
beschrieben in Beispiel I9 die entsprechenden 3-Acyloxy-17^-/3'-fury}/-l,3,5(10)-Ö8tratriene
wie 3-Acetoyy-17ii-/3'"furyl7-ls3,
5(10)-östratrien, 17ß-/3l-Pury]/-3^propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien
und 3-Butanoylory-17ß-/3'-furyl/«l,3»5(10)-öitratrieno
1 09813/1973
Bine Mischung von 3-Jodofuran (6,6 g), Äther (i82 ml) und
O995n ätherische Lösung von n-Butyllithium (38 s 4 ml) wird
bei -6O0C 30 Minutenlang gerührt« Eine Lösung von 3-Äthoxy=
3,5<~androstadien-17~on (6,5 g), hergestellt wie in Jn Org»
Chem„ Band 29, Seite 601 (1964) beschrieben, in Toluol (260 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Kaumtemperatur
16 Stunden gerührtb Äther und Wasser werden zugesetzte Die
organische Phase wird abgetrennt und weiter mit Wasser bis
zur Neutralität gewaschen« Nach Trocknen und Verdampfen der
Lösungsmittel wird 3-»Äth(öxy-17oc-/3u™Puryl7-3i5~androetadien-17-ol
erhalten« Eine Lösung dieser Verbindung (7,7 g) in 95 tigern Äthanol (320 ml) und Wasser (53 ml) wird 16
Stunden bei Raumtemperatur mit O8I η-Lösung von Chlorwaaoerstoffsäure
(107 ml) gerührt. Wasser wird zugegeben
109813/1973
und die Mischung mit Äther extrahiert-, Die ätherische Lö
sung wird mit Natriurabikarbonat und Wasser gevaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft β Der Rücketand wird
über Aluminiumoxyd Chromatographiert„ Die Fraktionen werden mit Benzol-Hexan und Benzol eluiert9 vereinigt und
aus *95 "t Äthanol zu
sten-3-on mit Schmelzpunkt 209 - 2110C kristallisiert
In einem ähnlichen Verfahren werden 3-Ä"fchoxy«3t5-androsta~
dien-11917~dion, 3~Äthoxy-3,5~östradien-17-on und 3-Äthoxy-3 9 5-östradien°11,17-dion aus 4-Androaten~3»11? 17-trion,
4-öetren-3,17-dion und 4-östren»3,11»17^trion nach dem
in Jo Orgo Chem., Band 29, Seite 601, (1964)» beschriebenen
Verfahren hergestellt und ergeben nach Behandlung mit 3-Furyllithium-3 - Äthoxy-17 o( ~ß>
· -Furyl/-= 17-hydrcxy^3 P 5-andro«
stadien-11-cu, 3-Äthoxy-1 Ίοί-/5'-Pury37-395-öetradien-1.7-ol und 3-Äthoxy-17o<
V^9 -Puryl7-17-1^(1^X7^3,^-0etradien-11-on. Diese letzteren Verbindungen ergeben ihrerseits 17ov~
β · β Puryi7~'' 7-hydroxy-4~andro8ten-3,11-dion, 17^-/5° -Furyl7
-17-hydroxy-4~östren -3-=on und 17* -/j'-Puryy'-17-hydroxy-4-öetreh-3,11-dion nach milder saurer Hydrolyse«
LOsimgivon 4~Androsten~3r17-di©n (42 g) In Methanol
(1008 ml) gegeben» Nach Kühlen bei O0U eine Stunde wird
das erhaltene 3-/tli-Pyrrolidinyl7--385-androEtadien-17"On
filtriertν gründlich gewaschen mit Methanol und getrocknete
Eine Lösung von 3-Jodofuran (47,5 g) in Äthsr (950 ml) und
196n ätherischer Läsung von n»ButyXlithium (.134 ml) wird
30 Minuten "bei -600C gerührt 0 Dann wird eine Lösung von
£it7"on (47,5 g) wie
oben erhalten, in Toluol (1SQQ ml) zugegebeno pie Mischung
wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsprodukt wie oben in Beispiel 3 angegeben isoliert* um 17X =
/3°-Furyl7~3~ZiJ -p/rrolidiny:L7~3, 5~andro3taölsn-17"Ol zu
ergeben» Sine Lösung dieser letzteren Verbindung (62 g)9
Methanol (805 ml)f Essigsäure (124 ml), Natriumacetat (186 g)
und Wasser (186 ml) wird 4 Stunden am Rückfluß- gehalteno
Die Mischung wird in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, Natriumbi=
karbonat und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft,. Der Rückstand wird auf Tonerde chromatographierto
Die mit Benzol und Mischungen von Benzol-Äth^r eluierten
Fraktionen werden vereinigt und aus 95 #Lgam Äthanol kristallisiert«
UE 17oC-Z>5 -=5iuryl7"17-hydroxy-4-androsten-3-on
mit Schmelspunkt vor, 207 - 208°0 zu ergeben, das in allen
Fällen identisch mit der Verbindung von Beispiel 3 ,let„.
10981371973 BAD onmiHAL ,.
■ί 84 -
iyrrolidin (4 ml) wird zu einer siedenden Lösung von 4-östren-3,17-dion
(10 g), beschrieben in J0 Org. Ohem«
Band 25, Seite 2248 (1960) zugegeben in Methanol (40 ml). Nach Kühlen wird der Rückstand filtriert, gut mit Methanol
gewaschen und getrocknets um 3Zi'~pyrrolidinyi7~3,5-östra~
dien-17-on zu ergeben.
Eine Lösung von 3~Jodofuran (6,74 g) Äther (135 ml) und eine
1,42n ätherische Lösung von n-Butylllthium wird 30 Minuten
bei -600G gerührt ο Eine Lösung von 323*'-Pyr-olidlnyj7-3s5-östradl·βn-Ί7-on
(6S74 g) wie oben erhalten, in Toluol (270 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur
16 Stunden lang gelassene Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 17
<* ~/3 ·-?uryl7-3-/T'»pyrrolidinyl7-3,5»Ö8tradien-17-ol
zu ergeben. Die letztere Verbindung wird wie in Beispiel 4 hydrolysiert,,
Der Rückstand wird auf Tonerde Chromatograph! ert«. Die
Fraktionen werden mit Benzol und Mischungen von Benzol und Äthylacetat eluiert und vereinigt und aus Äthylacetat
zum ^^-"/^'-FiiryjT^-i^-hydroxy^-ostrfln-J-oxT mit Schmelzpunkt
von 150 - 1590C kristallisiert
Nach eine-4i ähnlichen Verfahren ergibt 3-/T· -Pyrrolidinyl/-
109813/1973 BAD QiSiGlNAL
3ff 5-östren-11,17-dion, hergestellt aus 4-östren-3,11»17-trion, wie in J. Am, Chea. Soc. 78, 1512 (1956) beschrieben, 17o<. -^9 -PuryJ7~17~hydroxy-3-Zi"' "Vyrrollalnyif-ll·, 5~
östradien-11-on, das nach Hydrolyse 17oC-^?7-Fur:y£to7-hydroxy-4-öetren-3,11-dion ergibt.
■■ *■ : ' - ■ v
B»l8Pl«l 6 ' .
Pyrrolidin (60 al) wird trcjfenweise au einer siedenden
Löeung von 4-Androeten-3,11fi7-trion (60 g) in Methanol
(1440 al) gegeben. Die Mischung wird in einem Eis-Bad eine
Stunde gekühlt, Der erhaltene Pestkörper wird filtriert,
gut mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 3-ß* -Pyrrolidiny^^»5-and^rostadien-11,17-diön.
Sine Lösung von Jodofuran (66 g) in Äther (1320 al) und
•ine ätherisch· Lösung (V959 n) n-ButyllithiuB (188 al)
wird bei -600C 30 Hinuten gerührt. Bin· Lösung des Obigen
Bnftalns (66 g) in Toluol (2640 al) wird sugegeben und die
Beaktion bei Raumtemperatur 16 Stunden ablaufen gelassen.
Di* Rsaktlonsaischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet,
aadrοetadien-11-on su ergeben, Diese IetatereVerbindung
(79 i) wird wie in Beispiel 4 hydrolysiert. Des rohe Reaktloasprodukt wird aus Xthanoi kristallisiert und dann
109813/1973
aus Dioxah, um
3,11-dion mit einem Sohselspunkt von 251 - 2540C su ergeben O
" Bine Mischung von 11oc(i7jS-1)iacetoxy>4-androeten-3~on
(29,74 g), beschrieben in Jo Org. ehern* 18, 1166 (1953),
Benzol (1487 ml), Xthylenglykol (148,7 ml), und ρ-Toluoleulfönsäure (2,97 g) wird am Rückfluß gehalten und 20
Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührt. Nach Kühlen wird die Lösung mit
Hatriumbikarbonat gewaschen und mit Wasser, getrocknet und verdampft, um 11 *, 17/8 -Diaoetoxy-3»3-äthylendioxy-5-androsten su ergeben, das durch Kristallisieren mit Methylenohlorid-Methanol (mit einer kleinen Menge Pyridin) sua
Soheelspunkt 188 -? 1-890C gereinigt wird ο
Bine Mischung der obigen Verbindung (21,5 g), Natriumhydroxyd (5,4 g), Methanol (900 al) und Wasser (86 ml) wird
20 Stunden am RüokfluB gehalten» Bas Lösungsmittel wird
teilweise, verdampft. Bs wird Wasser zugegeben und der
Niederschlag filtriert, gewaschen und getrooknet, um 3»3-Xthylendioxy-5-androeten-11eC,17/S-diol su ergeben.
1019813/1973
-ζ, -
1618054
In ähnlicher Weise ergibt 11K 517β-'-Diacetoxy-^-ttartren-.-.-3-όη, beschrieben in J. Am.- ehern» Soc 78, 1512 (1956),
eine Mischung von 11(X 9 i'7/ö-Diacetoxy-3«3-äthylendioxy-5-östren und 11 oC 9 1 ifi ~Diacetoxy»3 * 3-äthylendioxy-5 (10)-ÖBtren, welche nach alkalischer Hydrolyse eine Mischung
von» 3,3-Kthylendioxy"5'-Ö8tren~11 <* r 17β -diol und 393-Äthylendioxy-5(10)~Ö8tren"1 lot. S17/S-diol ergibt,,
In ähnlicher Weis e werden
und 17/9-Hydroxy"4"ö3tren~3-on mit Xthylenglylcol und p-Toluolaulfonsäure in Benzol behandelt, ua 3,3^Äthylendioxy-5-andro8ten"17/£ -öl und eine Mischung vor 3s3^Äthylendioxy-5-Ö8tren-17 ß -öl und 39 3~Äthylendioxy»-5 C10)-östren-17/5-öl zu ergebene
ChrcQtrioxyd (l7,2 g) wird voraichtig zu trockenem Pyridin,
das bei -20°C gekühlt ist, zugegeben« Zu diesem Komplex
wird eine Lösung von ^e^-Äthylendioxy-S-and.rosten·"
11 ot ,17/3 -diol (17,2 g), erhalten in Beispiel 71 in Py=-
ridin (172 ml) tropfenweise zugegeben, Die Mischung wird
32 Stunden bei Räumtempsratür gerührte Die Mischung wird
auf Celit filtriert, das ÄLltrat mit Vfäseer verdünnt und
mit Xther extrahiert« Der ätherische Extrakt wird mit
109813/1973 BAD original
verdünnter Schwefelsäure gewaeenent ait Natriumbikarbonat
und Wasser, getrocknet und verdampft s. um 3a3-Xthylendioxy-5-androsten-11,17-dicn
zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methanol gereinigt wird (enthält geringe Mengen
Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 208 - 21Q°C,
Sine ähnliche Oxydation einer Mischung von 5ν3-Äthylendioxy-5-östren-11
(* , 17/3 -diol und 3,3-Äthy.\sndioxy-5 (10)-Östren-11<x.
117/Ö-diolj, erhalten in Beispiel 7? ergibt
eiiie Mischung von 3s3"Xthylendioxy"5-öatren-119i7-"dion und
3 9 3-Xthylendioxy-5(10)-öetren-11,17-dlon o
Sine ähnliche Oxydation mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex
Hi
in pyrid^/schen Lösungen von 393-Äthylendi.oxy«5 androsten-
in pyrid^/schen Lösungen von 393-Äthylendi.oxy«5 androsten-
öl und eine Mischung von 3»3-ÄthylendiG3ry-5"östren-
-Ol und 3,3"Äthylendioxy«5(10)-östren-17^-Ol, erhalten
wie in Beispiel 7, ergibt entsprechend 3»3~lthylendioxy~
5-androstsn-17-on und eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-5~östren-17'-Gn
und 3t3-Äthylendioxy-5(iO)~östren-=17-on.
Eine Lösung von 3-Jodefuran (12 g)P Äther (240 ml) und
1,55 η ätherische Lösung von n· Butyllithium wird 30 Minuten bed -f>O°C gerührt« Eine Lösung von 3,5-Äthylendioxy-
BAD ORIGINAL 10981371973
5-andioeten-11s17~dion (13,1 g} hergestellt in Beispiel
in Toluol (480 ml) wird zugegeben und die Mischung bei
Raumtemperatur 16 Stunden gerührt« Die ReaktionsraiselnaHg
wird wie in Baispiel 3 aufgearbeitet, um 3,3-lthylendioxy-
^cK-^J'^ury^-^-hydroxy-S-androsten'-ti-on zu ergeben,
das durch Kristallisation mit Methylenchlorid-Methanol (mit kleinen Mengen Pyrindin) auf einen Schmelzpunkt von
250 - 253°C gereinigt wird»
In ähnlicher Weise wird eine Mischung von 3,3~Äthylendioxy~
5~Ö3tren,11,17-dion und 3,3~Äthylenilioxy~5(iO)~8stren~
11,17-dion, erhalten in Beispiel B9 in eine Mischung von
3,3 -Äthylendioxy-17o^~/3 l-ieuryl7"-17-~hydroxy-5-Ö8tren~11'"
on und 3,3-Äthylendioxy-i 7«*- -^T*-furyl/™ 17-*hydroxy-5(1O)-Ostren~
11-on übergeführt, wenn es mit 3~I?uryllithium behandelt wird«
In ähnlicher Weise ergibt die Umsetzung von3s3-Xthylendioxy-5-androeten-17-OB
und einer Mischung von 3,3-Xthylendio3cy-5-ÖBtrenr
17-on und 3,3"Xthyl#ndio2cy-»5(10)-8stren-17-OÄf
erhalten in Beispiel 8, mit 3-Puryllithium 3,3-Xthylendioxy
•17oC"/3t-Fufyi7"5~androsten-17-ol und eine
Mischung von 3,3-»ÄthylendiQxy-.17^-/39-Puryl7 5-8stren«
17-0I und 3,3-Xthyiendioxy-i7oC"^5*
17-ol„ ' ■_■'■'
109813/1973
Eine Lösung von 3 * 3~Äthylendioxy~17*-/V ~Furyl7~1 ?-
hydroxy~5~androsten~11-on (9»9 g). beschrieben in Beispiel
9, in trocknen* Tetrahydrofuran (198 ml) wird tropfenweise
su «einer Mischung von MthiumalumiRiumhydrid (4995 g) und
Tetrahydrofuran (297 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 Stun den am Rüclefluß g©halt@nn Zn. der kalten Mischung wird
Äthylaeetat (40 ml fr zugegebens gefolgt von «iner gesättigten Natrlumehloridliisung (60 ml) ο Die anorganischen Salze
werden filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, Bas
ffiltrat wird verdampft und dar Rückstand in einer Mischung, von Methylenchlorid -Äther gelöst. Die organische
Lösung wird nit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid
und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um
3,5~ÄtQvlendioxy~1 TdL-ffi ^Puryl7->5-andro8ten»= 11 β , 17-diol
zu ergeben, das durch Kristallisation reit Methanol-Äther zu einem Schmelzpunkt vor 197 - 199°C gereirdgt wird»
Durch eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluniiniumhydrid
einer Mischung von 3t3-Äthylendicsxy-17eC-i3g-Äiry^r-17-hydroxy-5-östren-11-on
und 3t3~Äthylendioxy i7oc-17-hydroxy"5(iO)»östr»n«11~onf
erhalten'-in Ewispiel 9, ein· Mischung ve η 3» 3-Äthylendioxy-17 o<
-/3'PuTyIZ-S--
»etren-1 i'fi , 17-diol und 3 β 3-Äthylendioxy-1TK -j$· «?
BAD
109813/1973
. 3t- 1118084
5(tO)-öetren-11β »17-diol erhalten.
Beispiel 11
Bine Lösung von 3,3~Äthylendioxy~17 <*
fiten-ilyS ,17-diol (7,9 g), erhalten in Beispiel 10, 95 $\
Äthanol (316 ml? Wasser (36»4 ml) und eine 1 n-Löeung
von Chlorwasöerstoffsäure (104 ml) wird bei Haumtempera- ,
tür 4 Stunden geröhrt * Die Reaktionsais chüng wird alkalisch
gemacht durch Zugabe von Natriumbikarbonat und das Lösungsmittel
zur Trockne eingedampft,, Der Rückstand wird mit
Äther und Wasser aufgenommen. Die ätherische Lösung wird
weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft,
Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatographiert0 Die
Fraktionen werden mit Mischungen von Xthylaceiat-Benzol
eluiert und vereinigt und aus Methanol-Äther su 11 /$, 1 iß -Dihydroxy-17-£3'*-Puryl7r-4~androeten~3--on
mit einem Schmelzpunkt von 198 - 2000C kristallisiert.
In ähnlicher Weise wird das 3-Ketal einer Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17
oC ~ß 9 ~Furyl7~5-o"stren-11 fi , 17-dlöl und
5e3-Äthylendioxy-17o<
-/^-^ylT-MlOJ-östren-Ti β ,17-diol»
lieechrieben in Beispiel 10, zu 1T^.
17-/3 * ~?uryl/-4-östren-3-"on hydrolysiert,
109813/1973
Durch eine ähnliche Hydrolyse werden 3»3-Äthylendioxy-17*.~/3'-Füryl7=5-androeten-17-ol
und eine Mischung von 3,3-kthylendioxy-17 rt. ~/3«~Furyl^-5"östren-17-öl und 3.3-Äthylendiöxy-1Tu β 9~Puryl7~5(1O)»öetren-17-ol,erhalten
in Beispiel 9, in 11^-{%«-PurylT^^-hydroxy^-androsten»
3-»on und 17k-Z^'-Fury^-^-hydroxy-i-öetren-J-on tiberge-
* fiUirt. /
Eine älmliche Hydrolyee der 3?3-Äthylendioxy ffruppe in
3»3-Xthylendioxy-'17t>
<. •"^3c-Puryl7-17'-hydroxy-5"androeten-11,
on und einer Miscbung von 3f3-Äthylendioxy~17<tf-/3'~:Pu
. 2*yl7-5-Ö8iren~ii-on unä 3,3-*iithylendioxy»17/<
^'-Puryl/^
17'-'hydrcxy^5(1Ö)-öatreh-1l~onf beschrieben in Beispiel 9„
ergibt 17«<~/3^-3?uryl7~17-hydroxy-4"iandro6ten »3,11-dion
und nol-'/B'-Pury^-n-hydroxy-^-ÖBtren-^fii dion»
In ähnlicher Weiäβ wiet in Beispiel 10 beschrieben werden
3-Athoxy -17 K/3^Furya7~i7~hydroxy-3,5-androstadien-11-on
und 3"Äthoxy-17oC -ß' -Juryl/-17 -hydroxy«3, S-öotradien- 11-On8,
erhalten in Beiepiel 3f mit LithluEaluiBiniuiBhydrid in
TetrahydrofuraiilcJoungen zu den entsprechenden 3~Äthoxy-
und 3-Xth~ redusiert.
BAD ORIGINAL B
Die Entfernung der Schutzgruppe in den letztan zwei Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 3 ergibt 11 ß,
17/6 ~ Dihydroxy-17-^3*- ^y^-4-androsten~3-ori und 11 β,
17/5-Dihydroxy-17-/3·-Puryl7-4-östren-3-on.
In einear ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 10 beschrieben, nämlich Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt
17oC ~/3' -Puryl^"17~hydroxy-3~/19 -Pyrrolidiny37-3,5-Östradien"TT-oii, nach Beispiel 5, und 17<* -Q' ~l?uryl7·"!7-hydrojcy-
3»/it-Pyrrolidinyl7-1,5«androstadien-11-an, nachB>ispiel
6, 17oC-Z5i~?uryl7'-3-Z^' -Pyrrolidinyl7"3,5~östradien-1 \ßt
■17-diol und l7oc-^>
r17-diol
Bie Entfernung der 3-®fiamin-Schutzgruppe in den letzten
beiden Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 4 ergibt 11 β ,
11 β ,
wird eine" Lösung von 17et -^'-Pury]7'-17-hydroxy-4-andro-
109813/1973
8ten-3-on (25 g), beschrieben in Beispiel 3$ Benzol
(1250 ml), Xthylengykol (125 al) und p-Toluolsulfonsäure
(2,5 g) am Rückfluß gehalten und 20 Stunden gerührt» Die
kalte Lösung wird nit Bikarbonat und Wasser gewaschen,
getrocknet und verdampft, um 3,3«Äthylendioxy~17-^'-Purxi7
5»l£-androStadien zu ergeben, das durch Kristallisieren aus
Methylenehlorid-Methanol mit einer geringen Menge an Ityrldin zu einem Schmelzpunkt von 228 - 2310C gereinigt wird»
Eine ähnliche Ketalisierung des 17*-^' ~J
nach Beispiel 5, ergibt eine Mischung von
17-Z3a"Äiryl7-5,16-östradlen und 393~
Äthylendioxy-17-Z3' -Furyl7~5( 10), 16-östradlan.
Eine Mischung von 17o<. -^3' -?uryl7~1 /-hydroxy- -androsten-3i11"-dion (1 g)p naeh Beispiel 6, Benzol (50 ml), Äthylenglykol (5 ml) und ρ-Toluolsuifonsäure (100 rag) wird am
Rückfluß gehalten und 20 Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührt» Die Reaktlonemischung wird, wie in Beispiel H1 aufgearbeitet, um
>, 3-Äthylendi oxy-11~£} · - Puryj7^5,16 androstadien« 11 -on
zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methylenchlorid-Methanol (mii: Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 205 *
109813/197:)
2070C gereinigt wird.
Eine ähnliche Ketalisierung des 1 7oC-£3f~^
hydroxy-4-öotren-3,11-dion8» nach Beispiel 5, ergibt eine
Mischung \
TJ-on imd"3T3~ithylOTdioxy-17-^*-*lttr_yi7--5(iQ},T€-ä8tradien-11-onc
Beispiel 16
Eine Mischung τοη 3,3"Äthylendioxy-17 ^jV-Pyry^7»5,16-androatadien~11-On
(500 mg), erhalten in Beispiel 15S Xthylaoetat (23,5 ml)' wnd rorhydriertem 5 jjSigeitt Palladium
auf Calciurekerbonat (.125 mg) wird bei Raumtemperatur und
NorsMildruck 5 Hinuten'hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert
und das ?iltrat zur Trockne eingedampft, um 3f3=-
Xthylendioxy-17 ft »/3 * -?uryl7-5-andrDsten-l 1 on zu ergeben,
das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan eu einem
Scliraeizpunkt von 176 — 1780G gereinigt wird-
Bui'ch eine ahniiohe Hydrierung des 3,3~Xthylendioxy~17-Z3p-i*uryl/-5f
I6>androstadiena, nach Beispiel 14, der
Iliachung ■ ν?>ά 3;v5«XH:hyieRdloxy^7-^^iuryl7-5,16-i5aträdien
3,3^Ätliylyiidi*ox^-1^ /5S -furyl7-5( 10} , 16-<istradien^ «
ΊΒβΙβρίαΙ 14 ' erhalten, tihä eliiqr Hi schung λόπ 3,3-=
109813/1373. . BAD
und 3,3«
Äthylendioxy-17-25' -iuryl7-5 (to), 16-öetradien-11 -on, nach
Beispiel 15, ergibt 3,3-Äthylendioxy-17/3-23f-iury£7-5-androsten mit einem Schmelzpunkt von 186 - 188°C, eine
Mischung; von 3,3-Äthylendioxy-17/ß-/3'-furyl7"5-öetren und
3,3-Äthylendioxy-»17/S~/3c-furyl7:-5(10)"öetren und eine
Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17/Ä-^"f-furyl7-5-östren-11 -on und 3,3-Äthylendioxy-17β -/3'-furyl7-5 (10)östren-11-όη.
Eine Lösung von 3,3-Äthylendioxy-17/6-/31-foryl7-5-andro
sten-11-on (4*8 g), erhalten in Beispiel 16, in trockenem ifletra
hydro furan (96 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (2,4 g) in Tetrahydrofuran (144 ml) gegeben« Die Mischung wird 4. Stunden
am Rückfluß gehalten» Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 10 beschrieben isoliert ο Die Kristallisation
des Rohproduktes aus Aceton-Methanol ergibt 3,3-Äthylen~
öl mit einem
Eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluminiurahydrid einer
Mlachung von 3,3-Äthylendioxy-17 A-/3*-furylT'- 5-öetren-
T09813/.1973
161*064
11-on und 3,3-Xthylendioxy-T7/3^^-
1 1-on, erhalten In Beispiel 16» ergibt eine MeChUiIg von 3t3»Xtayiendioxy-17V3-25'*f^37-5"Öetren-t1 /S-ol und 33 Xthylendioxy-17 ß~3' -furyl7-5(10Mstren-1 T^^οϊβ
1 1-on, erhalten In Beispiel 16» ergibt eine MeChUiIg von 3t3»Xtayiendioxy-17V3-25'*f^37-5"Öetren-t1 /S-ol und 33 Xthylendioxy-17 ß~3' -furyl7-5(10Mstren-1 T^^οϊβ
Eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17 ^-^»-
sten-11/S-ol (2,1 g)t erhalten in Beispiel 17, Aceton
(88 ml) und p-Toluolsulfoneäure (210 ml), wird eine Stunde"
am Rückfluß gehaltene Wasser wird zugegeben und die Mischung
mit Xther extrahiert» Der Äther wird mit Natriumbikärbohat
vUndWaeser gewaschen getrocknet und verdampft und ergibt
17 β ~j5>"*·Pury37~1 ί A-hydroxyr4-ahdroeteh-3-on, das durch
Kristallisation aus 2-Hethoxyäthanol und dann Aceton zu
einem Schmelspunkt von 207 - 2090C gereinigt wirdc
Bine ähnliche Hydrolyse der 3,3-Xthyiendioxygruppe in der
Mischung van 3\3-Xthylendioxy~17A-23'-~furyl7-5-äetren-11/$d und 3r3^Xthylendioxy~f7/3-^3'-furyi7L
1-1 ^ -Ql, beschrieben in Beispiel 17, ergibt Alfi'■-£$*-
11 ρ-hydroxy-4-öetren~3"On.
1098137197 3
Beiepiel 19 , ;
Bine Mischung von 5,3-iithylendloxy-1 7 / -/3' "-£uryiy^-5-androaten (18,8 g), erhalten in Beispiel 16, Aceton.
(780 ml) und p-Tolüölsulfonaäüre (1,88 g) wird .1 Stunde
am Rückfluß gehalten, Die Reaktionsmischung wird wie in
Beispiel 18 aufgearbeitet und ergibt 17/3-ZJ -**uryl/^4~
androsten~3-on, das durch Kristallisation aus Methanol
mit einen Schmelzpunkt von 187 ~ 188°C gereinigt wirdo
Eine ähnliche Hydrolyse der J?3-Xthyiendioxygruppe iri
einer Mischung von 3,3-Xthylendiiky-17/Ö -biBtren und 39>Äthylendiöxy-17y&
aus Beispiel 16, ergibt n/a^'
Beispiel 20 : . ,
Eine Mischung von SyJ-Xthylendioxy-^/ -/5'-fury|7-5~andro-8ten-11-on (6,25 g)» aus Beiepiel 16, Aceton (250 ml) und
p-Toiuoleulfohsäure (637 rag) wird eine Stunde am Rückfluß
gehalten» Die Lesung wird mit Wasser und Äther verdünnto
Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft,
1Un 17/i-^i:-Puryi7-4-androeten~3, ft-diori zu ergeben« das "
aus Aceton-Hexan mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190 C
1518064
umkrietallioiert wird.
Eine ähnliche Hydrolyse der Ketalgruppe in einer Mischung
von 3»^Xthyl«eio^i7iS-r/5*-i>«*3^-5-ö.8tren-11-HMi and
3s3-Xthylendioxy~17/6~/5Vfuryl7-5{1O)-ÖBtren-i 1-on, aus
Beispiel 16, ergibt Wfi~ß* -?ury£^4-Ö8tren~3,11~dion.
Eine Hieohung von 17ot ~/5 * -?uryl7~17-hydroxy-4-ändroeten-3-on (1 g)f aus Beispiel 3, Methylenchlorid (15 ml)t Xther
(15 ml) und einer 25 ?Sigen Chlorwasserstofflösung (8 ml)
wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Wasserphaee
wird abgetrennt und die organische Lösung mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft„
Dar Rückstand wird aus Methanol aai 17-^3'-Biry^-*ti6-
androstadien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 124 - 1260C
kristartieiert. ..
In ähnlicher Weise wird 17^ o(-^|3^Pury37~17-hydroXy-4-östren-3-on und 17oC "0* r-Pury^T-i 7"hydroxy^4~östren-3# 11 -dion,
aus Beispiel 5$ und 17o^~^8-^uryl7-17-hydroxy~4-androeten-3*11 -dion, aus Beispiel 6, durch saureDehydration in 17-&·-Puryl/'^,16-Ö3tradien-3»on, 17-/5'-Furytf-l,16-Östrad.len-3ie1i-dion und 1
109513/1973
dion umgewandelt
22
Bine Mischung von i7-^e-Puryl7-4,i6-androetadien-3~on
(7,76 g), aus Beispiel 21, Äthylaeetat (360 ml) und vorhydriertem
5 tigern Palladium auf Calciumkarbonat (1,95 g)
wird 5 Minuten hydriertο Der Katalysator wird abfiltriert
und das filtrat zur Trockne verdampft, um i?/3-/3'~Puryl7"-4-androsten-3~on
zu ergeben, das durch Krietallisation aus Methanol zu einem Schmelzpunkt von 186 - 1880C gereinigt
wird,
Bine ähnliche Hydrierung von 17-/3 f-Furyi7"4,16-Ostradien-3-on,
17-/3'-?ui747"4ii6-ö8tradien«3,11 »dion und W-3*~
?uryi/"°4, i6~androetadien;-3,11~dionr aus Beispiel 21, ergibt 17A-/3f-Puryl7-4-ö8tren-3-on, 1Ί fi-ß tf-?uryl7~4-Ö8tren-3
a 11 -dion und 17/1 -ß° -?ury27-4-androaten-3,11-dion.
Bine Lösung von 5<X -Androstan-3,17-dion (1 g), Oxalsäure
(500 mg) und ^ethanol (15 ml) wird bei Raumtemperatur 90
Minuten gelassen. Nach Kühlen der Lösung auf O0C wird
103313/1973
- 41 - T6t8064
die Säure dann durch Zugab® einer kalten Lösung von Natriumbikarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Äther extrahiert.
Der Ither wird mit !wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3t3-Dimethoxy-5ot-androstan-17-on zu ergeben,
das durch Kristallisieren mit Hexan (enthält einige Tropfqn Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 122 - 125°G gereinigt
wird,,
In ähnlicher Weise wird 5S~Andro8tan->, 17~dion, 'besehrieben
in J. Org. ehem., 25, 1399 (1960), 3at,-Androstan-3,11,
17-trion, beschrieben in HeIv«, Chem« Acta J6;9 652 (1953)»
und 53-Androstan~3,H»17-trion, beschrieben in HeIvn Chen,
Act» 36r 1266 (1953) in die entsprechenden 3,3-Dimethoxy-53-androstan-17-on,
3»3-i-Dimethoxy-5oC^andro8tan-ll,17-dion
und 353~Dime*i|Oxy~5ß-androstan-lls17-dion umgewandelto
Hine Lösung von 3-Jodofuran (21,4 g), Äther (350 ml) und
eine 1,1 η ätherische Lösung von h-Bütyllithiura (88,9 ml)
wird bei -600C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3s3-Dimethüxy~5ot-androstan-17-on
(21,3 g)9 wie oben beschrieben,
In Toluol (500 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur
16 Stunden gerührt ο Die Heaktlonsmiechung wird
wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 3P3-Diraethoxy-rfat-/^'-furylZ-^-ot-androetan-i^-ol
zu ergeben. Bine Lösung dieser Verbindung und Oxalsäure (15g) in Aceton (500 ml)
109813/1973
und Vfasser (50 al) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die Wasser zugabe liefert 17« ~/3'-Puryl/-17-hydroxy~
5<*.-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von 236 - 238°Ce
das aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert.
In ähnlicher Weise werden 3t3"Dimethoxy-573-androstan-17-on,
3f 3-Dimethoxy-5«· -androstan-= 11?17-dion und 3»3~Mmethoxy-5/5
-androstan-11,17-dion? wie oben beschrieben, mit 3«
Furyllithium behandelt, um 393~Bimethoxy- 17<* -^'-furyl/-5/3
-androstan-17-ol 9 3»3-Mmethoxy-17 o* -/39 -fvliji/- 17-hydroxy-5«st-andro8tan-11-on
und 3»3~Diniethoxy-17e£, - /3i~furyl/-i7-'hydroxy-5/S-antirostan-11-on
2U argeben.
Die Hydrolyse der Dlmethoxygruppe in den obigen Verbindun*
gen ergibt 17 oL^i!f3f'-ftiryl7-17"hydroxy«5/S-and;i*ostan-3-on9
17 et -/3' -Puryl/^ 17-hydroxy-5 ot -androstan-3,11-dion und 17ol /5'
-Puryl/^iT-hydroxy-S β ~androstan*3111-dion,
Die Behandlung von 3t3-Äthylendioxy-5<x «androstan-^-on,
beschrieben in Bull. Soc. Chiia. Fr« Seite 68 C'965) mit
3-Puryllithium, wie in Beispiel 39 ergibt 393 Äthylendioxy-ί 7 vu-ft'-tVLTy\/~'5*A -androstan.-17-o1, das nach Hydrolyse, wie in Beispiel 11 beschrieben„ in 17<*
109813/1973
•"43—
17-hydrQxy-5<*~andro8tan-3-on Übergeführt wird«.
In ähnlicher Veise wird 39 3=-Xthylsndioxy-5 /S-androetaa-t?
on, hergestellt aus 1 7ß -%droxy-3ß -androetan-3-on nach
der In Bull. Soc«, Chira. ?ro Seite 68 (1965) beschriebenen
V/eise tsu 3,3^thylendioxy-17oc -/^-fury^Sfl-^drostan-17»ol
umgesetzt, das nach milder saurer Hydrolyse 17et-
-17-hydro3^-5^-andr&stan-3-on ergibt»
In ähnlicher Weise wird ^^
11,17-dion, hergestellt wie in Beispiel 8, aus 1f oft, 1
dihydrGxy~5^i—androstan^3~ont besehrieben in US-Patent
2 β77 162, zn 3?3"Xthylendioxy-i7«4 ^t-
* das
-androstan-11-on iii5geseta1;Vdurcli saure Hydrolyse In
17 β--/3J -?ury3/-17^hydroxy-5/i -androstan*3,11 -dlon umgewandelt
wird,
Reduktion mit Lithlumaluminiiushydrid nach Beispiel 10
von 393-lEpethoxy-i7e4Äi3i~^^3j'~17-hydroxy-5e«-androetan-11-oii
und 3,3-Mmet*oxy^17et-^l-«furyl7-17-hydroxy-5/i-androetan«11-on
nach Beispiel 23, ergibt 3,3-ISlnethoxyfury2/"5«t-«mdrostan-11
ßt17*diol und 3f3-©iaeth-
-^5 #-fury4/-5/l-androstan~11 ß , 17-diolo Hydrolyse
der schützenden 3,3-Dimsthoxygruppe nach Beispiel 23 liefert 11/*, 17/5 -Dihydroxy-17-/3!-furyl/-5 Λ-androstan-3~
on und 11j& »17/8 -Jtthydpaxy-n-^'-füry^-S/S-aadroetan-3-on»
Beispiel 26
Beispiel 26
Eine Lösung von 3-Jodofuran (26 g), Äther
(5Ö0 öl) und 1,3 η ätherische Lasung von n-Butyllithium
(92,6 ml) wird bei -6O0C 30 Hinuten gerührt„ Eine Lösung
von 3/S-tTötrahydropyranyloxy-5oi.-andro8tan-17»-on (26 g),
beschrieben in j. Am0 Ghein. Soc6 83v 1478 (1961) in
Toluol (700 ml) wird zugegeben. Nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionamischung
wie in Beispiel 3 zu 17e*-/3e~Puryl/-3 β -tetrahydropyranyl
androstan-17-ol aufgearbeitet»
Eine Lösung dieses letzteren Produktes (30,5 g)s p-Toluolsulfonsäure
(300 mg) in Methanol (300 :nl) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührtο Die Zugabe von Wasser
ergibt 17* *tÖ ^Püry^-SoC-endroetaii-J β, 17-diol, das
durch Kristallisation rait Äthylacetat-Hexan zu einem Schmelzpunkt von 206 - 2080C gereinigt wird.
In ähnlicher Weise wird 3/S-Tetrahydropyranylcxy-5/3~androetan-17-on
hergestellt wie in J, Am0 Ghemo.Soc>
83, 1478 (1951) beeöhriöben» mit 3-ilury!lithium zu I7<i
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3/S -tetrehydropyranyloxy-S^-anaroatan-t7~ol umgesetsto
Hydrolyse der schützenden Gruppe in der letzteren Verbindung
liefert 17<* ~^3f-P^ry3/-5/5-androstan->5ίS,17-diölβ
Eine lösung von i7et-^e-?uryl7-5oC.-andro8tan~3/3f 17-diül
(13,0 g), nach Beispiel 26„ Pyridin (130-Al) und Essigeäureanhydrid
(65 ml) wird 16 Stunden bei Räumteaiperatur
gelassene Die Reaktionsiaischting vd.rd in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert „. Die Ätherlueung wird mit
verdünnter Schwefelsäure gevaschen, mit Natriimbikarbonat
und Wasser, getrocknet und Terdaapft» Das rohe Produkt wird
aus Hethylenchlorid-Hexan kristallisiert zu 3/S-Aeetoxy-17ot
-*/3' -furyl/-5β; -androatan-17*~οΐ: mit einem Schmelzpunkt von 133 ·- 1340Cn
Eine ähnliche Acylierung mit Acylierungsmltteln auSer
Eseigaäureanhydrid ergibtdie entsprechenden 3/3-Acyloxy-17a
^l-furyl7"5Ä-androetan-17-ol9 wie
3y3-propionyloxy-5o*>-androetan-17-ol und
-5 c^-androstan-17-ol,
In ähnlicher Weise erhält man durch Acylierung von 17«,-
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/3»-Puryl/*-5/J-androstan-3 β-17-^diöl nach Beispiel 26 ,
die entsprechenden 3-Acyloxy-Derivate, wie die 3/3-Aeetoxy-,
3 β -Propionyloxy- oder 3ß -Butanoyloxy-17<* -^33-fury3^·
5/3-androstan-17~ole»
Eine Mischung von 17©t -/39-Furyl/-i7-hydroxy-5ot -androatan-3-on
(540 sig) nach Beispiel 23» Äther (150.ml) und eine
25 $ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird
30 Minuten gerührt<, Die Reaktionen!8chimg wird wie in
Beispiel 21 aufgearbeitet und das 17~/3'-Furyl/-5o4 -androst-16-en-5~on
erhalten, das durch Kristallisieren aus Kethylenchlorid-lther
mit Schmelzpunkt von 195 - 196°C gereinigt wirdo
Bine ähnliche Entwässerung von 17e* -/5' -?uryl7-17r-hydroxy-
3t11-dion und 17Ä~/5i-?ury:L/-17-hydroxy-5(3 -androstan-3,11-dion
nach Beispiel 23 ergibt i7-^5'-Puryi/-5fl-aiidrost-r6-en-3-on,
17-/1'-Furyl/-5ot-androst-16-en-3r11-dion9
-17—^3*-Puryl7~5fS-androst-16-en-3»11-dion»
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Eine ^twässerimg nach dem Verfahren Ycöiieiapiel 23 des
ι _
17oC -Z3f -i'uryl/- >
du-aÄdro8tian~3Ö, 17-diola und 17 ~**,-£$* ?uryl/-5ß-andrO8tan-3ß,17^dIoIe9
beschrieben in Beispiel
26, ergibt 17-/3 ·rPuryl/^5öfc-androet-16-en-3ö*oi und 17-
»
/3*~ftiryl7~5Ü-androat-16-en~3S-ol0
Ih ähnlicher Weise ergibt die Sntvässerung der 3ß-Acyli>xy-ί7Α^»-Γηΐ7^5ο^-82ΜίΓθοΐβη--17-ο1βund
3B-Äeylojcy-17««—
£3t-füryä/-5B-androatan-i :i7-ole» beschrieben in Seispiel 27»
die entsprechenden 3Ü"Acyloxy-17-/3*-füryl7-5 Dt-anäreet~
16-ene und 3ß^Acyloxy-17-/5e-f(uryl/^5lä-'andro3t--16-enet ü#ie
die 3ß-Acetoxy~, ^ß-i'röpionyloxy- oder 3B*-Batanoylo3ry-17-
£5l-fury3/-5csi.--androet^l6-'ene und die 30-Acetoxy-, iß-Fropionyloxy-
oder 3ß-
Eine Hydrierung nach Beispiel J,6 des 17-^3*-?üryl7^
androst-16-en-3-«-on, ^-iÖ^S'u^i^-^ü^andr
17-^3*-Puryl7^5ot -androst-'16-en-3,ll^dion und 17-^3*-
Sö-androst-lG-en-i, 11-dion» beschrieben in 'Beispiel' 28*
ergibt entsprechend 17fl-i[3f*-PMryl7*5 ot -andre stan^3-iön
Schmelzpunkt 1Ö9 -
17Ö-/3♦-Puryl/'-üoC-endrostan^tll-dion und 17ß-/3'-53-androatan-3»ll-dion.
Eine ähnliche Hydrierung von 17-/3'-FurylT-androat-ie-en
3B-Ol und 17-/5 f-?uryl7-5ß-andro8t-16-en-3ß-ol, erhalten
in»Beispiel 29, ergibt entsprechend 17ß-«/3'-iuryl7-androstan-3B-ol und
Durch ein öinlichee Verfahren werden die 3ß-Acyloxy~17-/5' -furyl/-? «L· -androst-16-ene und 3ß-Acyloxy-17-/5 * -fury l/-5ß~andrpet-16~ene, ,erhalten in Beispiel 29t zu den entsprechenden 3i3-Acyloxy-17ii-/3'-fury^,7-5 ot-androe tanen und 3ß-Acyloxy-lTfl-Zi^-furyl/^ß-androstanen, wie den 3ß-AcetO2cy-e
3ß-Propionyloxy- oder 3ß-Butanoyloxy-17ß-/3'-furyl/-!?öiandroetanen und den 3ß-Acetoxy-t 3ß-Propionyloxy- oder *
3ß-Butanoyloxy-17ß-/5f-furyl/Sß-androatanen hydriert.
109813/1973
schrieben ergibt eine Acylierung mit Eeeigaäureanhydrid in
".''■" Λ ■-."■' von _ ■
Pyridinlöeung bei 1OO°C 24 StundenV17^-/5' -?üryl/-17-hydraxy-4-androsten-3-on nach Beispiel 3,
17-hydroXy-4-östren-3-on und 17cx-fi.·~?uryl7-17-hydroxy
4-ÖBtren-3t11~dion nach Beispiel 5, 17e<.-Z??-Airyl7-17-'
hydroxy-4-andΓoβtβn-3»11-dion, nach Beispiel 6, 17i<- -17-hydroxy-5 <X.-androe tan~3-on,
-5^ -androstan-3-on,
5o^.-androstan-3»11-dion und
5 p-androstan-3,11-dion
, nach Beispiel 23, entsprechend
das 17^-Aoetoxy-i7-^l-furyl7'~4-androeten~3-on* .17/3 -Ac«toxy-1 l-ß% ~turyl7-4-öetren-3-on, 17/S -Acetoxy-17-/5ffuryj7-4-öetren-3,11-dion, 1 iß -Aoetoxy-17~β>
-furyl7"4-androet#n-3,11 -dion, 1iß -Acetoxy-17-/3 * -furyl7-5ö<. -andro«
•tan-3-ori, 17 /I -Aoetoxy-1Ί-/5' -furyl7-5β-androβ tan-3-on,
10^813/1873
17 f>
-Acetoxy-17-/3' -f uryl7~5 <*>
-andro θ tan-3,11 -dion, und
17 /ί -Acetoxy-17-/3' -furyl7-5 fi -androetan-3.11 -dion.
In ähnlicher Weise ergibt die Acetylierung des 17$( -/3'-Puryi7-5 6C -androstan-3/i »17-diols und 17<X -/3' -Puryl7-5/Ä -androetan-3/3 »17-dipls nach Beispiel 26 entsprechend
3/3,17ß -Diacetoxy-17-/3f -furyl7-5^ -androstan und 3 β 9 17-Diacetoxy-17-/3' -furyl7-5 /^-androstan.
109813/19t3
32
Sine 25,5 «ftLge Lösung yon Diisobuty!aluminiumhydrid in
troolcenem Tetrahydrofuran (72 ml) wird tropfenweise zu
einer gerührten Lösung von Digitoxigenin (15,0 g) in
Tetrahydrofuran (2(X) ml) bei. einer Tempere tür zwischen
-20 und -25°C in stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion
wird 20 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgeführt,, Sine 10 *£ige wässrige Schwefelsäurelösung (50 ml) wird
zugegeben und die Mischung dann in eine wässrige Lösung
von Natriumbikarbonat eingegossen,, Die Mischung wird durch
CeIit filtriert und mit Äther extrahiert. Der Äther wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft,
um rohes 17ü~/3'-iuryl7-5ß-androstan~3ß,14ß-diol
zurückzulassen, das durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther
zu einem Schmelzpunkt von 201.~ 2030C
gereinigt wirde
In-ähnlicher weise ergibt Periplogenin und Strophanthidol
nach Reduktion mit Diieobuty!aluminiumhydrid wie oben
17B-/3' -Puryl/-andro stan~3ß ,52,14ii-triol und 17B-/5 ♦ -
-3Q, 5«, 14ia, 19-tetrol.
In gleicher weioe, \t±e in Beispiel-32' beschrieben, werden
dl· Xthylendioxyderivate des Strophanthldins zu 19-Xthylendioxy-170-/3* -furyl^-5ß-androstan-3ß* :>ß»14ß-triol reduziert. Biese letztere Verbindung wird nach Hydrolyse mit
0,1 η Chlorwasserstoff säure in Acetonlösung in 17ß-/5'~
^-3ß j 5ß,14ß-trihydroxyandrostan-19-al umgewandelt ο
Bine Lösung von 17iä-/3'-5luryl/--5ü-androetan-3ß»*14ß-dion
(10 g), erhalten wie in Beispiel 32 beschrieben, Pyridin
{50 ml) und Sssigsäureanhydrid (25 ml) wird über Nacht
bei Raumtemperatur stehengelassen* Methanol (25 ml) wird zugegeben und die Lösung in Sie-Wasser geschüttet und mit
Äther extrahiert. Der Äther wird . "- ...2 mit verdünnter
Schwefelsäure, Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird das
rohe Acetat aus wässrigen Hethanol zu 3ß-Aoetoxy-17ß-/3*-
fury)/-5ß-androetan~14ß-ol mit einen Schmelzpunkt von
15:> - 157OC kristallisiert.
In Ähnlicher Veise ergibt die Aoetylierungvon 17ß-/5'-Purya/-androetan-3ß»5Ü,14il-triol und ^ß-ZS'-Puryl/-3ßt5ß,14ß-trihydroxyandrostan-19-al das entapreohende
3ß^Aoetoxy-17M-Z^'-iu^yl7-androetan-5u,14iJ-diol und 3ß-Aoetoxy-5S ,•^5Z
109813/1973
In ähnlicher Welse ergibt das Acetylieren von 170-/5*-
fttryl7-Androetan-3ß»58,14Ö,19-tetrol 3ß ι19τDiaoetoxy-178
^5ß.14ß-diol.
Ια ähnlicher Weiset wie in Beispiel 34 beschrieben, ergibt
Acylieren, mit den entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden oder Acylohlorlden, beispielsweise Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid in Pyridin der 17.U-/5' ~
?ury3/-5ß-androetan-3ü,14ü-diol, 17ß-/5'^Airy3/-androstan-3ß, 5ß 114ß-triQl und 178-5' f-*uryl7-3fl.9 5ß»i4ß-trihyaroxyandrostan-19~al die entsprechenden 3-Acylate, 3-Propionyloxy- oder 3ß-Butyryloxy-17ß-23l~furyl7-5ß-»andro8tan-14ßol, >ß-Propionyloxy- oder 3ß^Butyryloxy-17ß-/39-furyl7-andro8tan~5ß,14iä-diöl, 3ß~Propionyloyy- oder 38-Butyryloxy-17ß-^t-fury3/^5ß,14ß-dihydroyyandrostan-19-al. In
gleicher Weiee^ ergibt die Acylierung des nß-^'-Puryl/-androetan-3Sf5ü,14Q,19-tetrol die entsprechenden 38,19-Diaoylate, ^ßfl^-Mproplonyloxy- oder 3ß, 19-l)ibutyryloxylTot -ζ} ·^-furyi^-androe ian-58114ß-diol.
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161806«
östretrien-17-ol (17 g), beschrieben Ib US-Patent 3 271 392,
Chloroform (850 Bl), Natriumaoetat (17 g)t Essigsäure
(17 al) und g-Chloybensoeeäure (85 tfig) (23,65 g) wird
bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Ss vdrd ither »ugegeben. Die0 organische Lösung wird mit Hatriumbikarbonat
und Wasser gewuschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatographierte Die mit
2 % Benzol-Methanol eluierten Fraktionen werden vereinigt
und mit Aceton-Hexan zu 4,4-Dihydroxy~3-i£i7!ß-hydroxy,-3*-methoxy-l* ,J1,5* (10· )-öetratrien-17f-yl7-buteneäurelacton mit einem Sohmelspunkt von 214 - 216 0 kristallisiert.
Mischung von 17öt-/3r-?urya7-3-eethoxy-l,3,5(10)-Ö3tratri*n-17-ol (6,0 g), Chloroform (67,5 al), Feressigsäure (27 al einer 40 <igtn Lösung) und Hatriumaoetat
(2,7 g) wird 90 Hinuten bei Rwmtenperatur gerührt« Die
Mischung wird Bit Äther verdünnt und die organische Lösung Bit Ifatrluabikarbonat und Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel werden getrocknet und sur Trockne eingedaapft und
ergeben 4,4-Dihydro5ry-3-^l7f fl-hydroxy-3· -öethoxy-1 ·, 3 * ·
5' (IQ' )-östratrien-17'-yl7-2-butensäur#l*.Qtonf das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 36·
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In ähnlicher Welse«'.wie In-'Beispiel 36 oder 37 beschrieben, werden die 17oC-^3r-iury]/-l,3,5(10)-Ö8tratrien-3»17~
diol und die anderen 3-Alkoxy- oder 3-Cycloalkoxyderivate,
beschrieben in US-Patent 3 271 392, entsprechend umgewandelt in 4,4-Dihydroxy~3-Z3',IT'-dihydroyy-l5,3«,5'(IQ1)-öetratrien-17f-yl7-2-butensäurelacton und die entsprechenden 4,4-Pihydroxy-3~Z3'»alkoxy- oder 3'-Cycloalkoxy-17a ßhydrory-lf,3*,5*(10«)-östratrien-17'-yl7-2-butensäurelactone i wie 4,4-Dihydroxy-3-Z3'- -äthoxy-17' ß~hydioxy-1«, 3 *,
5J(10c)-Ö8tratrien-17s-yl7-2"buten8äurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-Z5-7' ß-hydroxy-3 ■ -propoxy-1 ·, 37, :>' (10'}-östratrien-17*r-yO/-2-buteneäurelacton, 4-4-Uihydroxy-3-Zi7'S7
hydroxy-3t-isopropoxy-lt,3S51(10*)-Ö8tratrien=17>-yl/~
2-butensäurelacton, 4-4-Dih5rdroxy-3i-/3' -n-butoxy-171B-hydrory-l1,V »5* (10· )-Östratrien-»17f-yi7-2-buten8Öurelacton, 4t 4-Bihydroxy-3-/3*-see«-butoxy-17'ß-hydroxy^
1', 3'■ -, j ' (10·)-öetratrien-17 · -yl/-2-butensäurelacton, 4,4-■nihydroxy-3-£} f -oyclopentylcxy-17■· ß-hydroxy-i«, 3·.·, 5' (io·)-Ö8tratrien-17f-yl7-2-buten8äurelacton, 4,4-3
£5'-cyclohexyloxy-l?? ß- hydroxy-J.«, J v ,5' (10')^ö
17*-yl/-2~buten8äurelacton, venii sie mit Pereeaigsäure
oder iB-ChlQJpbenzoeBäure in Gegenwart von Sssigeaure oxydiert werden,
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Bin· ähnliche Oxydation des j-Acyloxy-17«6 -/3 · -lf3f5(10)~8etratrien-17-ole, beschrieben in US-Patent
3 271 392, ergibt 4,4-Dihydroxy-3-^3l-aoyloxy»17'ß-hydroxy-I1,3*,5f(10*)-öBtratrien-17f-yl7-2-buteneäurelacton% wie
4,4-Dihydroxy-3-Z3'-acetoxy-17 · Q-hydroxy-1' p 3»β 5 ·.(IO· )-östratrien-17' -yl/-2-butensäurelaeton, 4,4-Dihydroxy-3-ßn' 3-hydroxy-3 * -propionylory-1 ',3Si1 (10-·.) -östratrien-17*-yi7-2-buteneäurelucton und 4,4-Mhydroyy-3-/5'~butanoyloxy-^'ß-hydroxy-l» ,3' ,5* (10«) -öetratrien-17 '-yl/~2- but eneäurelacton.
I3ine Lösung von 4,4-Mhydroxy-3~/l7lß-hydroxy-3*-inethoxy-1',3·,b'(10·)-öetratrien-ltZ-a-butenaäurelacton (6g),
erhalten in Beispiel 36 oder 37, Pyridin (60 ml) und iässigsäureanhydrid (60 ml) wird über !(acht bei Raumtemperatur
gehalten«, Die ReaJctionsnlschung yird, wie in Beispiel 27
beschrieben, aufgearbeitet» Das Rohprodukt wird auf Sillca-GeI Chromatographiert und die mit Mischungen von Bensol
und Äthylacetat eluierten Fraktionen vereinigt und aus Methylenehlorid-Hexan zum 4-Acetoxy-3-/i7'ß-hydroxy-;}·-
methoxy-l',^8,5'(10*)-östratrien"17'-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelaoton mit einem Schmelzpunkt von 19Ü - 2010C
kristallisiertο
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Durch eine ähnliche Acylierung dee 4f4-Bihydroxy-3-/l7Ißhydroxy-l'-eethoxy-l1 V5S51 (10*)-Betrat rien-n'-y!!^-
butensäurelacton mit anderen Acylierungeaitteln wie
Propionsäure- oder Buttereäureanhydriden erhält aan die
entsprechenden 4-AGylbxy-3-/i7te-hydroxy-3r-iBethoxy-1· i^3*»5f (10* )-Ö8tratrien-17f^^^^hydrpxy-2-buteneäurelaotone, wie 4-Hy<iroxy-i^57* ß-hydroxy->
♦ Hiethoxy-1 * »5*,
5U10* i^etratrien-17*-^^i^ropionylöxy^
lacton unU 4-Btttanoyloxy-^^^
3»-5v (10? )-ö8tratrien-17f ^l^-hydröjxy-S-fcttte^
Durch eine ähnliche Acylierung der 4,4-I>ihydroxy-5-^5*-
alkoxy- oder 3f-Öyoloalkoyy-lT'fl-^ydroxy-l*;r3>f5'-(lÖ»)-■
Öetratrien-17'-yi7-2~buten8äurelactone und der 4,4-Dihydroxyi-ß' -acyloxy-l?· β-hydroxy-l^, 3' ,5 · (10 f )-»eJ^t*ien-17 * -y^/-2-buteneäurelaotone, erhalten in Beispiel 38, erhält
man die entsprechenden 4-Acyloxyderivate, wie die 4-Acetoxy-# 4-Propionyloxy- oder 4-But(toöylöxy-3^^1-alkoxy- oder
yl/-4~hydroxy-2-butensäurelaoton3 und die 4-Acetoxy-, 4-iropionyloyy- oder4-Butanoyloxy-3-^5f-acyloxy-171B-hydroxy-1' ,3*f 5* (10 · )-öetratrien-17f -yyP-4-hyctroxy-2-buteneäurelaotone.
109113/IST3
,rTß-dihydroxy-l· ,V ι 5* (1O' )-08ΐ«ιΐΓΐβη-17·-γΐ7-2-buteneäurelaoton, erhalten naoh Beispiel 38» 4-Aoyloxy-3-#t-aeyloxy-17ie-hydiOxy-ll,3* ,5* (10· J-öatratrien-rryl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaetone, wie 4-Acetoxyr-3-/3 *■-aoetoxy-17lß-hydroxy-ll ty,5*(10*)-Öatratrien-17*-yl7-♦-Jiydroxy-2-lautensäurelacton» 4-Hydroxy-3-^L7 · fl-hydroxyy -propionylöxy-1· »3» #5« (10* i-öetratr
propion3rloxy-2-butensä\irelaoton und 4-
butanoyloyy-17'fl-iiy4roxy-l» ,3» ,5-' (10· y-8stratrien-17*-yl7*-
4-hydroxy-2-but ensäurelaeton',
Sine Mischling von 17ö-Aoetoxy-17-^9'-furyl7~3-iaethoxyl,3,5(10)-öetratrien C? g), beschrieben 1λ US-Batent
3 271 392, Chloroform (50 ml), Pereeeigaäura (20 öl einer
40 'jiigen Löeixng) und Natriumaoetat (2 g) wird 90 Minuten
gerührt« Sie Reaktionsmischun^ wird, wie in Beispiel 37
besohriebenf aufgearbeitet und ergibt 4f4-öihyäroxy-3-/X7»ß-acetoxy-3f-methoxy-ll ,3» f5' (10» )-östratrien-17ir-yl7-2-buteneäurelacton, das durch Kristallisation ait Methanol-Äther ame Schmelzpunkt 214 - 2160C gereinigt wird.
Eine ähnliche Oxydation der anderen 17-AoyloxyderiYate
des 17eC-^3f-Purya/-3-»ethoxy-l,3,5(10)-öetratr|sii-17-olt
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beschrieben in US-Patent 3 271 392, ergibt die ent sprechenden 4,4-IÄliydroxy-3-£7#fl^^^ (10· )-öetratrien-17l-yl7~2~buteneäurelaotone, wie 4,4-Mhydrbxy-3-^ · -methoxy-17· ß-propionyioxy-1 ·,3 *, 5 * (10')-Betratrien-17'-yl/-2~buteneäurelacton und 4f4-Dihydroxy-3-^[7iß-butaijoyloxy-J^-nethoxy-l1,3» ,?· (10' )-öetratrien-17*-yl7-2«
buteneäurelacton.
Beispiel 41 '
Bine Lösung von 4f4-Dihydroxy-^l7B-aoetoxy-39-methoxy^l'f
V»5· (lOM-öetratrien-^'-yl/^-buteneäurelacton (1,5 g),
erhalten in Beispiel 40, Fyridin (15 ml) und Bssigsäureanhydrid (15 ral) wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gelaesen· Die Reaktionemiechung i*ird, wie in Beispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand auf Silica-Gel
ohromatographierto Die alt Mischungen von Xthylaoetat und
Beneol eluierten Praktionen wenden vereinigt und aus Hethylenohlorid-Hexan zu 4-Acetoxy-J-/I7f ß-acetoxy-3 * -methoxy-1· ry ,5«(10f)-östratrien-17·-yl7-4-hydroxy-2»butensäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 229■■- 2310C kristallisiert.
Beispiel 42
Bine Lesung von
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tritn (14,5 g), erhalten In Beispiel 2, Chloroform (145 al),
Peressigsllure (14,5 al einer 40 #Lgen lösung) und ffatriumaoetat (1,45 g) wird 30 Minuten bei Rauntemperatur gerührt. Die Reaktionsmiechung wird, wie in Beiepiel 37 beschrieben, aufgearbeitet und ergibt 4,4-Dihydroxy-3-/37-metho^y-l* ,Jf,5'(10* )-östratrien-17iß-y3/-2-buteneäurelacton, das durch Kristallisation mit Äther zu einem Schmelzpunkt von 191 - 1940C gereinigt wird»
Duroh eineähnliche Oxydation von 178-/3'-Puryl/-!,3,5(10)-östratrien-3-ol, erhalten in Beispiel 2, gelangt man «um
4,4-Dihydroxy-3-/3'-hydroxy-1f,3f,5'(10')-östratrien-17·ßyl7-2-butensäurelaoton«
Zu einer Mischung von 17ß-Z5t-Puryl7-3-eethoxy-l,3,5(10)-öatratrien (6,84 g), Chloroform (342 ml), Natriumacetat
(6,84 g) und Essigsäure (6,84 ml) wird bei Raumtemperatur
P«r
su einer Lueung von 85 f* m-Chlo^benzoesäure (9,5 g) in
Chloroform (95 ml) zugegeben. Die Reaktionemiochung wird
bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Reaktionsprodukte wie in Beiepiel 36 beschrieben, isoliert, um 4,4-Dihydroxy-3-/3' -methoxy^l', 3 S 5 · (10») -östratrien-17' ß-yl/-2-butensäurelacton zu ergebene
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Balapiel 44
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 42 oto
werden die anderen 3-
triene und die
ösfcratriene, erhalten in Beispiel 2, «ntepreehand
414-Bihydroxy~3-Z3f »alkoxy- oder 3«-Öyoloalkofcy-l»,3f *5
(10')-Ö8tratrien-l?1ß-yi7-2~buteneäurelaoton®9
Dihydroxy-3-Z3>-äthoxy-l», 3>
,5' (10* )i
2-buteneäurelacton, 4,4-
5'(10·)-öetratrien-17·Ö-yl7-2-buteneäurelaeton 9 4«4»Dihydroxy-3-/5f-ieopropoxy-l-9,3*
#.5' (10*.)-uetrb.trien«17'a-yy»2-bixt@2äeäurelacton,
4r4-Dihydroxy-3-i5t-n-butosy-1·,V,ö'(10·)-öetratrien-17ffl-yi7-2~buteneäurelaeton,
4e4-Dihy:too*y-3-
^»-eec.-butoxy-lS^1,5* (10* )-öetratrien-17iß-yl/-2»buteneäurelaoton,
4*4-Dihydroxy-5-/3'-oyclopentyloxy-l',if,§'
Dihydroxy-3-^39-oyclohexyloxy-li,3%5*(10')-17'S-7i7-2-buteneäureIaoton
übergeführt.
In ähnlicher Veise ergibt die Oxydation von 3
^•-furyiZ-l.^SdOJ-Ostratrienen, erhalten in'.Boiepäel 2,
4,4-Dihydroxy-3-^ r-aoyloxy-lβ,3«,5'(10·)-öetratriea-l?·fl-
-2-buttneäurelactone, wie 4 »4-Dihydroxy-3-/3n«aoetoxy-
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lf,3',5'(ίο*)-Ö8tratriea-17*S-yl/-2-buten8äurelaotcMt 4,4-Öihydroxy-3-/l
· -propionyloxy-1 ·, 3 *, 5f -(id· )-ö3tratri«n-17* ßy^/~2-butensäurelacton,
494-Bihydroxy-3-,Z$* -butanoyloxy-1S
i* 15δ (10· )-ÜBtpatrien-17f 3-yl/-2-butensäurelaet©iU
Sine Löeung von 4,4-Dihydroxy~3-<^*-äetJioxy-lf ,3* ,5* (10*)-öetratrieK-17e0-yl7-2-t)uten8äurelacton (1,05 g), erhalten In Beispiel 42 oder 43« Pyridin (70 al) und Seeigsttureanhydrid (70 ml) wird bei Rtiumteaperatur über Ifaoht
Eeaktionsmiechung \f±rdt wie in Beispiel 27,
und der Rückstand aus Aoeton-Hetnanol zu
4»Ao@-6osy-i-^3s.-ai©thoxy-l' ,3' ,5/ (10' )-8stratrien"-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelaoton mit einem Schmelzpunkt von
- 2580G kristallisiert„
Xn ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 4B4-Dthydroxy-3-/3»-Biethoxy-l· ,3' ,5' (10· )-öetratrien-17ffi-yl7-2-lmtensäurelacton Bit Acylierungsmltteln auSer iSssigaSureanhydrld«
beispielsweise Propionsäure» oder Buttereftureanhydriden,
die entsprechenden 4-Aeyloxy~3-/3'-methoxy-1*,3'95*(10·)-Ö8tretrien~17tQ-yl/-4-hydroxy-2-buten8äurelactone, idle
4-Hydroxy-3-^3fBethoxy-l»,3·»5»(lOr)-öetratrien-17*S-yl7-
4-propionyloxy->2->buteneäurelaoton und
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Λ618064
/i'-methoxy-l1 \y 0f (IQ1 )-2-butensäurelacton. .
In ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 4t4-Dihydroxy-5-Z5 * -hydroxy-1*, i■ ■,5' (IO') -öetratrien-17f B~yl7-2-l)\iteneäurelacton, erhalten in Beispiel 42, die entsprechenden
4-Acyloxy«>-i5l-acyloxy-l·,3 *,5'(lOf)-östratrien-17·ß-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaotone, wie 4-Acetoxy-i-/5 *"-acetoxy-1' $y #5' (10·)-östratrien-17'ß-yl7-'4-ny(iroxy-=2-butensäure~
lacton, 4-Hydroxy->-/5l-propionyloxy-l·,3',5* Oo*)-Ö8tratrien-17'ß-yl7--4-propionyloxy-2-butensäurelacton Und 4-Butanoyloxy-3-Z3r-ttttanoyloxy-l·,3f f5 *(10* )-öetratrien-17rß-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelacton β
Ähnliche Acylierung vjn 4,4-Itthydroxy-3~^l-alk©xy- oder
3'-CyClOaIkOXy-I1 tJ· ,5(10« )-öetratrien-17*ß-yi7L-2-butensäurelactonen und Af^-Dihydroxy^-Z^'—ecyloxy-l1,3* »5*
(10*)-öetratrien-17lß-y3/-2-buten8äurelactonen, erhalten
in Beispiel 44 t ergibt die 'entsprechenden 4-Acyloxyderivate
%rie die 4-Acetoxy-, 4-Propionyloxy- oder 4-Butanoyloxy-3-
ß*~aeyloxy~l%ji·>5f (10·)-östratrien-l?«Q-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelactone.
Eine Mischung von 17«»i--/3i-Puryl7-17-hydroxy 4-androeten-
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3-on (2,5 g), erhalten in Beispiel 3» Chloroform (25 ml), Pereeeigeäure (2,5 ml einer 40 tflgen Lösung) und Natriumacetat (1 g) wird bei iiauatemperatur über Nacht gerUhrt.
Me Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 37, aufgearbeitet , um 4 94-Dihydroxy~3-/l7 · ß-hydroxy-3' -oxo-41 -androsten-17'-yl7-2-butensäurelacton zu ergeben.
Eine ähnliche Oxydation von 17«.-/5'-Puryl7-17-hydroxy-4-androeten-3,ll-dion, erhalten in Beispiel 6, 17oi--/3'~
tfurylZ-rr-hydroxy-^-aatren-^-on und 17ot -^»-^ry^-l?-
hydroxy-4-östren~3,ll-dionf erhalten in Beispiel 5 und
llfl,17S-i)ihydroxy-17-25i-furyl7-4-androeten-3-on ^n* llß,
17ß-l)ihydroxy-17-/3'-furyl7-4-öetren-3-on, hergestellt in
Beispiel 11, ergibt entsprechend 4,4-Dihydroxy-3-^f,11'-dioxo-17'ß-hydroxy-4'-androsten-17'-yl7-2-butensäurelacton,
4,4-Dihydroxy-3~/i7f Ö-hydroxy-3f -oxo-4' -ös tren-17ς -yl?"-2*-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-^3' ,ll'-dioxo-17äßhydroxy-4* ~östren-17'-yl/-2-buten8äurelaoton, 4,4-Dihydroxy-3~/il·ß,17ffl-dihydroxy-3 · ~oxo-4'-androsten-17·-
2-butensäurelacton und 4,4-Dihy4roxy-3-Zil'ß,17lß-dihydroxy-3e-oxo-4*-östren-17B-yl7-2-butensäUΓelacton.
Eine Lösung von 4,4-Dihydroxy--3~£l7' ß-hydroxy-3 '-oxo-41 -
1088 13/197 3
androsten-17· -yi/-2-butensäurelactön (1,98 g), erhalten
in Beispiel 46, Fyridln (20 ml) und Eesigsäureanhydrid
(20ml) wird über Nacht bei liaumtemperaturgerührt0 Di·
Reaktionemiachung wird, wie in Beispiel 27 beschrieben,
aufgearbeitet und der Rückstand auf Silica-Gel ohromatoßrapfyierto
Die alt Mischungen von Benzol und Äthylacetat elulerten Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan
zu 4~Acetoxy-3-^l7* ß-hydroxy-3' -oxo-41 -androsten-17 *-ryi7-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton
mit einem ScHoelzpunkt von
238 - 2410C krietallisiert.
In ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 494-i>ihydroxy-3-Z51
»llf-dioxo-171ß-hydroxy-4·-androeten-17'~yl7-2-buten-8äurelac
ton, 4,4-Dihydroxy-3-/l7lß-hydroxy-3'-oxo-4 *-öetren-17t-yl7-2-buteneäurelaoton,
4,4-Dihydroxy-3-/5f,li'-dioxo-17vß-hydroxy-4l-östren-17'l-yi7-2-buteneäurelactonf
4,4-Dihydroxy-3-ΖΪΙ'ß»17*ß-dihydroxy-3·-bxo-4f-androeten-17
*- yl7-2-buten8äurelaoton,und 4»4-Dihydroxy->3-Z2llß*17ißdihydroxy-3·-oxo-4f-östren-17l-yi7-2-buteneäurelaoton
entsprechend 4-Acetoxy-3-Z3'* »ΧΙ·-4Ϊοχο-17*0-Α7ΑΐΌΧ3Γ^4-·-βΐΐβ*θ-eten-17*-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton,
4-Aoetoxy-iß.1*ß-hydroxy-3·*oxo-4f-öetren-17*yl/-4-hydroxy-2-buten-•äurelaoton,
4-Acetoxy-i-/3f,1Γ-dioxo-17'ß-hydroxy-4·-
öetren-17'l-yl7~4-hydroxy-2-buteneÄurelaoton, 4-Aoetoxy-
109813/1973
* B, 17· fl-dihydroxy-3f -oxo-4'-androsten-!?'-ν2/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton und 4-Aoetoxy-3-^ilie917'0-dihydroxy-3· -oxo-41 -östren-rp -yl7-4-hydroxy-2-l>uten-•Hurelaoton.
Sine Ml^ ο hung von 17i3-/3l-?uryl7-4-sndro8ten-3-on (2,3 g)»
erhalten in Beispiel 19, Chloroform (23 ml), Pereeeigaäure (2,3 Ql einer 40 ^igen Lösung) und Natriumacetat
(230 ng) wird bei Kaumteaperatur 42 Stunden gerührt.
Bas kristalline ünlöeliohe Produkt, das eich bildet, wird
filtriert und weiter kristallisiert aus Methanol zu 4,4-Dihydrox,Y-3-Z3* -oxo-4»-androsten-17 * fl-yl/-2-butensäurelaoton mit einem Sohnelspunkt von 270 ---2730C*
In der gleiohen Weise ergibt die Oxydation von fury47-4-östren-3-on, erhalten in Beispiel 19, 17fl-/3*-
PUΓyH/r4-'androsten-3,ll-dion und na-ty-furptf-t-tiatran-3,11-dion, beschrieben in Beispiel 20, entsprechend 4,4-Dihydroxy-3-231:-oxo-4· -östren-17· fl-y^-2-buteneäurelaoton,
4,4-DUIyUrQXy-S-ZJ',11»-dioxo-4*-androsten-17ffl-yl7-2-butensäurelaoton und ^^-Dihydroxy-i
öatren-17*-yi/-2-butensäurelaoton.
1.0981371973
31ηβ Mischung von
3-on (10 g), erhalten in Beispiel lö, Chloroform (100 ml),
Natriumacetat (10 g) und Peressigsäure (40 #Lge Lösung)
(10 ml) wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und dann
mit Aceton gewaschen. Weitere Kristallisationen aus Nitröroethan ergeben 4,4-Mhydroxy-3-ZIl-B-hydroxy-3l-oxo~4*-
androsten-17*~yl/-2-buteneäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 267 - 269°C«
Bine ähnliche Oxydation von 17B-/3'-*urylZ-liß-hydroxy-4-östren-3-ont erhalten in Beispiel 18, ergibt 4»4-Dihydroxy-3-Zll * ß-hydroxy-31 -oxo-4 * -östren-17 · ß-y!j/-2-butensäürelac-
Eine Lösung von 4t4-Dihydroxy-3-^l-oxo-4i-androsten-174ßyl/-2-butensäurelacton (2,1 g), erholten in Beispiel 48,
Pyridin (25 ml) und Saeigaäureonhydrld (25 ml)wird bei
Rauatemperatur 16 Stunden gehalten. Die Reaktion wird, wie
In Beispiel 27, weitergeführt und der Rückstand auf Silica-OeI chromatographierto Die mit Mischungen von Bensol und
10981371373
Xthylaoetat eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus
Aceton-Hexan su 4-Acetoxy-3-Z3'-oxo-4f-androsten-17iß-y3!7-4-hydroxy-2-bütensäurelaoton mit einen Schmelapunkt ron
234 - 2370O kristallisiert,
Ähnliche Acetyllerung von 494~Dihydroxy-3-Z3'-cxo-4·-
östren-17 * ß-yi7-2-butensäurelacton, 4 1 4-Dihydroxy~3-Z3f t
lll-dioKo-4t-andro8ten-17lÖ-yl7-2-bttten8äurelacton und
494-Dihydrojry-3-Z3' .Π1 -dl.oro-41 -betren-17'ß*-yl7-2-butensäurelacton, beschrieben in Beispiel 48« ergibt entsprechend 4-Acetoxy-3-Z5*-oxo-4·-Östren-17a ß-yl/*4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3~Z3* elll-dioxo-4'-androsten·
17#ß-yl7'-4-hydroyy-2-butensäurelacton;und 4-Acetoxy-3-^5f,
11 *-dioxo-4f-östren-17f ß-yl7-4-hydroxy~2-buteneäurelacton.
In ähnlicher Weise ergibt Acetylierung von 4f4-Dihydroxy-3-i£Ll' ß-hydroxy-3* -oxo-4 * -andrqsten-17 * ß-yl/-2-buteneäurelaoton und 4s4-Dihydroxy-3-^llß-hydroxy-3l-oxo-4*-öetren-17'ß-yl7-2-butensäurelaoton entsprechend 4-Acetoxy-3-/Xy ß-hydroxy-3' ^-oxo-4' -androeten-17' ß-yi7-4-hydroxy-2-butensäurelacton und 4-Acetoxy-3-/llfß-hydroxy-3·-oxo-4·-
östren-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.
ΤΟ9Θ13/Ί973
Beispjel 51
'■■ ■'■■
3-Oft (5,0 g), erhalten in Beispiel 23, Ohlorofore (50*1),
Pereeeigeäure (40 b1 einer 40 ?tigen Lösung), Natriunaoetat
(4,0 g) wird bei Hauetemperatür 15 Minuten geHlhrt. Die
Remktion wird, wie In Beispiel 37 beeohrleben, weitergeführt, um 4,4-Bihydroxy-3-^i7* ß-hydro3^*3*-oxo-5«Cr*ndrö-8taia-17 · -y]/-2-buten8äurelaoton eu erhalten,' das duroh KrI-istailisieren alt Methylenohlorld-Hexan su einen Schoelipunlrt
von 260 - 262 C gereinigt wird»
Sine ähnliche Oxydation von 17««"-/5'-?uryi7-17*-hydroxy-5flandroetan-3-on, 17 otr/3 * -?ury^-17-hydroxy-5 oC-androetan-3,11-dion und 17ol -ß r-Furyi7:-17-hydro3ty- 5fl-andro etan.-3»
11-dionj, erhalten in Beispiel 23, ergibt entsprechend 4,4-l^ydroxy-3~^7· e-hydroxy-3·-oxorSS-^roetan-l? f-yi7-2-butensäureiaoton, 4,4-Dihydroxy-3-/3' * Xl* -dioxo-17· ß-hydroxy-5 'ot-and ro et an-17' -yl/^-butenstlurelaoton und 4,4-Dlhydroxy-3-/5 * ,11 · -dioxo-17f ß-hydroxy-5 · 9-androstan-17f -y3/-2-but eneäurelaoton.
-S •L-androetan-3-on und^
109813/1973
161806A
7υ - ι
Dihydroxy-17-^3·· -furyl/-5fl-androstan-3-on entsprechend
414-Dihydroxy-3-/il * ß, IV ß-dihydroxy-3· -oxo-5 βοί, -androstan>
lT'-ylZ-Z-buteneäurelacton und 4,4-?ihydroxy-3-ZlllÖfl7lßdihydroxy-3· -oxo-5» ß-androstan-17' -
Eine Mischung von 3ß-17-01 (1,2 g), erhalten In Beispiel 27, Chloroform (50 al),
Peresslgeäure (1,2 ml einer 40 ^igen Lösung) und Natriumaoetat (I52 g) wird bei Raumtemperatur eine Stund» gerührt.
Sie Reaktion wird, wie in Beispiel 37t weitergeführt und
der Rückstand aus Äther zu 4,4-Dihydroxy-iJ-;^3ea-acetoxy-17ffl.
hydroxy~5'«£ -androstan-17i-yi^r-2-butensäurelaoton mit einem
•Schmelzpunkt von 258 - 2620C kristallisiert.
Eine ähnliche Oxydation von 17oC-/5'-Puryl7-3ß-rpropionyl-Qxy-5ot-androstan-17-ol und 3ß-Butanoyloxy-17tt.-/3l-fury|7-5«c-androstan-17-ol ergibt 4,4-Dihy(iroxy-3-/l7'ß-hydroxy-
3 * B-propi onyloxy-5' oC-androe tan-173 -yl^-2-but ensäurelaoton
■» » . ■■ -■■■..-■"
androstan-17'-yi7-2-butensäurelacton.
In ähnlicher Weise erhält man durch Oxydation des 38-Aoyloxy~17<x-/3'~fur,yl7-5iJ-androatan^l7~ol( erhalten in Beispiel
109813/1973
271 die 4,4-Dihydroxy-3-£* *ß-acyloxy-17 *D-hydroxy-51B-androstan-17' -ylT^-butensäurelaotgne ·
In einer ahnlichen Oxydation dee 17oC-Z3l-=Puryl/-5ot-anÄrostan-3ßt17-diol und 17ci,-/3f-Puryl7-5ü-androstan-3ß,17-diol, beschrieben i» Beispiel 26, erhält man entapreohend
4,4-Whydroxy-3-/5 · Ö117 * ß-dihydroxy-5 · «c-andro β tan-17 ♦ -ylj-2-but eneäurelacton und 4,4-Dihydroxy-3-^3f Ii ^17' ß-dihydroxy-
|5 * B-androstan-17'-ylT-^-buteneäurelacton.
Eine Acetylierung wie in Beispiel 39 des 4,4-Dihydroxy-3-/5' B, 17' ß-dihydroxy-51Pt -androstan-17 *-.7l/-2-butenBäurelacton und 4t4-Dihydroxy-i-23rüf17"ß-dihydroxy-5'ß-andro-8tan-17'-yl7-2-but*nsäurelacton, erhalten in Beispiel 52»
ergibt 4-Acetoxy-3-/5f ß-acetoxy-17'fl-hydroxy-55o^-androetan-171-yl7-4-hydroxy-2-butensfi,urelacton und 4-Acetoxy-3-^5' ßacetoxy-17 * ß-hydr.oxy--5 *ß-andro β tan-17 t-yl/r-4-hydroxy-2-butensäurelaöton.
Duroh eine ähnliche Acetylierung der 4,4-Dihydroxy-'3-/3tßacylory-17f ß-hydroxy-5 »o*- -andro stan-17 * -yl/^-butensäurelaotone und 4f4-Dihydroxy-3-^3'ß-acyloxy-17*ß-hydroxy-5*ßandrostan-171'-yl7~2-buteneäurelactone, erhalten in Beispiel
109813/1973
52, erhält man die entsprechenden 4-Aeetoxy-;i-^3tß-acyloxy-17f
ß-hydroxy-5 'et -androatan-r/'-yl/^-hydroxy-^-buten-.säurelaotone
und die 4-Aeetoxy-i-/3lß-acyloxy-17M4-hydrQxy-5"
ß-androetan-17' -yl/-4~hydrory~2~butenBäurelactone.
In ähnlicher Weise werden 4,4-Dihydroxy-3-^l7'ß-hydroxy~
3'-oxo-^·oc-androstan~17'-yl7-2-butensäurelacton, - 4,4-DihydrcJ3cy-3-^l7
* ß-hydroxy->' -oxo-5' ß-androstan-17' -yl/-2-buteneäurelacton,
4-4-Bihydroxy-3-/5'»11s-dioxo-17 * ßhydroxy-5'
«tr-andro s tan-17 * -yl/-2-but eneäure Iac ton, 4,4-Dihydroxy-3-/3f,11'-dioxo-17'ß-hydroxy-5'ß-androetan-17
'-y3/-2-buteneaurelacton,
4,4-Bihydroxy-3~^il ·fl,17 ·ü-dihydroxy-5"-oxo-5'ot-androetan-17
*-ylZ-g-butensäurelacton
und 4,4-Dihydroxy-4i-/ll · ß, 17 * w-dihydrpxy- j · -oxo- 5 * »-androetan-17'1—yl7~2~butensäurelacton,
beschrieben in Beispiel 51, zu den entsprechenden 4-Acetoxy-3-^Ϊ7'ß-hydroxy-3foro-5'
QL -androstan-17 *-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton t
4-Acetoxy-3-/i7lß-hydröxy-i' -oxo-Sß-androstan-l? f-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton,
4-Acetoxy-i-/5*,ll'-dioxo-17f
ß-hydroxy-5 *ot -androstan-17' -yl/-4~hydroxy-2-buteneäurelacton,
4-Acetoxy-»i-^5' ,ll'-dioxo-l?' ß-hydroxy-5 Vß-androstan-17
* -yl/^-hydroxy^-buteneäurelacton, 4-Acetoxy-3-ßl'fl,
17•ß-dihydroxy-31 -oxo-5 *oC -androstan-17e-ya/-4-hydro^y-2-butensäurelacton
und 4-Acetoxyr-3-/il*ß, 17'ß-dihydroxy-^♦-0x0-5»ß-androetan-17f-yl7-4-hydroxy-2-buten-
109813/1973
eäurelaoton acetyllert.
Beispiel 54
ä
Eine Mischung von 173-/3'-Airyl/-5 öL-androβtan-3-c» (3*8 g),
erhalten in Beispiel 30, Chloroform (100 ml), Pereeeigsäure
(3JB ml einer 40 ?£igen Lösung) und Natriumacetat (3>8 g)
wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt o Sie Reaktion
wird, wie in Beispiel 37 beschrieben, aufgearbeitet su
4» 4-Bihydroxy-3-/5* -oxo-!?* eie-androstan-17* ii-yl7-2-«*but»n·-
säurelaoton, das durch Kirstallisieren mit Xther ium
Sehmelapunkt 2ö4 - 289°C gereinigt wird.
Bine ähnliche Oxydation von 170-/5*-Furyy-5ü-androataa-3-on, 170-/3l-?uryi7-5 oL-androstön-3,ll-dion tind^^170-/5*-
?uryl7~58-androβtan-3,ll~dion, erhalten in Beispiel 30,
ergibt ent sprechend 4,4-Dihydroxy-3-/f *-oro-5*0-androatan-17*ß-yi7-2-butensäurelactonf 4,4-Dihydroxy-3-/S',llf-dioxo-5'ef-androstan-17s0-yi(7-2-buteneäurelaoton und 4»4~Dihydroxy-3-/5 *,11'-dioxo-5e u-androstan-l?* ß-yl/-2-butensäurelacton.
109113/1073
(150 ag)» erhalten in Beispiel 30, Chloroform (7*5
Pereseigsäure (0*6 Bl einer 40 #Lgen Läaung) und Natriuaacetat (60 rag) wird bei Raumtemperatur wie in Beispiel
gerührt. Das Rohprodukt wird aus Methylericnlorid-Xther
su 4,4-Bihydroxy-3-/3· 3-aoetoxy-5 'oL -androstan-17» ö-yl/-2-bu1?ensäurelacton mit Schmelzpunkt von 254 - 256°C kristallisiert.
In ähnlioher Weise durch Srsetzan von Chloroform durch
Aceton, Benzol* Dioxan, Methanol, Tetrahydrofuran, jtthylaoetat* Xther oder Seeigeäure* wird 33-AoAtOXy-IT1S-^B1-furyl/-5ec-aisdroatänf mit Peressigsäure awiachen 1 bis
60 Stunden zu 4»4-Bihjrdroxy-i-/3tB-aceto3Qr-5>ot'->androetan>
it^d-y^/^S-butensäurelactoit oxydiert* das in jeder Hinsicht
mit dem Produkt identisch ist» wenn Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt wird.
In ähnlioher Weise werdendie 3e-Aoyio*y-17fi-/3>-fury2/-5ec-andro8tana, beschrieben.in Beispiel 30* zu den ent-,
sprechenden 4,4-Dihydroxy-3-/3' fl-acyloxy-5f et-androstan-17' fl-yl/-2-butenäfturelaotonen, wie 4»4-Bihydroxy-i-^5 * üpropionyloxy-5 *oC -androstan-17' fl-y^7-2-buten8äurelacton
und 4»4-Dihydroxy-3-/3' ß-butanoyloxy-5■* eL-aadrostan-17' ßyl/-2-buteqeäurelaoton oxydiert«
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1618ÖS4
eine ähnliche Oxydation von
ß»ole 17S-^*-Bu?y^5ß-anÄroBt®n-3ß»ol wad die 3B-A®yloxy-17ß-/5
'-iury37~5a-androetöne, erhalten 'la Beispiel
30 g Jcoszffit man zu A
ß-asdrostan~17f i*~yl7-2-buten«äur®lac ton msd 4»4-
-3-if3 * S-aeyioxy-5' fl-androstan»!?'1 β-
Sine Aeetylierung wie in Beispiel 39 deg 4f^-
* ß«hydrbxy-5· oc~androstan-17 · ß-yl/-2-bittensäurelacton
4 , 4-MhydTOxy-3-/5f ß~hydroxy-5 · ß-andiOstan-Xf * ß-y^-
2~butensäurelacton ergibt 4-Λcβtoxy-i-/ϊ'ß-acβtoxy-5·JoC^
androatan*-17fß-yl/-4-b.ydroyy-2-buten8äurelacton und 4-AeetOTy-3-^f3-f
ß-«cetoxj-5*ß^andrc)8tan-17l ü-yl7-4-hydroxy-2-butenBäurelaoton.
Eine ähnliche Acetylieruiig der 4,4
oxy—^1 oc-andi!ostan-17fß-yl7-2-butenBäurelactone und sLmr
4-4-Pihydrory-3-^3fß-acyloxy-5 'U-androBtan-17 »ß-ylT-2-butenaäurelactone
ergibt entsprechend 4-Acßtoxy-3-ii3*B-aoyloyy-51Ot
-androatan-171 ii-yl7-4-hydroxy-2-butenBäurelaotone
und 4-AcetQxy-i-/3tß-acyloxy~5tß-andLrostan-17lß-
■ -■_-.""- fr
' 1Ö9S13/1973
yj/-4 · -hydroxy-^-lmteneäurelae tone ·
Jn Ähnlicher Weiee ergibt die Ace tylie rung von 4f4-Di- .
hydroxy-3-/3'-OXo-SOl -androstan-17· ß-yl/-2-buteneäurelacton,
4,4-Difeydr0xy-3-/3' -oxo-5' ß-androstan-17'ß-yl/-2-buteneäuaelaoton,
4,4-Dihydroxy-3-^3' tH'-dioxo-5' oc-androstan-178ß-yi/-2»butensäurelacton
und 494-Dihydroxy-3-Z3* ,11'-dioxo-5'ß-androstan-17f
ß-yl7-2-buteneäurelacton entspreohend
4-' Aoet"o3ty-3-^3' -oxo-F1 ec -androstan-i?' ß-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelactont
4-Acetoxy-i-Z5*-oxo-5'ß-Androetan-17f
B--yyr-4-hydroxy-2-buteneÄurelacton, 4-Aoetoxy-3-
^3' ,11*-dioxo-5 lec-androetan-17tß-yl(^-4-hydroxy-2-butensäurelacton
und 4-Acetoxy-i-/5*,11*-dioxo-5*ß-androatan-17r
ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.
Zn ähnlicher \felam, wie in Beispiel 36 oder 37 beschrieben
, werden 17ß-Aoetoxy-17-/3·-furyl/-4-androβtβη-3-οη,
17ß-Acetoxy-17-/3f-fury3/-4~ö8tren-J-on, 17ß-Aoetoxy-17-ß f
-furyl7-4-Bstren-3,11-dion, 17ß-Acetoxy-17-/5 · -furyl/-4-androsten-3»ll-<lion,
17ß-Acetoxy-l?-^l-f^iryl7-5 oL-androetan-3-on,
17ß-Acetoxy-17-/3·-furyi/-5ß-undroetan-3-on,
178-Acetoxy-17-^5 · -furyl/-5 »u-androstun-3»ll~dion und
17fl-Acetoxy-17-/3'-fury3/-5ß-androatan-3,11-dion durch
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■τ. π-
-17f^^2-l^
Bihydroxy~3-/l7 \S-ac9toxy-3f,U*-dion-4»-öatien-17'-fff-2-butenaättrelactont 4.4-Dihydro5ry>-i^7lÖ-acetoxy-5l ,11*-
dioxo-41 -androsten-lT'-y^-a-ljutenaaureluctone 4>4-Dia-aoetoxy-»oxo-5 ««
$· S-androutan-17 * -yl7-2-but^is^iirelacton t 4>
4-* ·B*acetoxy-5r ,ll*-dtoyp-5Ά
und 4t4^
dlöxo-5 ♦ ö-androetan-17f -yi7-2-lmtβn8äurβlaαton
58
/l7»fl-acetoxy-3 * -Qxo-4 '^androetfn-17 '■ -yl7-2-butβnβauΓβlac
ton, 4$4-I>ihydroxy-3-^l7'fJi-aoetoxy-3*-oxo-4'-öetren-17·-*
11» -dioxo-4* -öetren-17»-yi7-2-l»uteneÄurelaotonf 4 »4-Bihardroxy-3-/l7' e-acetoxy-i ·, ll*-di©xo-4l-andropten-l7l-yl7-2-buteneäurelacton, 4»^--Oihydrgxy-J-23.7' Ö-aoei:oxy-3'-oxo-
3s -oxo-5' ß-androatan-179 laeton,
4,4-Bihydroxy-3-Z3.7 * S-aoetoxy-3' 911' -dioxo-5
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_78-
androstan-17■.· ~yl/-2-buteneäurelaoton, und 4, 4-Bihydroxy-3-
^17 'fl-aeetoxy^1 ,llf-dioto-5f fl-«ndjpoatiui-17 '-ylZ-a-but·!!-
eäurelaoton ergibt entsprechend 4-Aoetoxy-3-^l7*3-aeetoxy
3 * -oxo-4 * -androsten-17 * -y|7**4—hjrdroxy-Z-buteneäureliicton,
4-Aoetoxy-J-^i7f ß-aoetoxy-3 · -oxo-i'-öetren-l?' -y3/-4-
hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Aeetoxy-i-^l7 * ß-aeetoxy-3',
» ' "■_■■'.
- 1ί' -dioxo-4' -öatren-i7f -yi/-!-4-hydroxy-2-butenaäurelaoton
4-Aoetoxy-3-^l7 * fl-aoetoxy-3 *, 11 *-dioxo-4f «androaten-17 * -yi7-4-hydro!ry-.2-buteneäUrelä©to»f 4-Aoetoxy-i-^i7f ü-aoetoxy-i * -oxo-5 * eti-androatan-17 * -yl^-4-hydroxy-2-buteneäur·-
laoton, 4*Aeetoxy^i-2l7'3^c*toxy-3t'<>xo-5*ß-äiidroetiin·-
17 * -yi7-4-hydroxy^2-but·n·^luJp#l*βto!Jι, 4-Aoetoxy-j-£Li»fl-
butenefturelacton und 4-Ao«toxy-3-^j7f
oxo-5'8 ^
59
Blae Hiaohung von 3ß-Aoetoxy-17a-25I-furyi7-5ö-androetÄn-140-01, erhalten in Beispiel H (1 g), wuaβerfreiem Katriunaoetat (Ig)ι 40 #ige Pereeaigeäure (1 ml) und Chlorofor« (2t>
ad) wird bei Raumteoperatur 30 Minuten gerührt.
Die Reaktionamleohung wird Bit Chloroform verdünnt und
die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis si· persäurefrei'ist« Bas Chloroform wird getrocknet und mir
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eingedampft. Der lüekatand wird sit Aceton■ ββρ-ri«b«n und der. ehalten® festkörper aus wässrigem Tetrahydrofuran sum 3ö-A3etoxj-14«21-dihydr0ry-$ß-eard-2O(22) -enolid mit Schmelzpunkt voä 192 >
1960G kristallisiert; ·.
In ähnlicher Weise ergibt 3ß-Acetoxy-17S-/3'-furyl^-a&dro
etan-5ü, Ιφβ-diol, 3β^Αοβΐο^-50
fury]/-andro8tan-l5-al und 3B«1
andro3tan-5ü%14ß-diol, erhalten in Beispiel H% bei der
obigen Behandlung mit- Pereseigaäure 3ß-Acetoxy~5ß«14-21-trihydroxyoard~20(22)-enolid, 3ö-Acetoxy-19-oxo-5ß »14,21-trihydroxycard-20{22)-enolia und 3ß,ig-Diacetoxy-SÜ.14,21-trihydroTycard-20(22)-enolid.
In ähnlicher Weise ergibt Oxydation mit Peressigsäure der
3-Propionate oder 3-Butyrate von 17ß-^5'-?uryl7-5S-androstan-3ß-14ü-diol, 17ß-/5s -Baryl^-androstan-Jii, 5ß, 14ß-triol
und 17ß-Z3*-?uryl7-3ü»5ß»l4i»-trihydroxyandro8tan-19-al,
beschrieben in Beispiel 35, die entsprechenden 3-Propionate oder 3-Butypate des 38f14,21-5?rihydroxy-5S-card-20-(22)-enolid und 19-0xo-3ß95S,14,21-tetrahydroxyeard-20-(22)-enolidä
In gleicher Weise ergeben die 3ß,19-DipropitJnate und 3ß,19-Oibutyrate von 17β-/3·-Α*Γ^ΐ7-8ηάΓ08Ϊβϊΐ-3β, 5Ii, 14ii, 19-tetrol,
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•rhalten in Beispiel 35, die entsprechenden 3ß,19-Dipropiorat
und ?B,ig-Dibutyrat von Jß,50,14,19,21-Pentahydro%ycard-20(22)-enolido
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 59 beschriebens werden
17Ö-/5'-?uryl7-5ß-androstan-3ß»14ü-diol, l?ß-/5*-Furyljandroetan-3ß,
5ß, 14ü-triol, I7ß-/^' =-Puryi7-andi>oetan-3il,
5B,14ß,19-tetrol, erhalten in Beispiel 32, und 17B-/3*-
Puryl/~3fi,5ß,14ß-trihydroxyandroetan-l9-al, erhalten in
Beispiel 33, mit Peressigsäure behandelt, um 3ßpl4t2I~Trihydro3cy-5ß-card-20(22)-enolid,
3ß»5ß,i4,21-Tetrahydroxycard-20(22)-enolid,
3ß,5ß,14,19,21-Pentahydroxycard-20(22)-enolld
und 19-0xo-3ß,5ß,14,21-tetrahydröxycard-20(22)-enolid
zu ergeben.
Eine Lösung von 3ß-Acetoxy-145 21-dinydfoxy-5ß-card-20(22)-enolid
(500 ng), beschrieben in Beispiel 59, Pyridin (10 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wird bei Raumtemperatur über
Nacht stehengelassen» Methanol (5 ml) wird zugegeben und
die Lusung in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahierte
Der Äther wird mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbikar-
1Q9813/-1973
bonat und Wasser gewaschen, getrocknet und sur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert«
UB 3ßf21-])iacetoxy-14-hydroxy-5ü-card-20(22)-enolid mit
Sohaelzpunkt von 190 - 1910C zu ergeben. In ähnlicher
Weise ergibt die Acetylierung von 3ß-Aoetoxy-5ß,14,21-trihydroxycärd-20(22)-enolid, 3ü-Acetoxy-19-oxo~5ß,14,21-trihydroxycard-20(22)-enolid und 3fl»19-0iacetoxy-5uf14,21-trihydroxyeard-20(22)-enoiid, beschrieben in Beispiel 59t
3fl,21-Idacetoxy-5ß,14-dihydroxycard-20(22)-enolid, 3ß,21-
!Äaoetoxy-5ü»14-dihydroyy-19*oxö-card-20(22)-enolid und
50, l4-Mhydroxy-3ü, 19»21- triac«toxycard-20 (22) -enoiid.
tn ähnlicher Weis· ergibt die Aoetylierung der ^-
und 3-Butyrate von 3ii,14s2^Trihydrox^5ii-car
enoiid, 3ii,5ß,14»21-tetrahydröxyoard-20(22)-enolidund
19-0x0-30,5ß,14,21-tetrahydroxyoard-20(22)-enoiid 9 besohrieben in Beispiel 59t die entsprechenden 21-Aoetat·
der 3-Propionate und 3-Butyrate von 3ß«14,21-Trihydroxy-5ßroard-20(22)-enplid, 3i**5ß,14f21-Tetrahydroxycard-20-(22)-enolid und 19-Oxo-iii, 5S»14,21-tetrahydroyycard-20(22)
•nolld.
sit In ähnlicher Welse ergibt die AeyllaruhgydesL
den -niederen aliphatischen gäureaniijdrld&i oft·?
den, beispieletreiee Fropionsäureatihyteid ode?
108813/1073
rid in Pyridin der 3-acylierten BerlTate iron 38»14»21-Trihydroxy-5ß-oard-20(22)-enolid, 30,5ß·14»21-Tetratiydroxycard-20(22)-enolid und 19-Oxo-33,5B»14,21-tetrahydroxyoard-20(22)-enolid und der 3ß919-Biacylate: von 38,58,14»
19»21-?entahydroxyoard-20(22)-enolidv erhalten in Beispiel
59» ftiβ entsprechenden gemischten 3öf21-Biacylate und die
entsprechenden gemischten 3ö»19»21~Triacylate wie beispielsweise daa 3ß-Acetat-21-propionat oder >ß-Acetat-21-butyrat von 3l3,14,21-Trihydroxy-5ß~card-20(22)-enolid,
3Q,5Qt14f21~Tetrahydroxycard-20(22)-enolid oder 19-0xo-33,58,14,21~tetrahydroxycard-20 C22)-«nolld oder das 38,19-t)iao©tat-21-propionat oder 33f19-l>iacetat-21~butyrat von
33,5a,14,19,21-Pentahydroxycard-20{22)-enolido
Bine Acylierung von 3ß,14,21-Trihydroxy-5ü--card-20(22)-enolid, 3ß95ü,14,21-Tetrahydroxyoard-20(22)-enolid und
19-Oxo-3ß158»14,21-tetrahydroxycard-20(22)-enolld, erhalten in Beispiel 60, Bit Sesigeäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersilurechlorid nach dem Verfahren
von Beispiel 61, ergibt die entsprechenden 3ß,21-Maoetat·· 38«21-Dipropionate und 3ÖB21-Dibutyrata des 38»
14,21-Tr4hydroxy-5ß-card-20(22)-enoli£f 3d,5«»14»21-
109813/1973
Tetrahyäroxycard^20(22)-enolid and 19-Οχο-3ϋ9 53114,21-
In Ähnlicher Weiee ergibt die Acylierung iron 3i?5ß»149
19e21->B©ntahyd3Poxyoard-20(22)-#nolids feesehrisbeii in Bei-60«,
die entsprechenden JB^X^Sl-^riaeetats^^38,19,21-
«nd 30r3.9t21-Tributyrat ypn 389 50^14919*21-
^O (22)-enolid β
1098t3/iST3
Claims (1)
- jDarf nicht geändert ι-■ TFf 8084P a t e η t a η a το r u c hVerfahren zur Herstellung von Steroiden ä®r formelR1CLwobei St ein steroider Rest von Steroiden der öetranreihe und/oder Androstanreihe, verbunden mit de® Lactonring in 17-Stellung des Steroidrestes darstellt und H Wasserstoff oder eine niedere aliphatisch« Acylgruppe bedeutet» dadurch gekennzeichnet 9 daß man ©in 17/5'-ÄarylT-subetituiertes Steroid der formelSt.wobei St die obige Bedeutung besitzt, mit einer organischen Persäure zu Verbindungen der FormelSt_HO-isnsetzt, wobei St ebenfalls die obige Bedeutung besitzt.109813/19732. Twebinduneen der alXgeswinen Iontl 1618064worin St einen Stereoidrest aus der Östran- oder Androstan reihe darstellt» der alt dem La&twonring in der IT-Stellung des Steroids rerlntnden ist und R Wasserstoff oder eine nietere aliphatisohe Aoylgruppe darstellt.3, 4t4-BiiTdroxy-3-ri7»ß-ljydroxy^J*Hiethoxy-1',3·,5»(1C0-estra trien-n'-yl-^-bttteneaurelaoton. *4. 4t4-Bil^dro*y-3-r3 ·, 17'fi-dihardroiy-i · ,3 * ,5 · < IO· )-ee*ratrien 17 '-yl 3-2-tniteneiereleeton.5. 4,4-»Uqrdroxy-3-r3 •-•oetoaar-r17·ß^liydroay-if 13f ,51C10« }-östra-6· 4*4~»iaydiW-3-it?ft-«*to?y~3e7. 4-Jteetoxy-3-r 17'i-Bgraroxy^P-iietlioay-i«,3·,5·(10.»)-i»etratrien-171β. 4-Acetory-S/S '-acetoxy-17 'S-kycUroxy-1 % 3 % 5· (10*) ••tret rl «a-17 #-yl7-4«hydroxy-2-but*n»aure lacton9. 4-Ac#toxy-3-/l7 #ß-acetoacy-3 '-Mthoxy-1 \ S ', 5 ' (10r ) -öetralaoton10. 4f4-Dihydroxy-3-/3'-aethoxy-1 *,3',5*(10·)-*»tratri«n-laotoit11. 4,4-D4iiydroacy-3-/3* -hydrojqr-l % 3 ·, 5 · (IO· ) -öetratri«n-l 7 · e-yl7-2«butensftare 1acton12. 4#4.Dihydroxy-3-/3#-äeetoxy-l',3*,5#(10*)-öetratri«i-17·laoton13. 4-y^pylacton14. 4 -4-hydroxy*2«but«nsäur· lacton15. 4,4-Dihydroxy-3^7*ß-hythroaqr-3 *-oxo-4 '-androsten-17♦ .y|7 2-but«n«8ux« lactoa16. 4-y^ylaoton17. 4,4 -Dihydroxy-i-^S *, 11 *-<ϋοχο-17 'Ä-hydroxy-4# - andre »t«n-laeton■ar-*£r17 'fl-dihydzoxy-S laetcm22. 4 &yd7oxy»2*batensSure !actony7 l«ctonU. 4/Slactön25 . 4r4-Diliydro3cy-3-/Il ·Β, 17 'ßdihydroiy-3 #-lacton26. y^*laeton27. 4,4«Diiiydro^-3-^*-oaö»4*-eiidroÄteii»17*fi-yl7»2·!^ " laeton . ... ".■28. 4«JU»ioj^«3«/S*-o:ro»4*-aMdroete lacton28. 4,4-DiiiydroXf-3^5%ll*-äloTO-4'.«uiroetw-17*S^y^ tensSur« lasten109813/SO. 4-A©®ioxy«3-/3', 11 '-dioso-4 '-ais<dr©sten-17 'ß-yl7~4«hydrQxy2-butenaäur© lacton31. 4»4-2-32. 4-Äcat©sy°S-/il *ß-hydroxy-3 *-03co-4*-androsten-17'ß-yl7lacton33. 4,4-Diiiydroxy*3«/3 '-oxo-4 lactonlsctesi,35· 4#4-öiliydr©sy*-3-/S #i 11 r-dio3Eo«4 '-Qetren-17 *ß-sltire 'S6. 4ylaeton37, 4iyqlacton38. y/ ylacton39. 4ff 4-Diiiydro3cy- 3-/I7 "ß-hydroscy-S '-oro- 5iC-androetan-l 7 *lacton40 ο 4"JbMtdaqr*3*/l7'*fi-h7drox3r*3 '-oxo-5 &C- andros tän-17 *-y|7-109813/197341. 4, 4-Dihydroxy-3-/l7 'ß-hydroxj-3 * -oxo-5 'Ö-androstan-17 *-yl7-2-butensaure lacton42. 4-Acetoxy-3-/I7*ß-hydro3cy-3'-oxo-5'ßoandrostan-iy-ylj-4-hydroxy-2~butensäure lacton43. 4, 4-Dihydroxy-3-/5% 11'-dioxo-17 'ß-hydroxy-5'ß-androstan-lacton44. 4-Acetoxy«3-/3 *,1 l*-dioxo-17*ß«.hydroxy-5'-ß-androstan-lacton45. A, 4-Dihydroxy-3-/Il *ß, 17^ß-dihydroxy-3 r-oxo-5#ß-andrOBtan 17·-yl7*2-butensäure laoton46. 4-Acetoxy?.3-/Il 'ß, 17 *ß-dihydroxy-3 '-oxo-5 'ß-androstan-17 ' yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton47. 4,4-Dihydroxy-3-/3 *fl-acetoxy-17·ß-hydroxy-5«C-androatan-17'-yl7-2-butenaaure lacton48. 4-Acetoxy-3-/S 'ß-acetöxy-17 *ß-hydroxy· 5flG-androetan-17 '-yl7-4-hydroxy-2-buteneaure laoton49. 4,4-Dihydxoacy-3-/3*fl-ac»toacy-17 'fl-hydroxy-S'fi-aiidroetan-17'-yl7-2-but#ne&ur« laeton - _ [yl7-4-hydroxy-2-but«n*aur· lacton51. 4r4»sSur· lacton109313/137352. 4-Acetoxy-3-/3'*oxo->54£-androstan-17 rß-yl7-4-hydroxy-2-butensäure 1acton53. 4,4-Dihydroxy-3~/S '-oxo-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-2-butensäure lacton54. 4-Acetoxy-3-/3'-oxo-5 •ß-androstan-17#ß-yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton55. 4, 4-Dihydroxy-3-/3*, 11'-dioxo-5'ß-androstan-17 *ß-yl7-2-butansäure lacton56. 4-Acetoxy-3-/3 * , 11' -dioxo-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-4-hydroxy*2»buten8äure lacton57. 4,4-Dihydroxy~3-/3 'ß-aeetoxy-5'*i-androstan-17*ß-yl7-2-buteneäure lacton58. 4-Acetoxy-3-/3'ß-acetoxy-5iC-androetan-17#ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäure laoton59. 4,4-Dihydroxy-3-^3 *ß-ac«toxy-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-2-butensäur· lacton60. 4-Acetoxy-3»/3 'ß-acetoxy-5 'ß-androstan-17 •ß*yl7«-4-hydroxy-2-butensaure lacton61. 3ß,14,21-Trihydroxy-5ß.eard-20(22)-enolid62. Sß/5ß,14,21-Tetrahydroxycard-20i22)-enolid63. 3ß#5ß#14,19,21-P«ntahydroxycard-20(22)-enolid64. 19-Oxo-3ß,5ß,14,21-t«trahydroxycard-20(22)-enolid109813/18733£-&eetoxy-X4e Sl-düiydroxy-Sß-card-lOCSl) -.cbolid.ο SIff
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