DE1618064A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Steroide - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Steroide

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DE1618064A1
DE1618064A1 DE19671618064 DE1618064A DE1618064A1 DE 1618064 A1 DE1618064 A1 DE 1618064A1 DE 19671618064 DE19671618064 DE 19671618064 DE 1618064 A DE1618064 A DE 1618064A DE 1618064 A1 DE1618064 A1 DE 1618064A1
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Jean-Marie Ferland
Yvon Lefebvre
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Wyeth Canada Inc
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Ayerst Mckenna and Harrison Inc
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Publication date
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Description

DA-17X3
B e β c h re i bun g/ zu der Patentanmeldung
der j?irma _
Ayerst, McKenna & Harrison Ltd, 1025 Laurentien Boulevard St. Laurent, Canada
betreffend
Verfahren zur Herstellung neuer Steroide
Priorität vöö 24. Mai 1966, Nr„ 532 397, UοS.A. ■ ..·..■ * 10, Ajjril 1967 B*. 629400 «
Sie Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Steroiden, die ein 4,4-Dihydroxy-2~butensäurelacton in Cn»-Stellung am Steroidkern aufweisen und auf die entsprechenden Teilverfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte=
Insbesondere bezieht sioh die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel II» wobei St ein Steroidrest der östran- oder Androstanreihen darstellt und R Vaseerstoff oder eine niedere aliphatische Acyl-"
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gruppe bedeutet» Diese neuen Steroide werden erflndungsgen&e hergestellt duroh «in Verfahren, wo als Auegangsprodukte die entsprechenden 17-/5f -i?uryl7-eubetituierten Steroide der allgemeinen formel I eingesetzt werden, wobei St die gleiche Bedeutung wie oben hat«
Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:
R1O
II.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Herstellung neuer Steroide der Formel II, wobei der liest St Reste
der allgemeinen Formel III - VI darstellt, worin R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1-4- Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-6 Kohlenstoffatomen oder eine Aoylgruppe, beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butanoylgrupp·, Sr. zwei Wasserstoffatome, eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstpffatom oder ein Sauerstoffatom, R4 eine Methylgruppe oder ein Vaseerstoffatom, R5 eine Hydroxylgruppe oder eine niedere allphatlsohe Acyloxygruppe, beispielsweise Sie iloetoxy-, Proplonyloxy- oder Butanoyloxygruppe und ein Wasserstoff atom oder ein Sauerstoffatom, R zwei Wasserstoff atome, eine Hydroxyl- oder
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eis® niedrige aliphatisch© Acyloyygruppe, beispielsweise die Aoetoiry-, Propionyloxy- oder Butanoy^oxygruppe und
ein Wasserstoff atom oder ein Sauerstoffatom, R ein Wasserstoff atom oder eine niedere aliphatlsche Acylgruppe, beispielsweise die Acetyl- 9 Propionyl- oder Butanoylgruppe» X e\n Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder eine niedere allp&atieehe Acyloxygruppe, beispielsweise die Acetoacy-, Propionyljpxy- oder Butanoyloxygruppe und Y Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Di© gestrichelten Linien im Hing B der Struktur III zei-
■■ ■ * ■ · 2 ■"■.'■-,■
gen an, dass/Doppelbindungen in 6,7 und 8,9~Stellung vorhanden sein können.
cn,
πι.
IV.
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Die neuen, erfindungsgeiaSii erhaltenen Produkte besitzen östrogene, befruohtungshemmende, uterotrope, antigonadotrope, kardiotonische, entzündungshemmende, androgene« anabolische, Cholesterol erniedrigende undmineralokortikoide Wirkungen.. Beispielsweise besitzen die neuen, erfindungsgemäß erhaltenen Steroide mit dem Heat III östrogene, befruehtungehemmende, uterotrope und antigonadotrope Wirkungen; solche, die den Rest IV besitzen, kardiotonisehe, mineralokortikoide, entzündungshemmende und Cholesterol erniedrigende !Vlrkungen: solche, die den Hest V besitzen, androgene und anabolisähe Wirkungen und solche, die den Heat VI enthalten, besitzen kardiotonische und mineralokortikoide Wirkung-en» Sie erf indungageraaß erhaltenen Verbindungen können per ds in Form von Tabletten oder Kapseln mit 1 bis 100 mg Wirkstoff oder durch Injektion in yorm pharmazeutisch verträglicher steriler Lösungen oder Suspensionen in öligen Trägern mit 1 bis 100 mg Vttrketoff täglich oder si&eh Verordiiuiig verabreicht werden.
Enthält der Ausgangsstoff der Struktur I, wie oben angegeben, in dem Steroidrest Teile oder Elemente, die diese Ausgangsstoffe dom Angriff einer organischen Persäure an diesem Gteroidrestteil unteri^erfen, so ist es zuerst notwendig, entsprechend den üblichen Prinzipien der orga-
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nisohen Chemie das Molekül gegen den Angriff an diesem Steroldrestteil zu schützen. Wenn beispieleweise eine isolierte Doppelbindung in dem St-Teil des Moleküle vorliegt, so ist es notwendig, diese isolierte Doppelbindung gegen den Angriff von Persäure durch Verwendung von Schutzmaßnahmen üblicher Art zu schützen. Dies ist den organischen Chemiker und Fachmann auf dem Gebiet der Steroidverbindung
fr t - '
voll verständlich. Wo der St-Teil dee Ausgangsproduktes keine isolierte Doppelbindung oder Doppelbindungen oder andere Elemente enthält, die durch Persäure in den steroiden Heat angegriffen werden können, so ist keine Schutzmaßnahme erforderlich.
Das Ausgungsprodukt der Formel !,gegebenenfalls in seinem 3t-Teil geeignet geschützt, wird vorzugsweise mit der organischen Persäure in Gegenwart eines nucleophllen Reagenz wie Essigsäure oder Wasser in Berührung gebracht. Vorzugsweise werden ungefähr die gleichen Kengen an nuoleophllem Reagenz und Ausgangsprodukt verwendeto Unter organischen Persäuren, dl· im erfindungsgemäSen Verfahren verwendet werden können, wurden sehr gute Ergebnisse mit Persäuren wie Peresaigsäure, Perbenzo«säure, Monoperphthalsäure, m-Chlοrperbenzoesäure und p-Hitroperbenzoesäure gemacht. Die verwendete organische Persäure kann in Mengen von ungefähr 1,1 bis 100 Holäquivalenten pro NoI Steroid
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eingesetzt warden. Ea kann jedes praktische Iiösungsaittel, das inert gegenüber der FersMure und dem nucleophilen Mittel Ist, eimgesetst werden. Aliphatische und oyolisohe Ataer, v&'m Uilthylftther, Dioxan. oder· tetrahydrofuran, niedere aliphatisohe Ketone vrie Aceton oder Methylllthylk@ton, aromatische Kohlenwaaaerstoffe wie Ben sol, toluol oder Xylol, niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, | Äthanol, Jsopropanol oder t-Butanol, niedere aliphatieohe SS&2P©& und deren niedere Alkylester %rie Bssiga|lure, Xthylas«tat oder Sutylacetat und halogenierte Kohlemraeseretoff@ %fie Chloroforn, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff odeir Ithylendichlorid, sind alle-als inerte LösungS-Mittel brauchbar« Die lieaktioneseit kann sich von 15 Minuten bis SO Stunden erstrecken, wobei der bevoräugte Bereich voedeiner halben bis 24 Stunden liegt. Die HeaktionST seratur kann von 10 bis 50°Gbetragen, alt einem bevor-
B©r,eie·^ swieohen 20 und 300Ce las Reaktionsprodukt durpii Waschen Bit Wasser oder gesättigter Hatriumchloridllfsung oder durch Extraktion ait nit Waaaer unnischbaree Lösungeaittel, gefolgt von Waschen mit Bikarbonatlusung und Verdampfen, isoliert. Die rohen Produkte werden ChroBatographie oder Kristallisation gereinigt.
dieser Weiee werden die neuen Steroide der Formel II ytöb®t η !Wasserstoff bedeutet. Derartige Ver-
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blndungen können acyliert werden durch Behandeln mit den entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden oder Säurehalogeniden in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels, um die entsprechenden acylierten Verbindungen der Formel II zu erhalten, wobei R eine niedere aliphatlsche Acylgruppe darstellt»
Insbesondere ist es bevorzugt, als Ausgangsprodukt der Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Steroide gewisse 17-^3*-Fury !/^-substituierte Steroide der formel I zu verwenden, wobei der Rest St Reste der allgemeinen 3Ormel II bis VI* wie oben definiert, darstellt.
Die Auagangsprociükte der Formel I9 wobei der Rest St durch die Jormel III dargestellt \d.rd, worin R die obige Bedeutung besitzt und X eine 17ß-Hydroxylgruppe darstellt, wird in dem Us-patent 3 271 392 beschrieben.
Die Auegarigsprodükte der allgemeinen Formel I, wobei der Rest St ftüreh die Formeln IV oder V dargestellt wird, wo-
3 4 S
bei R , R^ und R die obige Bedeutung besitzen und X eine 17ß-Hydroxygruppe darstellt, werden erhalten, indem man die entsprechenden 17-Ketoderivate VII oder VIII, wobei R5 und R* die obige Bedeutung besitzen und Rö eine Hydroxylgruppe und ein Wasseratoffatom oder ein Sauerstoffatom dar-
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stellt, rait Furyllithium umsetzt in der im US-Patent 3 271 392 beschriebenen '.Weise,
- VII, 1V jf VIII,
nämlich das 17-Ketoderiyat wird mit 3-FuryO.lithium in Mischungen von Äther-Benzol» Äther-Toluol oder Äther-Tetrahydrofüran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rtickflußtemperatur der entsprechenden Mischung umge= setzt, um das gewünschte Ausgangsmaterial su ergeben4 während dieser Reaktion ist es wesentlich, den.temporären Schutz der 3-Keto-5*unktion des 17-*Ketoderivates vorzusehen, da diese Gruppe wie 4-Androsten-3,17-dion oder Androstan-3,ll,17-trion besitst (N.B.r üine ll-Ketögruppe benötigt keinen Schutz im Laufe dieser zusätzlichen Reaktion).
Derartiger temporärer Schutz wird vorteilhafterweise durchgeführt bei8pielsweiss durch eine Ithylendioxygruppe, einen Methyl - oder Äthylenolather oder ein Pyrrolidinylenamin im Falle der Derivate der Formel VII oder durch eine Dimethyl·* oder Diäthylaeotalgruppe oder eine Athylendioxygruppe im ?alle der Derivate der Formel VIII, wobei Hö
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Sauerstoff darstellte Diese Sehutzgruppen können üblicherweise und spezifisch entfernt werden, indem man die erhaltenen Produkte einer Hydrolyse unter milden sauren Bedingungen unterwirft, beispielsweise mit verdünnter Chlorwasser st ο ff säure in Methanolο Auch im Laufe dieser Reaktion iet es erwünscht, jedoch nicht wesentlich, die 3-Hydroxygruppe der Verbindungen der Formel VIII zu schützen, wobei B die obige Bedeutung besitzt und R eine Hydroxylgruppe und ein Wasserstoffatom bedeutet, um die nutzlose und überflüssige Bildung eines Komplexes zwischen dem Hydroxyl und dem Puryllithium zu vermeiden» Ein derartiger Schutz wird leicht vorgesehen, beispielsweise durch einen Tetrahydropyranylather, der anschließend leicht und speziflach unter milden sauren Bedingungen entfernt werden, kann, beispielsweise durch verdünnte Chlorwasuerstoffsäure in Methanol. Anschließend kann die bevorzugte Acylierung der 3-Hydroxygruppe, falls sie vorliegt, vorgenommen werden, indem man das gerade beschriebene Ausgangsmaterial mit den entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden oder Säurehaiogeniden in Gegenwart eines basischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur behandelt» Sie ll-Keto-lTotfuryl-Verbindungen können zu den entsprechenden llß-Hydroyyderiyaten reduziert werdens vprzugsweiee, wenn die Schutzgruppe in 3~Stellung vorliegt.,.
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-ii-
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Die 17«t ~^'-Puryl7--substituierten Auegangeprodukte der allgemeinen Formel I, wobei der St-Eeet Reste der Formel III, IY oder V darstellt, worin R2 S R5 e R* und R5 die obige Bedeutung besitzen und X eine17a~Hydroxygruppe darstellt, haben dreifache Verwerfe barkeit«
Erstens können sie mit einer organischen Peraäure wie I
oben beschrieben, behandelt werden, um die neuen erfindungsgemäßen Steroide der Formel II zu ergeben* vorin R Wasserstoff ist und der St-Rest einen Rest der Formel III <■* V darstellt, worin R2, R5, R4 und R^ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X eine 1713-Hydroxy gruppe darstellt.
Zweitens können diese l7ö4-^l^Furyl^-substituierten Steroide der Formel I an der tertiären Hydroxylgruppe in 17-Stellüng acyliert werden, indem man sie mit einer Mischung des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurechla- · ride bei 10O0C 24 Stunden; erhitzt«, tint er diesen Bedingungen wird auch eine 5~Hyd^Qxygruppe, falls s£s vorliegt t acyliert werden« Die Produkte dieser epätereu Behandlung werden dann mit einer organischen Persäui*e, wie Oben beschrieben, umgesetzt, um die neuen erfindungsgemäßen Steroide der Formel II zu ergeben, wobei R Wasserstoffatom ist und wobei der St-Rest Reste der Formeln III bis V darstelltr worin R , R^9 R^und R^ die gleiche Bedeutung
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BAD 0^!QiNAL
wie oben besitzen und X eine 17ß~AcyXoxygruppe, beispielsweise die Aoetoxy-, Propionyloxy- oder die Butanoylgruppe darstellt.
Schließlich können diese 17o( -/5^J^ryO^-substi tuierten Steroide in die Ausgangsstoffe dor allgemeinen formel I
" umgewandelt werden, worin der St-Rest Reste der Formeln
III - Yl darstellt, worin R2, R5, R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen und X ein Γ?£4 -Wasserstoff darstellt <, Biese letztere Umwandlung wird schematicch durch die j?or · mein IX—-»X XI dargestellt, wobei Q Ringe A, B und G der Steroide III - V darstellt und leicht erhalten werden kann, indem man die 17cL-/3ff-Furyl/"Substituierten Steroide, dargestellt durch Formel IX, beispielsweise das 17ο«. -β' -Furyl/-iHnethoxy~lf 3 1 5 (10 )*öatratrien-17-ol,
) der entwässernden Wirkung einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonaäure, unterwirft, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder dar entwässernden Wirkung von Phosphoroxychloricl oder Thionylchlorid in Pyridin. Das erhaltene Produkt'-der allgemeinen fformel X. beispielsweise 17-/3'- ?uryl7-3-methoxy~39>,5(10),16-östratetraen, kann dann hydriert werden unter Verwendung von Palladiiia auf Calciumkarbonat
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IX=
um zu dem 17ß-^3}~;Furyl/~8ubstituierten Steroid der allge meinen Formel XI9 beispielsweise 17ß~/3°-FurylZ-^- liJ^ClOj-östratrien zu gelangen» Enthält das 17o£ Puryl7-eubstituierte Steroid IX ein 3-Ketoni, konjugiert mit einer Doppelbindung in ^S-Stellung, beispielsweise 17 ος~Ζ3*-?uryl7-.17~hydroxy-4~andro8ten~3,11-dion, so ist es bevorzugt» dieses Steroid mit ÄthylenglykoT in Gegenwart einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure umzusetzen 9 um so die 3-Ä'thylendioxygruppe zu erhalten, während man gleichzeitig eine Doppelbindung in 16,17-Stellung;einführt und die Doppelbindung in 4S5 auf 5,6-Steilung verschiebt α Anschließende bevorzugte Hydrierung der ,Doppelbindung in 16,17-Stellung mit Palladium auf Calciuxakarbonat, gefolgt von einar milden sauren Behandlung isur Entfernung der Äthylendioxygruppe, ergibt 170-/3'-3?uryl7-8ubstutierte Steroide der allgemeinen formel I9 \ipbei St den Steroidrest der Formel IV darstellt und R- 'md R^ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X e:ln !TW-Wasserstoff ist, bei spie leweise 17ii-/3!-iuryl7-4-fiiidros.ten~3,lldion. Andererseits werden die 11-Hydroxyderiyate der letzteren Verrbindun^erhalten, wenn man die obigen ll-Keto-
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derivate reduziert, vorzugsweise, während dag 3-Keton geschützt ist ο Die 17ß-<£5' -Puryl^-subeti tuierten östrane und Androstane der allgemeinen Formel Is wobei St-Rest die Reste ΙΪΙ bis V bedeutet, worin R2, R5, It4 und R5 die obige Bedeutung besitzen und X ein 17«4 -Wasserstoff ist, werden dann nit einer organischen Per säur β, vie oben beschrieben, umgesetzt, um die neuen Steroide der Formel II zu erhalten, wobei R Wasserstoff ist und der St-Rest den Rest der Formeln III bis V darstellt, worin'R2 9 R5, R4 und R^ die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und X einen 17«ü,-Wasserstoff darstellt.
Schließlich können die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel I, wobei St einen Rest der Formel VI darstellt, nach der von Mlnato und Nagasaki in Chemistry and Industry, 1965, Seite 899, beschriebenen Weise hergestellt werden, durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid .der entsprechenden Kardenolide der Formel XII,
DH
XII.
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wobei Y Was3erstoff oder Hydroxyl darstellt,.Vr zwei Wasserstoffatome, ein Hydroxy und ein Wasserstoffatom oder ein Sauerstoffatom, um die entsprechenden 170-/3·-Puryl/-aubstituierten Andresfcanderivate der allgemeinen Formel I zu erhalten, worin St ein Rest der Formel VI darstellt,
worin R6 zwei Wasserstoffatome, ein Hydroxyl und ein
7 J
Wasserstoffatom oder eil Sauerstoffatom, H Wasserstoff ^ und Y ein Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe darstellt j im Laufe dieser Reaktion ist es notwendig, für einen zeitweiligen Schutz der 19-Aldehydgruppen zu sorgen, beispielsweise der AldehyÄgruppe des Strophanthidins der Pprmel XII,
worin R3 ein Sauerstoffatom und Y Hydroxyl darstellen * Ein derartiger temporärer Schutz wird vorzugsweise durchgeführt beispielsweise durch die Äthylendipscygruppe, die leicht eingeführt werden kann durch Umsetzen der Verbindung mit der reaktionsfähigen Oxogruppe mit Äthylenglykol in. ι Gegenwart einer geringen Menge p-Toluolsulfensäure. Diese schützende Äthylendioxygruppe kann leicht nach Beendigung der Reaktion entfernt werden, indentjnan Ale ätliylendiQxysubetituierte Verbindimg einer Hydrolyse mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure in Acetonlösung unterwirft, m±9 es von Lingner et alo in Arzneimittelfprechungs. Band 13 s Seite 142 (1963) besehriefeen worden istή
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Diese 17ß~i/3i-Furyl7-substituierten Derivate der allge-Bsinen Formel I, worin St einen Rest der Formel VI darstellt, worin R zwei Wasserstoffatome, Hydroxyl und
ein Wasserstoffatom oder ein Sauerstoffatom,, R Wasserstoff und Y Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, können in der- 3-Stellung acyliert werden, indem man sie mit den entsprechenden aliphatischen Säureanhydridezx oder Saure-Chloriden in Pyridinlösung behandelte Sollte ein/Hydroxyl im Molekül vorliegen, so wird es unter diesen Bedingungen acyliertο
Die 17Q-^'-Furyl7~sub8tituierten Androstanderivate der Formel I, worin St- einen Rest der Formel VI darstellt, worin R zwei Wasserstoff at oma, Hydroxyl und ein Wasserstoff atom* eine nieaare aliphatische Aeylgruppe wie die Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butanoyloxygruppe und ein Waaserstöffatcm oder ein^ Sauerstoffi&töm* R1 \ί&&8&ϊ·βϊοϊϊ oder eine niedere aliphatische Acylgruppe und Y Hydroxyl oder Wasserstoff bedeuten, werden dann mit einer organischen Persäure, wie oben beschrieben, behandelt, um die gewünschten, erfindungsgemäß erhaltenen Steroide der Formel If zu bekommenj wobei R1 Uaseerstoff und St ein Rest
• ' 6 7
aer Formel VI bedeuten, worin R9 R' und Y die Bedeutungen dieses Absatzes besitzen.
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Me erfindungsgemäß erhaltenen Produkte der "Formel II, worin R1 Wasserstoff und St ein Keet der Formeln III bis Vl bedeuten, können dann acyliert werden durch Behandlung mit entsprechendem niederen aliphatischen Säureanhydrid oder Acylhalogenld in Gegenwart von Pyridine Auf diese Weise werden die entsprachenden erfindungsgeinäßen Produkte der Formel II erhalten, worin R eine niedere aliphatische Aaylgruppe» beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butanoylgruppe darstellt0 Sollte eine 3-Hy'droxy- oder 19-Hydroxygruppe oder beide in dem Molekül, vorliegen, so werden eie unter diesen Bedingungen acyliert<>
Die folgenden Beispiele erläutern die
Beispiel 1
trien-17-ol (72B mg), beschrieben in US-Patent 3 271 392, pyridin (14,5 ml) und Phosphoroxyohlorid (1,45 ml) werden auf einem Dampfbad eine Stunde gehalten« Die Mischung wird in Sie-vraeaer gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit verdünnter 5chwefeisäure, Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampfte Der Rückstand wird mit Behandeln mit Aktivkohle
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entfernt und aus Methylenchlorid-Xther kristallisiert, um das 17-/3ff-iuryl/^-methoxy-l,3»5(10), 16-Öatratetraen mit einem Schmelzpunkt von 162,5 - 164°G zu ergeben.
Ähnliche Entwässerung von 17«, -
trien-3,17-diol, ebenfalls im US-Patent 3 271 392 beschrieben, ergibt 17~/3f-ihiryl/~l»3t5(10),16"ö8tratetraen
In gleicher itfßise werden 3-Äthyl, 3-Propyl, 3-Ieopropyl, 3-n-Bütyl, 3-aec-Butyl,· 3-Cyclopentyl und 3· Cyclohexyläther dea ^^-^»-PurylZ-l^^dOj-ostratrien^p^-diol ebenfalls im US-Patent 3 271 392 beschrieben? entwässert zu den entsprechenden 3-Alkoxy~ oder 3-Cyeloalkoxy-17- β9 -fury!/-1,3,5 (10 ), 16-öetratetraenen, wie :>~Xtkoxy-l7-/3e-furyl/-l,3e5(10),16-öetratetraen, 17-/3'-propoxy-r, 5,5 (10), l6-5at.ratet.raen, 17-/3 * -l^ur propoxy-1,3,5 (10), 15-östratetraen, 5-n-Butoxy-17-/5' -1,3,5(10),16-östratetraen, 3-sec.-Butoxy-l?-/^·-furyl/-1,3,5(10),16«ÖBtratetraen, 3-Cyclopentyloxy-17-/3 *-füryi/-1,3,5(10),16-östratetraen und 3-CycIohexyloxy-17~Z3'-furyl/-1,3j 5(10),16-ö8tratetraeno
Ähnliche Entv/äeserung des 3-Acyloxy-17oC-/3I-furyl7«l,3,5 (10)-östratrien-17-olr ebenfalls beschrieben im US-Patent
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3 271 592, ergibt die entsprechenden "3-Aeyloxy~17-/5»- 1,3 r5 Cb),16~bstratetraene, wie 3~Acei?oxy~17~Z3" -furyl/-1,3,5(10) ,16-öetratetraen* 17«Z3t-J?uryl7~3-prQpiGnyloxy 1,3,5(10),16-6stratetraen, 3-Butanoylo;ry-17-/5'-furyl/-1,3,5(10),lö-östratetraen. .
" * ■ . ---- Beiepisl.2 '..■'■ . . -:- : C/-; -.-■■. .
Sine Mischung von 17-/3e-iluryl7"3™inethoxy-l,395(lO),16-öatratetraen (i,5 g)» nach Bei spiel 1> vorhydriertein 5 <igem Palladium auf CalciuH^arbonat (5,5 s\ «Kd-.Xthylacetat (559 nl> wird 2 1/2 Minuten hydrierte Der Katalysa tor wird abfiltriert und das ÄLltrat sur Troclöfte verdampft» Der Rückstand wird auf Tonerde chroaatögraphiert. Me mit Miochungen von Benstol und Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und kristallisiert aas Methylenchlorid-Kexan zu 17ß-£5*-Pury|^3 trien mit einem Schmelzpunkt vhök 147
Sine ähnliche Hydrierung; dea
8stratetraen-3~ol ergib*
trien~3~olo
Durch ein ähnliche» Verfahren werden die anderen 3-Alkoxy
ne und 3-
105813/187a
17-^i.furyl7-l,3fb(10),16-ö3tratetraene, erhalten in Beispiel 1, zu den entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Cycloalkoxy-
31 -turyl/'-l,3,5 (lO)-östratrienen wie 3 Äthoxy-17Ji- -furyl/-!, 3, i? (lO)-östratrien, 17Q-./3' -Furyl7"3-propoxyl,3,5(10)-ÖBtratrien% 3-n-Butoxy-17ß~^3f-fury3/-1,3,ί)(1Ο)-östratrien, 3-aec. ~^ΐοχ.ν-17ϋ-/3 *-furyl7-l, i, 5 (lO)-östratrien, 3-Cyclopentyloxy-17iJ~/5 '"furyl7-l, 3,5 (10)-östratrien und 3-Cyclohexyloxy-17l^Z3i~furyl7-l,295(10)-östratrien hydriert.
In ähnlicher Weise liefert die Hydrierung der 3-Acyloxy-17-/5l-furyi7-l,3,^(10),16-Ö8tratetraene, beschrieben in Beispiel I9 die entsprechenden 3-Acyloxy-17^-/3'-fury}/-l,3,5(10)-Ö8tratriene wie 3-Acetoyy-17ii-/3'"furyl7-ls3, 5(10)-östratrien, 17ß-/3l-Pury]/-3^propionyloxy-l,3,5(10)-östratrien und 3-Butanoylory-17ß-/3'-furyl/«l,3»5(10)-öitratrieno
1 09813/1973
Beispiel 3
Bine Mischung von 3-Jodofuran (6,6 g), Äther (i82 ml) und O995n ätherische Lösung von n-Butyllithium (38 s 4 ml) wird bei -6O0C 30 Minutenlang gerührt« Eine Lösung von 3-Äthoxy= 3,5<~androstadien-17~on (6,5 g), hergestellt wie in Jn Org» Chem„ Band 29, Seite 601 (1964) beschrieben, in Toluol (260 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Kaumtemperatur 16 Stunden gerührtb Äther und Wasser werden zugesetzte Die organische Phase wird abgetrennt und weiter mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen« Nach Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wird 3-»Äth(öxy-17oc-/3u™Puryl7-3i5~androetadien-17-ol erhalten« Eine Lösung dieser Verbindung (7,7 g) in 95 tigern Äthanol (320 ml) und Wasser (53 ml) wird 16 Stunden bei Raumtemperatur mit O8I η-Lösung von Chlorwaaoerstoffsäure (107 ml) gerührt. Wasser wird zugegeben
109813/1973
und die Mischung mit Äther extrahiert-, Die ätherische Lö sung wird mit Natriurabikarbonat und Wasser gevaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft β Der Rücketand wird über Aluminiumoxyd Chromatographiert„ Die Fraktionen werden mit Benzol-Hexan und Benzol eluiert9 vereinigt und aus *95 "t Äthanol zu
sten-3-on mit Schmelzpunkt 209 - 2110C kristallisiert
In einem ähnlichen Verfahren werden 3-Ä"fchoxy«3t5-androsta~ dien-11917~dion, 3~Äthoxy-3,5~östradien-17-on und 3-Äthoxy-3 9 5-östradien°11,17-dion aus 4-Androaten~3»11? 17-trion, 4-öetren-3,17-dion und 4-östren»3,11»17^trion nach dem in Jo Orgo Chem., Band 29, Seite 601, (1964)» beschriebenen Verfahren hergestellt und ergeben nach Behandlung mit 3-Furyllithium-3 - Äthoxy-17 o( ~ß> · -Furyl/-= 17-hydrcxy^3 P 5-andro« stadien-11-cu, 3-Äthoxy-1 Ίοί-/5'-Pury37-395-öetradien-1.7-ol und 3-Äthoxy-17o< V^9 -Puryl7-17-1^(1^X7^3,^-0etradien-11-on. Diese letzteren Verbindungen ergeben ihrerseits 17ov~ β · β Puryi7~'' 7-hydroxy-4~andro8ten-3,11-dion, 17^-/5° -Furyl7 -17-hydroxy-4~östren -3-=on und 17* -/j'-Puryy'-17-hydroxy-4-öetreh-3,11-dion nach milder saurer Hydrolyse«
Beispiel 4 Pyrrolidin (42 ml) wird tropfenweise su einer siedenden
LOsimgivon 4~Androsten~3r17-di©n (42 g) In Methanol (1008 ml) gegeben» Nach Kühlen bei O0U eine Stunde wird das erhaltene 3-/tli-Pyrrolidinyl7--385-androEtadien-17"On filtriertν gründlich gewaschen mit Methanol und getrocknete
Eine Lösung von 3-Jodofuran (47,5 g) in Äthsr (950 ml) und 196n ätherischer Läsung von n»ButyXlithium (.134 ml) wird 30 Minuten "bei -600C gerührt 0 Dann wird eine Lösung von
£it7"on (47,5 g) wie oben erhalten, in Toluol (1SQQ ml) zugegebeno pie Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsprodukt wie oben in Beispiel 3 angegeben isoliert* um 17X = /3°-Furyl7~3~ZiJ -p/rrolidiny:L7~3, 5~andro3taölsn-17"Ol zu ergeben» Sine Lösung dieser letzteren Verbindung (62 g)9 Methanol (805 ml)f Essigsäure (124 ml), Natriumacetat (186 g) und Wasser (186 ml) wird 4 Stunden am Rückfluß- gehalteno Die Mischung wird in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, Natriumbi= karbonat und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft,. Der Rückstand wird auf Tonerde chromatographierto Die mit Benzol und Mischungen von Benzol-Äth^r eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus 95 #Lgam Äthanol kristallisiert« UE 17oC-Z>5 -=5iuryl7"17-hydroxy-4-androsten-3-on mit Schmelspunkt vor, 207 - 208°0 zu ergeben, das in allen Fällen identisch mit der Verbindung von Beispiel 3 ,let„.
10981371973 BAD onmiHAL ,.
■ί 84 -
Beispiel 5
iyrrolidin (4 ml) wird zu einer siedenden Lösung von 4-östren-3,17-dion (10 g), beschrieben in J0 Org. Ohem« Band 25, Seite 2248 (1960) zugegeben in Methanol (40 ml). Nach Kühlen wird der Rückstand filtriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknets um 3Zi'~pyrrolidinyi7~3,5-östra~ dien-17-on zu ergeben.
Eine Lösung von 3~Jodofuran (6,74 g) Äther (135 ml) und eine 1,42n ätherische Lösung von n-Butylllthium wird 30 Minuten bei -600G gerührt ο Eine Lösung von 323*'-Pyr-olidlnyj7-3s5-östradl·βn-Ί7-on (6S74 g) wie oben erhalten, in Toluol (270 ml) wird zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gelassene Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 17 <* ~/3 ·-?uryl7-3-/T'»pyrrolidinyl7-3,5»Ö8tradien-17-ol zu ergeben. Die letztere Verbindung wird wie in Beispiel 4 hydrolysiert,, Der Rückstand wird auf Tonerde Chromatograph! ert«. Die Fraktionen werden mit Benzol und Mischungen von Benzol und Äthylacetat eluiert und vereinigt und aus Äthylacetat zum ^^-"/^'-FiiryjT^-i^-hydroxy^-ostrfln-J-oxT mit Schmelzpunkt von 150 - 1590C kristallisiert
Nach eine-4i ähnlichen Verfahren ergibt 3-/T· -Pyrrolidinyl/-
109813/1973 BAD QiSiGlNAL
3ff 5-östren-11,17-dion, hergestellt aus 4-östren-3,11»17-trion, wie in J. Am, Chea. Soc. 78, 1512 (1956) beschrieben, 17o<. -^9 -PuryJ7~17~hydroxy-3-Zi"' "Vyrrollalnyif-ll·, 5~ östradien-11-on, das nach Hydrolyse 17oC-^?7-Fur:y£to7-hydroxy-4-öetren-3,11-dion ergibt.
■■ *■ : ' - ■ v
B»l8Pl«l 6 ' .
Pyrrolidin (60 al) wird trcjfenweise au einer siedenden Löeung von 4-Androeten-3,11fi7-trion (60 g) in Methanol (1440 al) gegeben. Die Mischung wird in einem Eis-Bad eine Stunde gekühlt, Der erhaltene Pestkörper wird filtriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 3-ß* -Pyrrolidiny^^»5-and^rostadien-11,17-diön.
Sine Lösung von Jodofuran (66 g) in Äther (1320 al) und •ine ätherisch· Lösung (V959 n) n-ButyllithiuB (188 al) wird bei -600C 30 Hinuten gerührt. Bin· Lösung des Obigen Bnftalns (66 g) in Toluol (2640 al) wird sugegeben und die Beaktion bei Raumtemperatur 16 Stunden ablaufen gelassen. Di* Rsaktlonsaischung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet,
aadrοetadien-11-on su ergeben, Diese IetatereVerbindung (79 i) wird wie in Beispiel 4 hydrolysiert. Des rohe Reaktloasprodukt wird aus Xthanoi kristallisiert und dann
109813/1973
aus Dioxah, um 3,11-dion mit einem Sohselspunkt von 251 - 2540C su ergeben O
Beispiel 7
" Bine Mischung von 11oc(i7jS-1)iacetoxy>4-androeten-3~on (29,74 g), beschrieben in Jo Org. ehern* 18, 1166 (1953), Benzol (1487 ml), Xthylenglykol (148,7 ml), und ρ-Toluoleulfönsäure (2,97 g) wird am Rückfluß gehalten und 20 Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührt. Nach Kühlen wird die Lösung mit Hatriumbikarbonat gewaschen und mit Wasser, getrocknet und verdampft, um 11 *, 17/8 -Diaoetoxy-3»3-äthylendioxy-5-androsten su ergeben, das durch Kristallisieren mit Methylenohlorid-Methanol (mit einer kleinen Menge Pyridin) sua Soheelspunkt 188 -? 1-890C gereinigt wird ο
Bine Mischung der obigen Verbindung (21,5 g), Natriumhydroxyd (5,4 g), Methanol (900 al) und Wasser (86 ml) wird 20 Stunden am RüokfluB gehalten» Bas Lösungsmittel wird teilweise, verdampft. Bs wird Wasser zugegeben und der Niederschlag filtriert, gewaschen und getrooknet, um 3»3-Xthylendioxy-5-androeten-11eC,17/S-diol su ergeben.
1019813/1973
-ζ, - 1618054
In ähnlicher Weise ergibt 11K 517β-'-Diacetoxy-^-ttartren-.-.-3-όη, beschrieben in J. Am.- ehern» Soc 78, 1512 (1956), eine Mischung von 11(X 9 i'7/ö-Diacetoxy-3«3-äthylendioxy-5-östren und 11 oC 9 1 ifi ~Diacetoxy»3 * 3-äthylendioxy-5 (10)-ÖBtren, welche nach alkalischer Hydrolyse eine Mischung von» 3,3-Kthylendioxy"5'-Ö8tren~11 <* r 17β -diol und 393-Äthylendioxy-5(10)~Ö8tren"1 lot. S17/S-diol ergibt,,
In ähnlicher Weis e werden und 17/9-Hydroxy"4"ö3tren~3-on mit Xthylenglylcol und p-Toluolaulfonsäure in Benzol behandelt, ua 3,3^Äthylendioxy-5-andro8ten"17/£ -öl und eine Mischung vor 3s3^Äthylendioxy-5-Ö8tren-17 ß -öl und 39 3~Äthylendioxy»-5 C10)-östren-17/5-öl zu ergebene
Beispiel 8
ChrcQtrioxyd (l7,2 g) wird voraichtig zu trockenem Pyridin, das bei -20°C gekühlt ist, zugegeben« Zu diesem Komplex wird eine Lösung von ^e^-Äthylendioxy-S-and.rosten·" 11 ot ,17/3 -diol (17,2 g), erhalten in Beispiel 71 in Py=- ridin (172 ml) tropfenweise zugegeben, Die Mischung wird 32 Stunden bei Räumtempsratür gerührte Die Mischung wird auf Celit filtriert, das ÄLltrat mit Vfäseer verdünnt und mit Xther extrahiert« Der ätherische Extrakt wird mit
109813/1973 BAD original
verdünnter Schwefelsäure gewaeenent ait Natriumbikarbonat und Wasser, getrocknet und verdampft s. um 3a3-Xthylendioxy-5-androsten-11,17-dicn zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methanol gereinigt wird (enthält geringe Mengen Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 208 - 21Q°C,
Sine ähnliche Oxydation einer Mischung von 5ν3-Äthylendioxy-5-östren-11 (* , 17/3 -diol und 3,3-Äthy.\sndioxy-5 (10)-Östren-11<x. 117/Ö-diolj, erhalten in Beispiel 7? ergibt eiiie Mischung von 3s3"Xthylendioxy"5-öatren-119i7-"dion und 3 9 3-Xthylendioxy-5(10)-öetren-11,17-dlon o
Sine ähnliche Oxydation mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex
Hi
in pyrid^/schen Lösungen von 393-Äthylendi.oxy«5 androsten-
öl und eine Mischung von 3»3-ÄthylendiG3ry-5"östren- -Ol und 3,3"Äthylendioxy«5(10)-östren-17^-Ol, erhalten wie in Beispiel 7, ergibt entsprechend 3»3~lthylendioxy~ 5-androstsn-17-on und eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-5~östren-17'-Gn und 3t3-Äthylendioxy-5(iO)~östren-=17-on.
Beispiel ^
Eine Lösung von 3-Jodefuran (12 g)P Äther (240 ml) und 1,55 η ätherische Lösung von n· Butyllithium wird 30 Minuten bed -f>O°C gerührt« Eine Lösung von 3,5-Äthylendioxy-
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5-andioeten-11s17~dion (13,1 g} hergestellt in Beispiel
in Toluol (480 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt« Die ReaktionsraiselnaHg wird wie in Baispiel 3 aufgearbeitet, um 3,3-lthylendioxy- ^cK-^J'^ury^-^-hydroxy-S-androsten'-ti-on zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methylenchlorid-Methanol (mit kleinen Mengen Pyrindin) auf einen Schmelzpunkt von 250 - 253°C gereinigt wird»
In ähnlicher Weise wird eine Mischung von 3,3~Äthylendioxy~ 5~Ö3tren,11,17-dion und 3,3~Äthylenilioxy~5(iO)~8stren~ 11,17-dion, erhalten in Beispiel B9 in eine Mischung von 3,3 -Äthylendioxy-17o^~/3 l-ieuryl7"-17-~hydroxy-5-Ö8tren~11'" on und 3,3-Äthylendioxy-i 7«*- -^T*-furyl/™ 17-*hydroxy-5(1O)-Ostren~ 11-on übergeführt, wenn es mit 3~I?uryllithium behandelt wird«
In ähnlicher Weise ergibt die Umsetzung von3s3-Xthylendioxy-5-androeten-17-OB und einer Mischung von 3,3-Xthylendio3cy-5-ÖBtrenr 17-on und 3,3"Xthyl#ndio2cy-»5(10)-8stren-17-OÄf erhalten in Beispiel 8, mit 3-Puryllithium 3,3-Xthylendioxy •17oC"/3t-Fufyi7"5~androsten-17-ol und eine Mischung von 3,3-»ÄthylendiQxy-.17^-/39-Puryl7 5-8stren« 17-0I und 3,3-Xthyiendioxy-i7oC"^5* 17-ol„ ' ■_■'■'
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Beispiel 10
Eine Lösung von 3 * 3~Äthylendioxy~17*-/V ~Furyl7~1 ?- hydroxy~5~androsten~11-on (9»9 g). beschrieben in Beispiel 9, in trocknen* Tetrahydrofuran (198 ml) wird tropfenweise su «einer Mischung von MthiumalumiRiumhydrid (4995 g) und Tetrahydrofuran (297 ml) gegeben. Die Mischung wird 4 Stun den am Rüclefluß g©halt@nn Zn. der kalten Mischung wird Äthylaeetat (40 ml fr zugegebens gefolgt von «iner gesättigten Natrlumehloridliisung (60 ml) ο Die anorganischen Salze werden filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, Bas ffiltrat wird verdampft und dar Rückstand in einer Mischung, von Methylenchlorid -Äther gelöst. Die organische Lösung wird nit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3,5~ÄtQvlendioxy~1 TdL-ffi ^Puryl7->5-andro8ten»= 11 β , 17-diol zu ergeben, das durch Kristallisation reit Methanol-Äther zu einem Schmelzpunkt vor 197 - 199°C gereirdgt wird»
Durch eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluniiniumhydrid einer Mischung von 3t3-Äthylendicsxy-17eC-i3g-Äiry^r-17-hydroxy-5-östren-11-on und 3t3~Äthylendioxy i7oc-17-hydroxy"5(iO)»östr»n«11~onf erhalten'-in Ewispiel 9, ein· Mischung ve η 3» 3-Äthylendioxy-17 o< -/3'PuTyIZ-S-- »etren-1 i'fi , 17-diol und 3 β 3-Äthylendioxy-1TK -j$· «?
BAD
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. 3t- 1118084
5(tO)-öetren-11β »17-diol erhalten. Beispiel 11
Bine Lösung von 3,3~Äthylendioxy~17 <* fiten-ilyS ,17-diol (7,9 g), erhalten in Beispiel 10, 95 $\ Äthanol (316 ml? Wasser (36»4 ml) und eine 1 n-Löeung von Chlorwasöerstoffsäure (104 ml) wird bei Haumtempera- , tür 4 Stunden geröhrt * Die Reaktionsais chüng wird alkalisch gemacht durch Zugabe von Natriumbikarbonat und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft,, Der Rückstand wird mit Äther und Wasser aufgenommen. Die ätherische Lösung wird weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatographiert0 Die Fraktionen werden mit Mischungen von Xthylaceiat-Benzol eluiert und vereinigt und aus Methanol-Äther su 11 /$, 1 iß -Dihydroxy-17-£3'*-Puryl7r-4~androeten~3--on mit einem Schmelzpunkt von 198 - 2000C kristallisiert.
In ähnlicher Weise wird das 3-Ketal einer Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17 oC ~ß 9 ~Furyl7~5-o"stren-11 fi , 17-dlöl und 5e3-Äthylendioxy-17o< -/^-^ylT-MlOJ-östren-Ti β ,17-diol» lieechrieben in Beispiel 10, zu 1T^. 17-/3 * ~?uryl/-4-östren-3-"on hydrolysiert,
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Durch eine ähnliche Hydrolyse werden 3»3-Äthylendioxy-17*.~/3'-Füryl7=5-androeten-17-ol und eine Mischung von 3,3-kthylendioxy-17 rt. ~/3«~Furyl^-5"östren-17-öl und 3.3-Äthylendiöxy-1Tu β 9~Puryl7~5(1O)»öetren-17-ol,erhalten in Beispiel 9, in 11^-{%«-PurylT^^-hydroxy^-androsten» 3-»on und 17k-Z^'-Fury^-^-hydroxy-i-öetren-J-on tiberge- * fiUirt. /
Eine älmliche Hydrolyee der 3?3-Äthylendioxy ffruppe in 3»3-Xthylendioxy-'17t> <. •"^3c-Puryl7-17'-hydroxy-5"androeten-11, on und einer Miscbung von 3f3-Äthylendioxy~17<tf-/3'~:Pu . 2*yl7-5-Ö8iren~ii-on unä 3,3-*iithylendioxy»17/< ^'-Puryl/^ 17'-'hydrcxy^5(1Ö)-öatreh-1l~onf beschrieben in Beispiel 9„ ergibt 17«<~/3^-3?uryl7~17-hydroxy-4"iandro6ten »3,11-dion und nol-'/B'-Pury^-n-hydroxy-^-ÖBtren-^fii dion»
Belapial 12 " · "■..". '· '- - ": " ■· · ■"'" : "
In ähnlicher Weiäβ wiet in Beispiel 10 beschrieben werden 3-Athoxy -17 K/3^Furya7~i7~hydroxy-3,5-androstadien-11-on und 3"Äthoxy-17oC -ß' -Juryl/-17 -hydroxy«3, S-öotradien- 11-On8, erhalten in Beiepiel 3f mit LithluEaluiBiniuiBhydrid in TetrahydrofuraiilcJoungen zu den entsprechenden 3~Äthoxy-
und 3-Xth~ redusiert.
BAD ORIGINAL B
Die Entfernung der Schutzgruppe in den letztan zwei Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 3 ergibt 11 ß, 17/6 ~ Dihydroxy-17-^3*- ^y^-4-androsten~3-ori und 11 β, 17/5-Dihydroxy-17-/3·-Puryl7-4-östren-3-on.
Beispiel 1?
In einear ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 10 beschrieben, nämlich Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt 17oC ~/3' -Puryl^"17~hydroxy-3~/19 -Pyrrolidiny37-3,5-Östradien"TT-oii, nach Beispiel 5, und 17<* -Q' ~l?uryl7·"!7-hydrojcy-
3»/it-Pyrrolidinyl7-1,5«androstadien-11-an, nachB>ispiel 6, 17oC-Z5i~?uryl7'-3-Z^' -Pyrrolidinyl7"3,5~östradien-1 \ßt ■17-diol und l7oc-^> r17-diol
Bie Entfernung der 3-®fiamin-Schutzgruppe in den letzten beiden Verbindungen nach dem Verfahren von Beispiel 4 ergibt 11 β , 11 β ,
Beispiel 14 In einen Oraihalskolben mit Führer und Wasserabscheider -
wird eine" Lösung von 17et -^'-Pury]7'-17-hydroxy-4-andro-
BAD-ORIQINAL
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8ten-3-on (25 g), beschrieben in Beispiel 3$ Benzol (1250 ml), Xthylengykol (125 al) und p-Toluolsulfonsäure (2,5 g) am Rückfluß gehalten und 20 Stunden gerührt» Die kalte Lösung wird nit Bikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3,3«Äthylendioxy~17-^'-Purxi7 5»l£-androStadien zu ergeben, das durch Kristallisieren aus Methylenehlorid-Methanol mit einer geringen Menge an Ityrldin zu einem Schmelzpunkt von 228 - 2310C gereinigt wird»
Eine ähnliche Ketalisierung des 17*-^' ~J nach Beispiel 5, ergibt eine Mischung von
17-Z3a"Äiryl7-5,16-östradlen und 393~ Äthylendioxy-17-Z3' -Furyl7~5( 10), 16-östradlan.
Beispiel 15
Eine Mischung von 17o<. -^3' -?uryl7~1 /-hydroxy- -androsten-3i11"-dion (1 g)p naeh Beispiel 6, Benzol (50 ml), Äthylenglykol (5 ml) und ρ-Toluolsuifonsäure (100 rag) wird am Rückfluß gehalten und 20 Stunden in einem Behälter mit einem kontinuierlichen Wasserabscheider gerührt» Die Reaktlonemischung wird, wie in Beispiel H1 aufgearbeitet, um >, 3-Äthylendi oxy-11~£} · - Puryj7^5,16 androstadien« 11 -on zu ergeben, das durch Kristallisation mit Methylenchlorid-Methanol (mii: Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 205 *
109813/197:)
2070C gereinigt wird.
Eine ähnliche Ketalisierung des 1 7oC-£3f~^ hydroxy-4-öotren-3,11-dion8» nach Beispiel 5, ergibt eine Mischung \
TJ-on imd"3T3~ithylOTdioxy-17-^*-*lttr_yi7--5(iQ},T€-ä8tradien-11-onc
Beispiel 16
Eine Mischung τοη 3,3"Äthylendioxy-17 ^jV-Pyry^7»5,16-androatadien~11-On (500 mg), erhalten in Beispiel 15S Xthylaoetat (23,5 ml)' wnd rorhydriertem 5 jjSigeitt Palladium auf Calciurekerbonat (.125 mg) wird bei Raumtemperatur und NorsMildruck 5 Hinuten'hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das ?iltrat zur Trockne eingedampft, um 3f3=- Xthylendioxy-17 ft »/3 * -?uryl7-5-andrDsten-l 1 on zu ergeben, das durch Kristallisation aus Aceton-Hexan eu einem Scliraeizpunkt von 176 — 1780G gereinigt wird-
Bui'ch eine ahniiohe Hydrierung des 3,3~Xthylendioxy~17-Z3p-i*uryl/-5f I6>androstadiena, nach Beispiel 14, der Iliachung ■ ν?>ά 3;v5«XH:hyieRdloxy^7-^^iuryl7-5,16-i5aträdien 3,3^Ätliylyiidi*ox^-1^ /5S -furyl7-5( 10} , 16-<istradien^ « ΊΒβΙβρίαΙ 14 ' erhalten, tihä eliiqr Hi schung λόπ 3,3-=
109813/1373. . BAD
und 3,3«
Äthylendioxy-17-25' -iuryl7-5 (to), 16-öetradien-11 -on, nach Beispiel 15, ergibt 3,3-Äthylendioxy-17/3-23f-iury£7-5-androsten mit einem Schmelzpunkt von 186 - 188°C, eine Mischung; von 3,3-Äthylendioxy-17/ß-/3'-furyl7"5-öetren und 3,3-Äthylendioxy-»17/S~/3c-furyl7:-5(10)"öetren und eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17/Ä-^"f-furyl7-5-östren-11 -on und 3,3-Äthylendioxy-17β -/3'-furyl7-5 (10)östren-11-όη.
Beispiel 17
Eine Lösung von 3,3-Äthylendioxy-17/6-/31-foryl7-5-andro sten-11-on (4*8 g), erhalten in Beispiel 16, in trockenem ifletra hydro furan (96 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (2,4 g) in Tetrahydrofuran (144 ml) gegeben« Die Mischung wird 4. Stunden am Rückfluß gehalten» Das Reaktionsprodukt wird wie in Beispiel 10 beschrieben isoliert ο Die Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton-Methanol ergibt 3,3-Äthylen~
öl mit einem
Schmelzpunkt von 185 - 1870C
Eine ähnliche Reduktion mit Lithiumaluminiurahydrid einer Mlachung von 3,3-Äthylendioxy-17 A-/3*-furylT'- 5-öetren-
T09813/.1973
161*064
11-on und 3,3-Xthylendioxy-T7/3^^-
1 1-on, erhalten In Beispiel 16» ergibt eine MeChUiIg von 3t3»Xtayiendioxy-17V3-25'*f^37-5"Öetren-t1 /S-ol und 33 Xthylendioxy-17 ß~3' -furyl7-5(10Mstren-1 T^^οϊβ
Beispiel 18
Eine Mischung von 3,3-Äthylendioxy-17 ^-^»- sten-11/S-ol (2,1 g)t erhalten in Beispiel 17, Aceton (88 ml) und p-Toluolsulfoneäure (210 ml), wird eine Stunde" am Rückfluß gehaltene Wasser wird zugegeben und die Mischung mit Xther extrahiert» Der Äther wird mit Natriumbikärbohat vUndWaeser gewaschen getrocknet und verdampft und ergibt 17 β ~j5>"*·Pury37~1 ί A-hydroxyr4-ahdroeteh-3-on, das durch Kristallisation aus 2-Hethoxyäthanol und dann Aceton zu einem Schmelspunkt von 207 - 2090C gereinigt wirdc
Bine ähnliche Hydrolyse der 3,3-Xthyiendioxygruppe in der Mischung van 3\3-Xthylendioxy~17A-23'-~furyl7-5-äetren-11/$d und 3r3^Xthylendioxy~f7/3-^3'-furyi7L 1-1 ^ -Ql, beschrieben in Beispiel 17, ergibt Alfi'■-£$*- 11 ρ-hydroxy-4-öetren~3"On.
1098137197 3
Beiepiel 19 , ;
Bine Mischung von 5,3-iithylendloxy-1 7 / -/3' "-£uryiy^-5-androaten (18,8 g), erhalten in Beispiel 16, Aceton. (780 ml) und p-Tolüölsulfonaäüre (1,88 g) wird .1 Stunde am Rückfluß gehalten, Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 18 aufgearbeitet und ergibt 17/3-ZJ -**uryl/^4~ androsten~3-on, das durch Kristallisation aus Methanol mit einen Schmelzpunkt von 187 ~ 188°C gereinigt wirdo
Eine ähnliche Hydrolyse der J?3-Xthyiendioxygruppe iri einer Mischung von 3,3-Xthylendiiky-17/Ö -biBtren und 39>Äthylendiöxy-17y& aus Beispiel 16, ergibt n/a^'
Beispiel 20 : . ,
Eine Mischung von SyJ-Xthylendioxy-^/ -/5'-fury|7-5~andro-8ten-11-on (6,25 g)» aus Beiepiel 16, Aceton (250 ml) und p-Toiuoleulfohsäure (637 rag) wird eine Stunde am Rückfluß gehalten» Die Lesung wird mit Wasser und Äther verdünnto Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, 1Un 17/i-^i:-Puryi7-4-androeten~3, ft-diori zu ergeben« das " aus Aceton-Hexan mit einem Schmelzpunkt von 189 - 190 C
1518064
umkrietallioiert wird.
Eine ähnliche Hydrolyse der Ketalgruppe in einer Mischung von 3»^Xthyl«eio^i7iS-r/5*-i>«*3^-5-ö.8tren-11-HMi and 3s3-Xthylendioxy~17/6~/5Vfuryl7-5{1O)-ÖBtren-i 1-on, aus Beispiel 16, ergibt Wfi~ß* -?ury£^4-Ö8tren~3,11~dion.
Beispiel 21
Eine Hieohung von 17ot ~/5 * -?uryl7~17-hydroxy-4-ändroeten-3-on (1 g)f aus Beispiel 3, Methylenchlorid (15 ml)t Xther (15 ml) und einer 25 ?Sigen Chlorwasserstofflösung (8 ml) wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Wasserphaee wird abgetrennt und die organische Lösung mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft„ Dar Rückstand wird aus Methanol aai 17-^3'-Biry^-*ti6- androstadien-3-on mit einem Schmelzpunkt von 124 - 1260C kristartieiert. ..
In ähnlicher Weise wird 17^ o(-^|3^Pury37~17-hydroXy-4-östren-3-on und 17oC "0* r-Pury^T-i 7"hydroxy^4~östren-3# 11 -dion, aus Beispiel 5$ und 17o^~^8-^uryl7-17-hydroxy~4-androeten-3*11 -dion, aus Beispiel 6, durch saureDehydration in 17-&·-Puryl/'^,16-Ö3tradien-3»on, 17-/5'-Furytf-l,16-Östrad.len-3ie1i-dion und 1
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dion umgewandelt
22
Bine Mischung von i7-^e-Puryl7-4,i6-androetadien-3~on (7,76 g), aus Beispiel 21, Äthylaeetat (360 ml) und vorhydriertem 5 tigern Palladium auf Calciumkarbonat (1,95 g) wird 5 Minuten hydriertο Der Katalysator wird abfiltriert und das filtrat zur Trockne verdampft, um i?/3-/3'~Puryl7"-4-androsten-3~on zu ergeben, das durch Krietallisation aus Methanol zu einem Schmelzpunkt von 186 - 1880C gereinigt wird,
Bine ähnliche Hydrierung von 17-/3 f-Furyi7"4,16-Ostradien-3-on, 17-/3'-?ui747"4ii6-ö8tradien«3,11 »dion und W-3*~ ?uryi/"°4, i6~androetadien;-3,11~dionr aus Beispiel 21, ergibt 17A-/3f-Puryl7-4-ö8tren-3-on, 1Ί fi-ß tf-?uryl7~4-Ö8tren-3 a 11 -dion und 17/1 -ß° -?ury27-4-androaten-3,11-dion.
Beispiel 23
Bine Lösung von 5<X -Androstan-3,17-dion (1 g), Oxalsäure (500 mg) und ^ethanol (15 ml) wird bei Raumtemperatur 90 Minuten gelassen. Nach Kühlen der Lösung auf O0C wird
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die Säure dann durch Zugab® einer kalten Lösung von Natriumbikarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ither wird mit !wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um 3t3-Dimethoxy-5ot-androstan-17-on zu ergeben, das durch Kristallisieren mit Hexan (enthält einige Tropfqn Pyridin) zu einem Schmelzpunkt von 122 - 125°G gereinigt wird,,
In ähnlicher Weise wird 5S~Andro8tan->, 17~dion, 'besehrieben in J. Org. ehem., 25, 1399 (1960), 3at,-Androstan-3,11, 17-trion, beschrieben in HeIv«, Chem« Acta J6;9 652 (1953)» und 53-Androstan~3,H»17-trion, beschrieben in HeIvn Chen, Act» 36r 1266 (1953) in die entsprechenden 3,3-Dimethoxy-53-androstan-17-on, 3»3-i-Dimethoxy-5oC^andro8tan-ll,17-dion und 353~Dime*i|Oxy~5ß-androstan-lls17-dion umgewandelto
Hine Lösung von 3-Jodofuran (21,4 g), Äther (350 ml) und eine 1,1 η ätherische Lösung von h-Bütyllithiura (88,9 ml) wird bei -600C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3s3-Dimethüxy~5ot-androstan-17-on (21,3 g)9 wie oben beschrieben, In Toluol (500 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt ο Die Heaktlonsmiechung wird wie in Beispiel 3 aufgearbeitet, um 3P3-Diraethoxy-rfat-/^'-furylZ-^-ot-androetan-i^-ol zu ergeben. Bine Lösung dieser Verbindung und Oxalsäure (15g) in Aceton (500 ml)
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und Vfasser (50 al) wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Die Wasser zugabe liefert 17« ~/3'-Puryl/-17-hydroxy~ 5<*.-androstan-3-on mit einem Schmelzpunkt von 236 - 238°Ce das aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert.
In ähnlicher Weise werden 3t3"Dimethoxy-573-androstan-17-on, 3f 3-Dimethoxy-5«· -androstan-= 11?17-dion und 3»3~Mmethoxy-5/5 -androstan-11,17-dion? wie oben beschrieben, mit 3« Furyllithium behandelt, um 393~Bimethoxy- 17<* -^'-furyl/-5/3 -androstan-17-ol 9 3»3-Mmethoxy-17 o* -/39 -fvliji/- 17-hydroxy-5«st-andro8tan-11-on und 3»3~Diniethoxy-17e£, - /3i~furyl/-i7-'hydroxy-5/S-antirostan-11-on 2U argeben.
Die Hydrolyse der Dlmethoxygruppe in den obigen Verbindun* gen ergibt 17 oL^i!f3f'-ftiryl7-17"hydroxy«5/S-and;i*ostan-3-on9 17 et -/3' -Puryl/^ 17-hydroxy-5 ot -androstan-3,11-dion und 17ol /5' -Puryl/^iT-hydroxy-S β ~androstan*3111-dion,
Beispiel 24
Die Behandlung von 3t3-Äthylendioxy-5<x «androstan-^-on, beschrieben in Bull. Soc. Chiia. Fr« Seite 68 C'965) mit 3-Puryllithium, wie in Beispiel 39 ergibt 393 Äthylendioxy-ί 7 vu-ft'-tVLTy\/~'5*A -androstan.-17-o1, das nach Hydrolyse, wie in Beispiel 11 beschrieben„ in 17<*
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•"43—
17-hydrQxy-5<*~andro8tan-3-on Übergeführt wird«.
In ähnlicher Veise wird 39 3=-Xthylsndioxy-5 /S-androetaa-t? on, hergestellt aus 1 7ß -%droxy-3ß -androetan-3-on nach der In Bull. Soc«, Chira. ?ro Seite 68 (1965) beschriebenen V/eise tsu 3,3^thylendioxy-17oc -/^-fury^Sfl-^drostan-17»ol umgesetzt, das nach milder saurer Hydrolyse 17et- -17-hydro3^-5^-andr&stan-3-on ergibt»
In ähnlicher Weise wird ^^
11,17-dion, hergestellt wie in Beispiel 8, aus 1f oft, 1 dihydrGxy~5^i—androstan^3~ont besehrieben in US-Patent 2 β77 162, zn 3?3"Xthylendioxy-i7«4 ^t-
* das
-androstan-11-on iii5geseta1;Vdurcli saure Hydrolyse In
17 β--/3J -?ury3/-17^hydroxy-5/i -androstan*3,11 -dlon umgewandelt wird,
Beispiel 25
Reduktion mit Lithlumaluminiiushydrid nach Beispiel 10 von 393-lEpethoxy-i7e4Äi3i~^^3j'~17-hydroxy-5e«-androetan-11-oii und 3,3-Mmet*oxy^17et-^l-«furyl7-17-hydroxy-5/i-androetan«11-on nach Beispiel 23, ergibt 3,3-ISlnethoxyfury2/"5«t-«mdrostan-11 ßt17*diol und 3f3-©iaeth- -^5 #-fury4/-5/l-androstan~11 ß , 17-diolo Hydrolyse
der schützenden 3,3-Dimsthoxygruppe nach Beispiel 23 liefert 11/*, 17/5 -Dihydroxy-17-/3!-furyl/-5 Λ-androstan-3~ on und 11j& »17/8 -Jtthydpaxy-n-^'-füry^-S/S-aadroetan-3-on»
Beispiel 26
Eine Lösung von 3-Jodofuran (26 g), Äther (5Ö0 öl) und 1,3 η ätherische Lasung von n-Butyllithium (92,6 ml) wird bei -6O0C 30 Hinuten gerührt„ Eine Lösung von 3/S-tTötrahydropyranyloxy-5oi.-andro8tan-17»-on (26 g), beschrieben in j. Am0 Ghein. Soc6 83v 1478 (1961) in Toluol (700 ml) wird zugegeben. Nach Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionamischung wie in Beispiel 3 zu 17e*-/3e~Puryl/-3 β -tetrahydropyranyl androstan-17-ol aufgearbeitet»
Eine Lösung dieses letzteren Produktes (30,5 g)s p-Toluolsulfonsäure (300 mg) in Methanol (300 :nl) wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührtο Die Zugabe von Wasser ergibt 17* *tÖ ^Püry^-SoC-endroetaii-J β, 17-diol, das durch Kristallisation rait Äthylacetat-Hexan zu einem Schmelzpunkt von 206 - 2080C gereinigt wird.
In ähnlicher Weise wird 3/S-Tetrahydropyranylcxy-5/3~androetan-17-on hergestellt wie in J, Am0 Ghemo.Soc> 83, 1478 (1951) beeöhriöben» mit 3-ilury!lithium zu I7<i
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3/S -tetrehydropyranyloxy-S^-anaroatan-t7~ol umgesetsto Hydrolyse der schützenden Gruppe in der letzteren Verbindung liefert 17<* ~^3f-P^ry3/-5/5-androstan->5ίS,17-diölβ
Beispiel 27
Eine lösung von i7et-^e-?uryl7-5oC.-andro8tan~3/3f 17-diül (13,0 g), nach Beispiel 26„ Pyridin (130-Al) und Essigeäureanhydrid (65 ml) wird 16 Stunden bei Räumteaiperatur gelassene Die Reaktionsiaischting vd.rd in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahiert „. Die Ätherlueung wird mit verdünnter Schwefelsäure gevaschen, mit Natriimbikarbonat und Wasser, getrocknet und Terdaapft» Das rohe Produkt wird aus Hethylenchlorid-Hexan kristallisiert zu 3/S-Aeetoxy-17ot -*/3' -furyl/-5β; -androatan-17*~οΐ: mit einem Schmelzpunkt von 133 ·- 1340Cn
Eine ähnliche Acylierung mit Acylierungsmltteln auSer Eseigaäureanhydrid ergibtdie entsprechenden 3/3-Acyloxy-17a ^l-furyl7"5Ä-androetan-17-ol9 wie 3y3-propionyloxy-5o*>-androetan-17-ol und
-5 c^-androstan-17-ol,
In ähnlicher Weise erhält man durch Acylierung von 17«,-
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/3»-Puryl/*-5/J-androstan-3 β-17-^diöl nach Beispiel 26 , die entsprechenden 3-Acyloxy-Derivate, wie die 3/3-Aeetoxy-, 3 β -Propionyloxy- oder 3ß -Butanoyloxy-17<* -^33-fury3^· 5/3-androstan-17~ole»
Beispiel 28
Eine Mischung von 17©t -/39-Furyl/-i7-hydroxy-5ot -androatan-3-on (540 sig) nach Beispiel 23» Äther (150.ml) und eine 25 $ige Lösung von Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wird 30 Minuten gerührt<, Die Reaktionen!8chimg wird wie in Beispiel 21 aufgearbeitet und das 17~/3'-Furyl/-5o4 -androst-16-en-5~on erhalten, das durch Kristallisieren aus Kethylenchlorid-lther mit Schmelzpunkt von 195 - 196°C gereinigt wirdo
Bine ähnliche Entwässerung von 17e* -/5' -?uryl7-17r-hydroxy-
3t11-dion und 17Ä~/5i-?ury:L/-17-hydroxy-5(3 -androstan-3,11-dion nach Beispiel 23 ergibt i7-^5'-Puryi/-5fl-aiidrost-r6-en-3-on, 17-/1'-Furyl/-5ot-androst-16-en-3r11-dion9 -17—^3*-Puryl7~5fS-androst-16-en-3»11-dion»
Beispiel 29 ir Durch ähnliohe Entwässerung der 3/&-Αον1οχν-_17οΙ-,^·-
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Beispiel 29
Eine ^twässerimg nach dem Verfahren Ycöiieiapiel 23 des
ι _
17oC -Z3f -i'uryl/- > du-aÄdro8tian~3Ö, 17-diola und 17 ~**,-£$* ?uryl/-5ß-andrO8tan-3ß,17^dIoIe9 beschrieben in Beispiel
26, ergibt 17-/3 ·rPuryl/^5öfc-androet-16-en-3ö*oi und 17- »
/3*~ftiryl7~5Ü-androat-16-en~3S-ol0
Ih ähnlicher Weise ergibt die Sntvässerung der 3ß-Acyli>xy-ί7Α^»-Γηΐ7^5ο^-82ΜίΓθοΐβη--17-ο1βund 3B-Äeylojcy-17««— £3t-füryä/-5B-androatan-i :i7-ole» beschrieben in Seispiel 27» die entsprechenden 3Ü"Acyloxy-17-/3*-füryl7-5 Dt-anäreet~ 16-ene und 3ß^Acyloxy-17-/5e-f(uryl/^5lä-'andro3t--16-enet ü#ie die 3ß-Acetoxy~, ^ß-i'röpionyloxy- oder 3B*-Batanoylo3ry-17- £5l-fury3/-5csi.--androet^l6-'ene und die 30-Acetoxy-, iß-Fropionyloxy- oder 3ß-
Beispiel 30
Eine Hydrierung nach Beispiel J,6 des 17-^3*-?üryl7^ androst-16-en-3-«-on, ^-iÖ^S'u^i^-^ü^andr 17-^3*-Puryl7^5ot -androst-'16-en-3,ll^dion und 17-^3*- Sö-androst-lG-en-i, 11-dion» beschrieben in 'Beispiel' 28* ergibt entsprechend 17fl-i[3f*-PMryl7*5 ot -andre stan^3-iön Schmelzpunkt 1Ö9 -
17Ö-/3♦-Puryl/'-üoC-endrostan^tll-dion und 17ß-/3'-53-androatan-3»ll-dion.
Eine ähnliche Hydrierung von 17-/3'-FurylT-androat-ie-en 3B-Ol und 17-/5 f-?uryl7-5ß-andro8t-16-en-3ß-ol, erhalten in»Beispiel 29, ergibt entsprechend 17ß-«/3'-iuryl7-androstan-3B-ol und
Durch ein öinlichee Verfahren werden die 3ß-Acyloxy~17-/5' -furyl/-? «L· -androst-16-ene und 3ß-Acyloxy-17-/5 * -fury l/-5ß~andrpet-16~ene, ,erhalten in Beispiel 29t zu den entsprechenden 3i3-Acyloxy-17ii-/3'-fury^,7-5 ot-androe tanen und 3ß-Acyloxy-lTfl-Zi^-furyl/^ß-androstanen, wie den 3ß-AcetO2cy-e 3ß-Propionyloxy- oder 3ß-Butanoyloxy-17ß-/3'-furyl/-!?öiandroetanen und den 3ß-Acetoxy-t 3ß-Propionyloxy- oder * 3ß-Butanoyloxy-17ß-/5f-furyl/Sß-androatanen hydriert.
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Beispiel 31 In ähnlicher Weise wie in der US-Patentschrift 3 271 392 b
schrieben ergibt eine Acylierung mit Eeeigaäureanhydrid in
".''■" Λ ■-."■' von _ ■
Pyridinlöeung bei 1OO°C 24 StundenV17^-/5' -?üryl/-17-hydraxy-4-androsten-3-on nach Beispiel 3, 17-hydroXy-4-östren-3-on und 17cx-fi.·~?uryl7-17-hydroxy 4-ÖBtren-3t11~dion nach Beispiel 5, 17e<.-Z??-Airyl7-17-' hydroxy-4-andΓoβtβn-3»11-dion, nach Beispiel 6, 17i<- -17-hydroxy-5 <X.-androe tan~3-on,
-5^ -androstan-3-on, 5o^.-androstan-3»11-dion und 5 p-androstan-3,11-dion
, nach Beispiel 23, entsprechend
das 17^-Aoetoxy-i7-^l-furyl7'~4-androeten~3-on* .17/3 -Ac«toxy-1 l-ß% ~turyl7-4-öetren-3-on, 17/S -Acetoxy-17-/5ffuryj7-4-öetren-3,11-dion, 1 iß -Aoetoxy-17~β> -furyl7"4-androet#n-3,11 -dion, 1iß -Acetoxy-17-/3 * -furyl7-5ö<. -andro« •tan-3-ori, 17 /I -Aoetoxy-1Ί-/5' -furyl7-5β-androβ tan-3-on,
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17 f> -Acetoxy-17-/3' -f uryl7~5 <*> -andro θ tan-3,11 -dion, und 17 /ί -Acetoxy-17-/3' -furyl7-5 fi -androetan-3.11 -dion.
In ähnlicher Weise ergibt die Acetylierung des 17$( -/3'-Puryi7-5 6C -androstan-3/i »17-diols und 17<X -/3' -Puryl7-5/Ä -androetan-3/3 »17-dipls nach Beispiel 26 entsprechend 3/3,17ß -Diacetoxy-17-/3f -furyl7-5^ -androstan und 3 β 9 17-Diacetoxy-17-/3' -furyl7-5 /^-androstan.
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32
Sine 25,5 «ftLge Lösung yon Diisobuty!aluminiumhydrid in troolcenem Tetrahydrofuran (72 ml) wird tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Digitoxigenin (15,0 g) in Tetrahydrofuran (2(X) ml) bei. einer Tempere tür zwischen -20 und -25°C in stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktion wird 20 Minuten bei der gleichen Temperatur fortgeführt,, Sine 10 *£ige wässrige Schwefelsäurelösung (50 ml) wird zugegeben und die Mischung dann in eine wässrige Lösung von Natriumbikarbonat eingegossen,, Die Mischung wird durch CeIit filtriert und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um rohes 17ü~/3'-iuryl7-5ß-androstan~3ß,14ß-diol zurückzulassen, das durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther zu einem Schmelzpunkt von 201.~ 2030C gereinigt wirde
In-ähnlicher weise ergibt Periplogenin und Strophanthidol nach Reduktion mit Diieobuty!aluminiumhydrid wie oben 17B-/3' -Puryl/-andro stan~3ß ,52,14ii-triol und 17B-/5 ♦ -
-3Q, 5«, 14ia, 19-tetrol.
Beispiel 33
In gleicher weioe, \t±e in Beispiel-32' beschrieben, werden
dl· Xthylendioxyderivate des Strophanthldins zu 19-Xthylendioxy-170-/3* -furyl^-5ß-androstan-3ß* :>ß»14ß-triol reduziert. Biese letztere Verbindung wird nach Hydrolyse mit 0,1 η Chlorwasserstoff säure in Acetonlösung in 17ß-/5'~ ^-3ß j 5ß,14ß-trihydroxyandrostan-19-al umgewandelt ο
Beispiel 34
Bine Lösung von 17iä-/3'-5luryl/--5ü-androetan-3ß»*14ß-dion (10 g), erhalten wie in Beispiel 32 beschrieben, Pyridin {50 ml) und Sssigsäureanhydrid (25 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen* Methanol (25 ml) wird zugegeben und die Lösung in Sie-Wasser geschüttet und mit Äther extrahiert. Der Äther wird . "- ...2 mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Acetat aus wässrigen Hethanol zu 3ß-Aoetoxy-17ß-/3*- fury)/-5ß-androetan~14ß-ol mit einen Schmelzpunkt von 15:> - 157OC kristallisiert.
In Ähnlicher Veise ergibt die Aoetylierungvon 17ß-/5'-Purya/-androetan-3ß»5Ü,14il-triol und ^ß-ZS'-Puryl/-3ßt5ß,14ß-trihydroxyandrostan-19-al das entapreohende 3ß^Aoetoxy-17M-Z^'-iu^yl7-androetan-5u,14iJ-diol und 3ß-Aoetoxy-5S ,•^5Z
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In ähnlicher Welse ergibt das Acetylieren von 170-/5*- fttryl7-Androetan-3ß»58,14Ö,19-tetrol 3ß ι19τDiaoetoxy-178
^5ß.14ß-diol.
Beispiel 35
Ια ähnlicher Weiset wie in Beispiel 34 beschrieben, ergibt Acylieren, mit den entsprechenden niederen aliphatischen Säureanhydriden oder Acylohlorlden, beispielsweise Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid in Pyridin der 17.U-/5' ~ ?ury3/-5ß-androetan-3ü,14ü-diol, 17ß-/5'^Airy3/-androstan-3ß, 5ß 114ß-triQl und 178-5' f-*uryl7-3fl.9 5ß»i4ß-trihyaroxyandrostan-19~al die entsprechenden 3-Acylate, 3-Propionyloxy- oder 3ß-Butyryloxy-17ß-23l~furyl7-5ß-»andro8tan-14ßol, >ß-Propionyloxy- oder 3ß^Butyryloxy-17ß-/39-furyl7-andro8tan~5ß,14iä-diöl, 3ß~Propionyloyy- oder 38-Butyryloxy-17ß-^t-fury3/^5ß,14ß-dihydroyyandrostan-19-al. In gleicher Weiee^ ergibt die Acylierung des nß-^'-Puryl/-androetan-3Sf5ü,14Q,19-tetrol die entsprechenden 38,19-Diaoylate, ^ßfl^-Mproplonyloxy- oder 3ß, 19-l)ibutyryloxylTot -ζ} ·^-furyi^-androe ian-58114ß-diol.
Beispiel 36 Bint Mischung von 17oC-23t-Puryl7-3-methoxy-l,3,5(10y-
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östretrien-17-ol (17 g), beschrieben Ib US-Patent 3 271 392, Chloroform (850 Bl), Natriumaoetat (17 g)t Essigsäure (17 al) und g-Chloybensoeeäure (85 tfig) (23,65 g) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Ss vdrd ither »ugegeben. Die0 organische Lösung wird mit Hatriumbikarbonat und Wasser gewuschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird auf Silica-Gel chromatographierte Die mit 2 % Benzol-Methanol eluierten Fraktionen werden vereinigt und mit Aceton-Hexan zu 4,4-Dihydroxy~3-i£i7!ß-hydroxy,-3*-methoxy-l* ,J1,5* (10· )-öetratrien-17f-yl7-buteneäurelacton mit einem Sohmelspunkt von 214 - 216 0 kristallisiert.
Beispiel 37
Mischung von 17öt-/3r-?urya7-3-eethoxy-l,3,5(10)-Ö3tratri*n-17-ol (6,0 g), Chloroform (67,5 al), Feressigsäure (27 al einer 40 <igtn Lösung) und Hatriumaoetat (2,7 g) wird 90 Hinuten bei Rwmtenperatur gerührt« Die Mischung wird Bit Äther verdünnt und die organische Lösung Bit Ifatrluabikarbonat und Wasser gewaschen. Die Lösungsmittel werden getrocknet und sur Trockne eingedaapft und ergeben 4,4-Dihydro5ry-3-^l7f fl-hydroxy-3· -öethoxy-1 ·, 3 * · 5' (IQ' )-östratrien-17'-yl7-2-butensäur#l*.Qtonf das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 36·
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Beispiel 38
In ähnlicher Welse«'.wie In-'Beispiel 36 oder 37 beschrieben, werden die 17oC-^3r-iury]/-l,3,5(10)-Ö8tratrien-3»17~ diol und die anderen 3-Alkoxy- oder 3-Cycloalkoxyderivate, beschrieben in US-Patent 3 271 392, entsprechend umgewandelt in 4,4-Dihydroxy~3-Z3',IT'-dihydroyy-l5,3«,5'(IQ1)-öetratrien-17f-yl7-2-butensäurelacton und die entsprechenden 4,4-Pihydroxy-3~Z3'»alkoxy- oder 3'-Cycloalkoxy-17a ßhydrory-lf,3*,5*(10«)-östratrien-17'-yl7-2-butensäurelactone i wie 4,4-Dihydroxy-3-Z3'- -äthoxy-17' ß~hydioxy-1«, 3 *, 5J(10c)-Ö8tratrien-17s-yl7-2"buten8äurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-Z5-7' ß-hydroxy-3 ■ -propoxy-1 ·, 37, :>' (10'}-östratrien-17*r-yO/-2-buteneäurelacton, 4-4-Uihydroxy-3-Zi7'S7 hydroxy-3t-isopropoxy-lt,3S51(10*)-Ö8tratrien=17>-yl/~ 2-butensäurelacton, 4-4-Dih5rdroxy-3i-/3' -n-butoxy-171B-hydrory-l1,V »5* (10· )-Östratrien-»17f-yi7-2-buten8Öurelacton, 4t 4-Bihydroxy-3-/3*-see«-butoxy-17'ß-hydroxy^ 1', 3'■ -, j ' (10·)-öetratrien-17 · -yl/-2-butensäurelacton, 4,4-■nihydroxy-3-£} f -oyclopentylcxy-17■· ß-hydroxy-i«, 3·.·, 5' (io·)-Ö8tratrien-17f-yl7-2-buten8äurelacton, 4,4-3 £5'-cyclohexyloxy-l?? ß- hydroxy-J.«, J v ,5' (10')^ö 17*-yl/-2~buten8äurelacton, venii sie mit Pereeaigsäure oder iB-ChlQJpbenzoeBäure in Gegenwart von Sssigeaure oxydiert werden,
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Bin· ähnliche Oxydation des j-Acyloxy-17«6 -/3 · -lf3f5(10)~8etratrien-17-ole, beschrieben in US-Patent 3 271 392, ergibt 4,4-Dihydroxy-3-^3l-aoyloxy»17'ß-hydroxy-I1,3*,5f(10*)-öBtratrien-17f-yl7-2-buteneäurelacton% wie 4,4-Dihydroxy-3-Z3'-acetoxy-17 · Q-hydroxy-1' p 3»β 5 ·.(IO· )-östratrien-17' -yl/-2-butensäurelaeton, 4,4-Dihydroxy-3-ßn' 3-hydroxy-3 * -propionylory-1 ',3Si1 (10-·.) -östratrien-17*-yi7-2-buteneäurelucton und 4,4-Mhydroyy-3-/5'~butanoyloxy-^'ß-hydroxy-l» ,3' ,5* (10«) -öetratrien-17 '-yl/~2- but eneäurelacton.
Beispiel 39
I3ine Lösung von 4,4-Mhydroxy-3~/l7lß-hydroxy-3*-inethoxy-1',3·,b'(10·)-öetratrien-ltZ-a-butenaäurelacton (6g), erhalten in Beispiel 36 oder 37, Pyridin (60 ml) und iässigsäureanhydrid (60 ml) wird über !(acht bei Raumtemperatur gehalten«, Die ReaJctionsnlschung yird, wie in Beispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet» Das Rohprodukt wird auf Sillca-GeI Chromatographiert und die mit Mischungen von Bensol und Äthylacetat eluierten Fraktionen vereinigt und aus Methylenehlorid-Hexan zum 4-Acetoxy-3-/i7'ß-hydroxy-;}·- methoxy-l',^8,5'(10*)-östratrien"17'-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelaoton mit einem Schmelzpunkt von 19Ü - 2010C kristallisiertο
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Durch eine ähnliche Acylierung dee 4f4-Bihydroxy-3-/l7Ißhydroxy-l'-eethoxy-l1 V5S51 (10*)-Betrat rien-n'-y!!^- butensäurelacton mit anderen Acylierungeaitteln wie Propionsäure- oder Buttereäureanhydriden erhält aan die entsprechenden 4-AGylbxy-3-/i7te-hydroxy-3r-iBethoxy-1· i^3*»5f (10* )-Ö8tratrien-17f^^^^hydrpxy-2-buteneäurelaotone, wie 4-Hy<iroxy-i^57* ß-hydroxy-> ♦ Hiethoxy-1 * »5*, 5U10* i^etratrien-17*-^^i^ropionylöxy^ lacton unU 4-Btttanoyloxy-^^^ 3»-5v (10? )-ö8tratrien-17f ^l^-hydröjxy-S-fcttte^
Durch eine ähnliche Acylierung der 4,4-I>ihydroxy-5-^5*- alkoxy- oder 3f-Öyoloalkoyy-lT'fl-^ydroxy-l*;r3>f5'-(lÖ»)-■ Öetratrien-17'-yi7-2~buten8äurelactone und der 4,4-Dihydroxyi-ß' -acyloxy-l?· β-hydroxy-l^, 3' ,5 · (10 f )-»eJ^t*ien-17 * -y^/-2-buteneäurelaotone, erhalten in Beispiel 38, erhält man die entsprechenden 4-Acyloxyderivate, wie die 4-Acetoxy-# 4-Propionyloxy- oder 4-But(toöylöxy-3^^1-alkoxy- oder
yl/-4~hydroxy-2-butensäurelaoton3 und die 4-Acetoxy-, 4-iropionyloyy- oder4-Butanoyloxy-3-^5f-acyloxy-171B-hydroxy-1' ,3*f 5* (10 · )-öetratrien-17f -yyP-4-hyctroxy-2-buteneäurelaotone.
In Ähnliöher Weise gibt die Acylierung von 4,4-Dihydroxy-
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,rTß-dihydroxy-l· ,V ι 5* (1O' )-08ΐ«ιΐΓΐβη-17·-γΐ7-2-buteneäurelaoton, erhalten naoh Beispiel 38» 4-Aoyloxy-3-#t-aeyloxy-17ie-hydiOxy-ll,3* ,5* (10· J-öatratrien-rryl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaetone, wie 4-Acetoxyr-3-/3 *■-aoetoxy-17lß-hydroxy-ll ty,5*(10*)-Öatratrien-17*-yl7-♦-Jiydroxy-2-lautensäurelacton» 4-Hydroxy-3-^L7 · fl-hydroxyy -propionylöxy-1· »3» #5« (10* i-öetratr propion3rloxy-2-butensä\irelaoton und 4- butanoyloyy-17'fl-iiy4roxy-l» ,3» ,5-' (10· y-8stratrien-17*-yl7*- 4-hydroxy-2-but ensäurelaeton',
Beispiel 40
Sine Mischling von 17ö-Aoetoxy-17-^9'-furyl7~3-iaethoxyl,3,5(10)-öetratrien C? g), beschrieben 1λ US-Batent 3 271 392, Chloroform (50 ml), Pereeeigaäura (20 öl einer 40 'jiigen Löeixng) und Natriumaoetat (2 g) wird 90 Minuten gerührt« Sie Reaktionsmischun^ wird, wie in Beispiel 37 besohriebenf aufgearbeitet und ergibt 4f4-öihyäroxy-3-/X7»ß-acetoxy-3f-methoxy-ll ,3» f5' (10» )-östratrien-17ir-yl7-2-buteneäurelacton, das durch Kristallisation ait Methanol-Äther ame Schmelzpunkt 214 - 2160C gereinigt wird.
Eine ähnliche Oxydation der anderen 17-AoyloxyderiYate des 17eC-^3f-Purya/-3-»ethoxy-l,3,5(10)-öetratr|sii-17-olt
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beschrieben in US-Patent 3 271 392, ergibt die ent sprechenden 4,4-IÄliydroxy-3-£7#fl^^^ (10· )-öetratrien-17l-yl7~2~buteneäurelaotone, wie 4,4-Mhydrbxy-3-^ · -methoxy-17· ß-propionyioxy-1 ·,3 *, 5 * (10')-Betratrien-17'-yl/-2~buteneäurelacton und 4f4-Dihydroxy-3-^[7iß-butaijoyloxy-J^-nethoxy-l1,3» ,?· (10' )-öetratrien-17*-yl7-2« buteneäurelacton.
Beispiel 41 '
Bine Lösung von 4f4-Dihydroxy-^l7B-aoetoxy-39-methoxy^l'f V»5· (lOM-öetratrien-^'-yl/^-buteneäurelacton (1,5 g), erhalten in Beispiel 40, Fyridin (15 ml) und Bssigsäureanhydrid (15 ral) wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gelaesen· Die Reaktionemiechung i*ird, wie in Beispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand auf Silica-Gel ohromatographierto Die alt Mischungen von Xthylaoetat und Beneol eluierten Praktionen wenden vereinigt und aus Hethylenohlorid-Hexan zu 4-Acetoxy-J-/I7f ß-acetoxy-3 * -methoxy-1· ry ,5«(10f)-östratrien-17·-yl7-4-hydroxy-2»butensäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 229■■- 2310C kristallisiert.
Beispiel 42 Bine Lesung von
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tritn (14,5 g), erhalten In Beispiel 2, Chloroform (145 al), Peressigsllure (14,5 al einer 40 #Lgen lösung) und ffatriumaoetat (1,45 g) wird 30 Minuten bei Rauntemperatur gerührt. Die Reaktionsmiechung wird, wie in Beiepiel 37 beschrieben, aufgearbeitet und ergibt 4,4-Dihydroxy-3-/37-metho^y-l* ,Jf,5'(10* )-östratrien-17iß-y3/-2-buteneäurelacton, das durch Kristallisation mit Äther zu einem Schmelzpunkt von 191 - 1940C gereinigt wird»
Duroh eineähnliche Oxydation von 178-/3'-Puryl/-!,3,5(10)-östratrien-3-ol, erhalten in Beispiel 2, gelangt man «um 4,4-Dihydroxy-3-/3'-hydroxy-1f,3f,5'(10')-östratrien-17·ßyl7-2-butensäurelaoton«
Beispiel 43
Zu einer Mischung von 17ß-Z5t-Puryl7-3-eethoxy-l,3,5(10)-öatratrien (6,84 g), Chloroform (342 ml), Natriumacetat (6,84 g) und Essigsäure (6,84 ml) wird bei Raumtemperatur
P«r
su einer Lueung von 85 f* m-Chlo^benzoesäure (9,5 g) in Chloroform (95 ml) zugegeben. Die Reaktionemiochung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und das Reaktionsprodukte wie in Beiepiel 36 beschrieben, isoliert, um 4,4-Dihydroxy-3-/3' -methoxy^l', 3 S 5 · (10») -östratrien-17' ß-yl/-2-butensäurelacton zu ergebene
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Balapiel 44
In ähnlicher Weise, wie in Beispiel 42 oto werden die anderen 3-
triene und die
ösfcratriene, erhalten in Beispiel 2, «ntepreehand 414-Bihydroxy~3-Z3f »alkoxy- oder 3«-Öyoloalkofcy-l»,3f *5 (10')-Ö8tratrien-l?1ß-yi7-2~buteneäurelaoton®9 Dihydroxy-3-Z3>-äthoxy-l», 3> ,5' (10* )i 2-buteneäurelacton, 4,4-
5'(10·)-öetratrien-17·Ö-yl7-2-buteneäurelaeton 9 4«4»Dihydroxy-3-/5f-ieopropoxy-l-9,3* #.5' (10*.)-uetrb.trien«17'a-yy»2-bixt@2äeäurelacton, 4r4-Dihydroxy-3-i5t-n-butosy-1·,V,ö'(10·)-öetratrien-17ffl-yi7-2~buteneäurelaeton, 4e4-Dihy:too*y-3- ^»-eec.-butoxy-lS^1,5* (10* )-öetratrien-17iß-yl/-2»buteneäurelaoton, 4*4-Dihydroxy-5-/3'-oyclopentyloxy-l',if,§'
Dihydroxy-3-^39-oyclohexyloxy-li,3%5*(10')-17'S-7i7-2-buteneäureIaoton übergeführt.
In ähnlicher Veise ergibt die Oxydation von 3 ^•-furyiZ-l.^SdOJ-Ostratrienen, erhalten in'.Boiepäel 2, 4,4-Dihydroxy-3-^ r-aoyloxy-lβ,3«,5'(10·)-öetratriea-l?·fl- -2-buttneäurelactone, wie 4 »4-Dihydroxy-3-/3n«aoetoxy-
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lf,3',5'(ίο*)-Ö8tratriea-17*S-yl/-2-buten8äurelaotcMt 4,4-Öihydroxy-3-/l · -propionyloxy-1 ·, 3 *, 5f -(id· )-ö3tratri«n-17* ßy^/~2-butensäurelacton, 494-Bihydroxy-3-,Z$* -butanoyloxy-1S i* 15δ (10· )-ÜBtpatrien-17f 3-yl/-2-butensäurelaet©iU
Sine Löeung von 4,4-Dihydroxy~3-<^*-äetJioxy-lf ,3* ,5* (10*)-öetratrieK-17e0-yl7-2-t)uten8äurelacton (1,05 g), erhalten In Beispiel 42 oder 43« Pyridin (70 al) und Seeigsttureanhydrid (70 ml) wird bei Rtiumteaperatur über Ifaoht Eeaktionsmiechung \f±rdt wie in Beispiel 27, und der Rückstand aus Aoeton-Hetnanol zu 4»Ao@-6osy-i-^3s.-ai©thoxy-l' ,3' ,5/ (10' )-8stratrien"-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelaoton mit einem Schmelzpunkt von - 2580G kristallisiert„
Xn ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 4B4-Dthydroxy-3-/3»-Biethoxy-l· ,3' ,5' (10· )-öetratrien-17ffi-yl7-2-lmtensäurelacton Bit Acylierungsmltteln auSer iSssigaSureanhydrld« beispielsweise Propionsäure» oder Buttereftureanhydriden, die entsprechenden 4-Aeyloxy~3-/3'-methoxy-1*,3'95*(10·)-Ö8tretrien~17tQ-yl/-4-hydroxy-2-buten8äurelactone, idle 4-Hydroxy-3-^3fBethoxy-l»,3·»5»(lOr)-öetratrien-17*S-yl7-
4-propionyloxy->2->buteneäurelaoton und
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/i'-methoxy-l1 \y 0f (IQ1 )-2-butensäurelacton. .
In ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 4t4-Dihydroxy-5-Z5 * -hydroxy-1*, i■ ■,5' (IO') -öetratrien-17f B~yl7-2-l)\iteneäurelacton, erhalten in Beispiel 42, die entsprechenden 4-Acyloxy«>-i5l-acyloxy-l·,3 *,5'(lOf)-östratrien-17·ß-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaotone, wie 4-Acetoxy-i-/5 *"-acetoxy-1' $y #5' (10·)-östratrien-17'ß-yl7-'4-ny(iroxy-=2-butensäure~ lacton, 4-Hydroxy->-/5l-propionyloxy-l·,3',5* Oo*)-Ö8tratrien-17'ß-yl7--4-propionyloxy-2-butensäurelacton Und 4-Butanoyloxy-3-Z3r-ttttanoyloxy-l·,3f f5 *(10* )-öetratrien-17rß-yl/-4-hydroxy-2-butensäurelacton β
Ähnliche Acylierung vjn 4,4-Itthydroxy-3~^l-alk©xy- oder 3'-CyClOaIkOXy-I1 tJ· ,5(10« )-öetratrien-17*ß-yi7L-2-butensäurelactonen und Af^-Dihydroxy^-Z^'—ecyloxy-l1,3* »5* (10*)-öetratrien-17lß-y3/-2-buten8äurelactonen, erhalten in Beispiel 44 t ergibt die 'entsprechenden 4-Acyloxyderivate %rie die 4-Acetoxy-, 4-Propionyloxy- oder 4-Butanoyloxy-3-
ß*~aeyloxy~l%ji·>5f (10·)-östratrien-l?«Q-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelactone.
Beispiel 46
Eine Mischung von 17«»i--/3i-Puryl7-17-hydroxy 4-androeten-
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3-on (2,5 g), erhalten in Beispiel 3» Chloroform (25 ml), Pereeeigeäure (2,5 ml einer 40 tflgen Lösung) und Natriumacetat (1 g) wird bei iiauatemperatur über Nacht gerUhrt. Me Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 37, aufgearbeitet , um 4 94-Dihydroxy~3-/l7 · ß-hydroxy-3' -oxo-41 -androsten-17'-yl7-2-butensäurelacton zu ergeben.
Eine ähnliche Oxydation von 17«.-/5'-Puryl7-17-hydroxy-4-androeten-3,ll-dion, erhalten in Beispiel 6, 17oi--/3'~ tfurylZ-rr-hydroxy-^-aatren-^-on und 17ot -^»-^ry^-l?- hydroxy-4-östren~3,ll-dionf erhalten in Beispiel 5 und llfl,17S-i)ihydroxy-17-25i-furyl7-4-androeten-3-on ^n* llß, 17ß-l)ihydroxy-17-/3'-furyl7-4-öetren-3-on, hergestellt in Beispiel 11, ergibt entsprechend 4,4-Dihydroxy-3-^f,11'-dioxo-17'ß-hydroxy-4'-androsten-17'-yl7-2-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3~/i7f Ö-hydroxy-3f -oxo-4' -ös tren-17ς -yl?"-2*-butensäurelacton, 4,4-Dihydroxy-3-^3' ,ll'-dioxo-17äßhydroxy-4* ~östren-17'-yl/-2-buten8äurelaoton, 4,4-Dihydroxy-3~/il·ß,17ffl-dihydroxy-3 · ~oxo-4'-androsten-17·- 2-butensäurelacton und 4,4-Dihy4roxy-3-Zil'ß,17lß-dihydroxy-3e-oxo-4*-östren-17B-yl7-2-butensäUΓelacton.
Beispiel 47
Eine Lösung von 4,4-Dihydroxy--3~£l7' ß-hydroxy-3 '-oxo-41 -
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androsten-17· -yi/-2-butensäurelactön (1,98 g), erhalten in Beispiel 46, Fyridln (20 ml) und Eesigsäureanhydrid (20ml) wird über Nacht bei liaumtemperaturgerührt0 Di· Reaktionemiachung wird, wie in Beispiel 27 beschrieben, aufgearbeitet und der Rückstand auf Silica-Gel ohromatoßrapfyierto Die alt Mischungen von Benzol und Äthylacetat elulerten Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan zu 4~Acetoxy-3-^l7* ß-hydroxy-3' -oxo-41 -androsten-17 *-ryi7-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton mit einem ScHoelzpunkt von 238 - 2410C krietallisiert.
In ähnlicher Weise ergibt die Acylierung von 494-i>ihydroxy-3-Z51 »llf-dioxo-171ß-hydroxy-4·-androeten-17'~yl7-2-buten-8äurelac ton, 4,4-Dihydroxy-3-/l7lß-hydroxy-3'-oxo-4 *-öetren-17t-yl7-2-buteneäurelaoton, 4,4-Dihydroxy-3-/5f,li'-dioxo-17vß-hydroxy-4l-östren-17'l-yi7-2-buteneäurelactonf 4,4-Dihydroxy-3-ΖΪΙ'ß»17*ß-dihydroxy-3·-bxo-4f-androeten-17 *- yl7-2-buten8äurelaoton,und 4»4-Dihydroxy->3-Z2llß*17ißdihydroxy-3·-oxo-4f-östren-17l-yi7-2-buteneäurelaoton entsprechend 4-Acetoxy-3-Z3'* »ΧΙ·-4Ϊοχο-17*0-Α7ΑΐΌΧ3Γ^4-·-βΐΐβ*θ-eten-17*-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelaoton, 4-Aoetoxy-iß.1*ß-hydroxy-3·*oxo-4f-öetren-17*yl/-4-hydroxy-2-buten-•äurelaoton, 4-Acetoxy-i-/3f,1Γ-dioxo-17'ß-hydroxy-4·- öetren-17'l-yl7~4-hydroxy-2-buteneÄurelaoton, 4-Aoetoxy-
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* B, 17· fl-dihydroxy-3f -oxo-4'-androsten-!?'-ν2/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton und 4-Aoetoxy-3-^ilie917'0-dihydroxy-3· -oxo-41 -östren-rp -yl7-4-hydroxy-2-l>uten-•Hurelaoton.
Beispiel 48
Sine Ml^ ο hung von 17i3-/3l-?uryl7-4-sndro8ten-3-on (2,3 g)» erhalten in Beispiel 19, Chloroform (23 ml), Pereeeigaäure (2,3 Ql einer 40 ^igen Lösung) und Natriumacetat (230 ng) wird bei Kaumteaperatur 42 Stunden gerührt. Bas kristalline ünlöeliohe Produkt, das eich bildet, wird filtriert und weiter kristallisiert aus Methanol zu 4,4-Dihydrox,Y-3-Z3* -oxo-4»-androsten-17 * fl-yl/-2-butensäurelaoton mit einem Sohnelspunkt von 270 ---2730C*
In der gleiohen Weise ergibt die Oxydation von fury47-4-östren-3-on, erhalten in Beispiel 19, 17fl-/3*- PUΓyH/r4-'androsten-3,ll-dion und na-ty-furptf-t-tiatran-3,11-dion, beschrieben in Beispiel 20, entsprechend 4,4-Dihydroxy-3-231:-oxo-4· -östren-17· fl-y^-2-buteneäurelaoton, 4,4-DUIyUrQXy-S-ZJ',11»-dioxo-4*-androsten-17ffl-yl7-2-butensäurelaoton und ^^-Dihydroxy-i öatren-17*-yi/-2-butensäurelaoton.
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Beispiel 49
31ηβ Mischung von 3-on (10 g), erhalten in Beispiel lö, Chloroform (100 ml), Natriumacetat (10 g) und Peressigsäure (40 #Lge Lösung) (10 ml) wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen. Weitere Kristallisationen aus Nitröroethan ergeben 4,4-Mhydroxy-3-ZIl-B-hydroxy-3l-oxo~4*- androsten-17*~yl/-2-buteneäurelacton mit einem Schmelzpunkt von 267 - 269°C«
Bine ähnliche Oxydation von 17B-/3'-*urylZ-liß-hydroxy-4-östren-3-ont erhalten in Beispiel 18, ergibt 4»4-Dihydroxy-3-Zll * ß-hydroxy-31 -oxo-4 * -östren-17 · ß-y!j/-2-butensäürelac-
Beispiel 50
Eine Lösung von 4t4-Dihydroxy-3-^l-oxo-4i-androsten-174ßyl/-2-butensäurelacton (2,1 g), erholten in Beispiel 48, Pyridin (25 ml) und Saeigaäureonhydrld (25 ml)wird bei Rauatemperatur 16 Stunden gehalten. Die Reaktion wird, wie In Beispiel 27, weitergeführt und der Rückstand auf Silica-OeI chromatographierto Die mit Mischungen von Bensol und
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Xthylaoetat eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan su 4-Acetoxy-3-Z3'-oxo-4f-androsten-17iß-y3!7-4-hydroxy-2-bütensäurelaoton mit einen Schmelapunkt ron 234 - 2370O kristallisiert,
Ähnliche Acetyllerung von 494~Dihydroxy-3-Z3'-cxo-4·- östren-17 * ß-yi7-2-butensäurelacton, 4 1 4-Dihydroxy~3-Z3f t lll-dioKo-4t-andro8ten-17lÖ-yl7-2-bttten8äurelacton und 494-Dihydrojry-3-Z3' .Π1 -dl.oro-41 -betren-17'ß*-yl7-2-butensäurelacton, beschrieben in Beispiel 48« ergibt entsprechend 4-Acetoxy-3-Z5*-oxo-4·-Östren-17a ß-yl/*4-hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Acetoxy-3~Z3* elll-dioxo-4'-androsten· 17#ß-yl7'-4-hydroyy-2-butensäurelacton;und 4-Acetoxy-3-^5f, 11 *-dioxo-4f-östren-17f ß-yl7-4-hydroxy~2-buteneäurelacton.
In ähnlicher Weise ergibt Acetylierung von 4f4-Dihydroxy-3-i£Ll' ß-hydroxy-3* -oxo-4 * -andrqsten-17 * ß-yl/-2-buteneäurelaoton und 4s4-Dihydroxy-3-^llß-hydroxy-3l-oxo-4*-öetren-17'ß-yl7-2-butensäurelaoton entsprechend 4-Acetoxy-3-/Xy ß-hydroxy-3' ^-oxo-4' -androeten-17' ß-yi7-4-hydroxy-2-butensäurelacton und 4-Acetoxy-3-/llfß-hydroxy-3·-oxo-4·- östren-17'ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.
ΤΟ9Θ13/Ί973
Beispjel 51
'■■ ■'■■
Bin· Hisohung von -ITeL ~3· -
3-Oft (5,0 g), erhalten in Beispiel 23, Ohlorofore (50*1), Pereeeigeäure (40 b1 einer 40 ?tigen Lösung), Natriunaoetat (4,0 g) wird bei Hauetemperatür 15 Minuten geHlhrt. Die Remktion wird, wie In Beispiel 37 beeohrleben, weitergeführt, um 4,4-Bihydroxy-3-^i7* ß-hydro3^*3*-oxo-5«Cr*ndrö-8taia-17 · -y]/-2-buten8äurelaoton eu erhalten,' das duroh KrI-istailisieren alt Methylenohlorld-Hexan su einen Schoelipunlrt von 260 - 262 C gereinigt wird»
Sine ähnliche Oxydation von 17««"-/5'-?uryi7-17*-hydroxy-5flandroetan-3-on, 17 otr/3 * -?ury^-17-hydroxy-5 oC-androetan-3,11-dion und 17ol -ß r-Furyi7:-17-hydro3ty- 5fl-andro etan.-3» 11-dionj, erhalten in Beispiel 23, ergibt entsprechend 4,4-l^ydroxy-3~^7· e-hydroxy-3·-oxorSS-^roetan-l? f-yi7-2-butensäureiaoton, 4,4-Dihydroxy-3-/3' * Xl* -dioxo-17· ß-hydroxy-5 'ot-and ro et an-17' -yl/^-butenstlurelaoton und 4,4-Dlhydroxy-3-/5 * ,11 · -dioxo-17f ß-hydroxy-5 · 9-androstan-17f -y3/-2-but eneäurelaoton.
In ähnlicher Weise erhält nan duroh Oxydation vonllß,17fl-
-S •L-androetan-3-on und^
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161806A
7υ - ι
Dihydroxy-17-^3·· -furyl/-5fl-androstan-3-on entsprechend 414-Dihydroxy-3-/il * ß, IV ß-dihydroxy-3· -oxo-5 βοί, -androstan> lT'-ylZ-Z-buteneäurelacton und 4,4-?ihydroxy-3-ZlllÖfl7lßdihydroxy-3· -oxo-5» ß-androstan-17' -
Beispiel 52
Eine Mischung von 3ß-17-01 (1,2 g), erhalten In Beispiel 27, Chloroform (50 al), Peresslgeäure (1,2 ml einer 40 ^igen Lösung) und Natriumaoetat (I52 g) wird bei Raumtemperatur eine Stund» gerührt. Sie Reaktion wird, wie in Beispiel 37t weitergeführt und der Rückstand aus Äther zu 4,4-Dihydroxy-iJ-;^3ea-acetoxy-17ffl. hydroxy~5'«£ -androstan-17i-yi^r-2-butensäurelaoton mit einem •Schmelzpunkt von 258 - 2620C kristallisiert.
Eine ähnliche Oxydation von 17oC-/5'-Puryl7-3ß-rpropionyl-Qxy-5ot-androstan-17-ol und 3ß-Butanoyloxy-17tt.-/3l-fury|7-5«c-androstan-17-ol ergibt 4,4-Dihy(iroxy-3-/l7'ß-hydroxy- 3 * B-propi onyloxy-5' oC-androe tan-173 -yl^-2-but ensäurelaoton
■» » . ■■ -■■■..-■"
UnA1 414-Dihydroxy-3-Z3* ß-butanoyloxy-17f Ö-hydroxy-5*·6-
androstan-17'-yi7-2-butensäurelacton.
In ähnlicher Weise erhält man durch Oxydation des 38-Aoyloxy~17<x-/3'~fur,yl7-5iJ-androatan^l7~ol( erhalten in Beispiel
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271 die 4,4-Dihydroxy-3-£* *ß-acyloxy-17 *D-hydroxy-51B-androstan-17' -ylT^-butensäurelaotgne ·
In einer ahnlichen Oxydation dee 17oC-Z3l-=Puryl/-5ot-anÄrostan-3ßt17-diol und 17ci,-/3f-Puryl7-5ü-androstan-3ß,17-diol, beschrieben i» Beispiel 26, erhält man entapreohend 4,4-Whydroxy-3-/5 · Ö117 * ß-dihydroxy-5 · «c-andro β tan-17 ♦ -ylj-2-but eneäurelacton und 4,4-Dihydroxy-3-^3f Ii ^17' ß-dihydroxy- |5 * B-androstan-17'-ylT-^-buteneäurelacton.
Beispiel 53
Eine Acetylierung wie in Beispiel 39 des 4,4-Dihydroxy-3-/5' B, 17' ß-dihydroxy-51Pt -androstan-17 *-.7l/-2-butenBäurelacton und 4t4-Dihydroxy-i-23rüf17"ß-dihydroxy-5'ß-andro-8tan-17'-yl7-2-but*nsäurelacton, erhalten in Beispiel 52» ergibt 4-Acetoxy-3-/5f ß-acetoxy-17'fl-hydroxy-55o^-androetan-171-yl7-4-hydroxy-2-butensfi,urelacton und 4-Acetoxy-3-^5' ßacetoxy-17 * ß-hydr.oxy--5 *ß-andro β tan-17 t-yl/r-4-hydroxy-2-butensäurelaöton.
Duroh eine ähnliche Acetylierung der 4,4-Dihydroxy-'3-/3tßacylory-17f ß-hydroxy-5 »o*- -andro stan-17 * -yl/^-butensäurelaotone und 4f4-Dihydroxy-3-^3'ß-acyloxy-17*ß-hydroxy-5*ßandrostan-171'-yl7~2-buteneäurelactone, erhalten in Beispiel
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52, erhält man die entsprechenden 4-Aeetoxy-;i-^3tß-acyloxy-17f ß-hydroxy-5 'et -androatan-r/'-yl/^-hydroxy-^-buten-.säurelaotone und die 4-Aeetoxy-i-/3lß-acyloxy-17M4-hydrQxy-5" ß-androetan-17' -yl/-4~hydrory~2~butenBäurelactone.
In ähnlicher Weise werden 4,4-Dihydroxy-3-^l7'ß-hydroxy~ 3'-oxo-^·oc-androstan~17'-yl7-2-butensäurelacton, - 4,4-DihydrcJ3cy-3-^l7 * ß-hydroxy->' -oxo-5' ß-androstan-17' -yl/-2-buteneäurelacton, 4-4-Bihydroxy-3-/5'»11s-dioxo-17 * ßhydroxy-5' «tr-andro s tan-17 * -yl/-2-but eneäure Iac ton, 4,4-Dihydroxy-3-/3f,11'-dioxo-17'ß-hydroxy-5'ß-androetan-17 '-y3/-2-buteneaurelacton, 4,4-Bihydroxy-3~^il ·fl,17 ·ü-dihydroxy-5"-oxo-5'ot-androetan-17 *-ylZ-g-butensäurelacton und 4,4-Dihydroxy-4i-/ll · ß, 17 * w-dihydrpxy- j · -oxo- 5 * »-androetan-17'1—yl7~2~butensäurelacton, beschrieben in Beispiel 51, zu den entsprechenden 4-Acetoxy-3-^Ϊ7'ß-hydroxy-3foro-5' QL -androstan-17 *-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton t 4-Acetoxy-3-/i7lß-hydröxy-i' -oxo-Sß-androstan-l? f-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelacton, 4-Acetoxy-i-/5*,ll'-dioxo-17f ß-hydroxy-5 *ot -androstan-17' -yl/-4~hydroxy-2-buteneäurelacton, 4-Acetoxy-»i-^5' ,ll'-dioxo-l?' ß-hydroxy-5 Vß-androstan-17 * -yl/^-hydroxy^-buteneäurelacton, 4-Acetoxy-3-ßl'fl, 17•ß-dihydroxy-31 -oxo-5 *oC -androstan-17e-ya/-4-hydro^y-2-butensäurelacton und 4-Acetoxyr-3-/il*ß, 17'ß-dihydroxy-^♦-0x0-5»ß-androetan-17f-yl7-4-hydroxy-2-buten-
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eäurelaoton acetyllert.
Beispiel 54 ä
Eine Mischung von 173-/3'-Airyl/-5 öL-androβtan-3-c» (3*8 g), erhalten in Beispiel 30, Chloroform (100 ml), Pereeeigsäure (3JB ml einer 40 ?£igen Lösung) und Natriumacetat (3>8 g) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt o Sie Reaktion wird, wie in Beispiel 37 beschrieben, aufgearbeitet su 4» 4-Bihydroxy-3-/5* -oxo-!?* eie-androstan-17* ii-yl7-2-«*but»n·- säurelaoton, das durch Kirstallisieren mit Xther ium Sehmelapunkt 2ö4 - 289°C gereinigt wird.
Bine ähnliche Oxydation von 170-/5*-Furyy-5ü-androataa-3-on, 170-/3l-?uryi7-5 oL-androstön-3,ll-dion tind^^170-/5*- ?uryl7~58-androβtan-3,ll~dion, erhalten in Beispiel 30, ergibt ent sprechend 4,4-Dihydroxy-3-/f *-oro-5*0-androatan-17*ß-yi7-2-butensäurelactonf 4,4-Dihydroxy-3-/S',llf-dioxo-5'ef-androstan-17s0-yi(7-2-buteneäurelaoton und 4»4~Dihydroxy-3-/5 *,11'-dioxo-5e u-androstan-l?* ß-yl/-2-butensäurelacton.
Beispiel 55
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(150 ag)» erhalten in Beispiel 30, Chloroform (7*5 Pereseigsäure (0*6 Bl einer 40 #Lgen Läaung) und Natriuaacetat (60 rag) wird bei Raumtemperatur wie in Beispiel gerührt. Das Rohprodukt wird aus Methylericnlorid-Xther su 4,4-Bihydroxy-3-/3· 3-aoetoxy-5 'oL -androstan-17» ö-yl/-2-bu1?ensäurelacton mit Schmelzpunkt von 254 - 256°C kristallisiert.
In ähnlioher Weise durch Srsetzan von Chloroform durch Aceton, Benzol* Dioxan, Methanol, Tetrahydrofuran, jtthylaoetat* Xther oder Seeigeäure* wird 33-AoAtOXy-IT1S-^B1-furyl/-5ec-aisdroatänf mit Peressigsäure awiachen 1 bis 60 Stunden zu 4»4-Bihjrdroxy-i-/3tB-aceto3Qr-5>ot'->androetan> it^d-y^/^S-butensäurelactoit oxydiert* das in jeder Hinsicht mit dem Produkt identisch ist» wenn Chloroform als Lösungsmittel eingesetzt wird.
In ähnlioher Weise werdendie 3e-Aoyio*y-17fi-/3>-fury2/-5ec-andro8tana, beschrieben.in Beispiel 30* zu den ent-, sprechenden 4,4-Dihydroxy-3-/3' fl-acyloxy-5f et-androstan-17' fl-yl/-2-butenäfturelaotonen, wie 4»4-Bihydroxy-i-^5 * üpropionyloxy-5 *oC -androstan-17' fl-y^7-2-buten8äurelacton und 4»4-Dihydroxy-3-/3' ß-butanoyloxy-5■* eL-aadrostan-17' ßyl/-2-buteqeäurelaoton oxydiert«
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1618ÖS4
eine ähnliche Oxydation von
ß»ole 17S-^*-Bu?y^5ß-anÄroBt®n-3ß»ol wad die 3B-A®yloxy-17ß-/5 '-iury37~5a-androetöne, erhalten 'la Beispiel 30 g Jcoszffit man zu A
ß-asdrostan~17f i*~yl7-2-buten«äur®lac ton msd 4»4- -3-if3 * S-aeyioxy-5' fl-androstan»!?'1 β-
Sine Aeetylierung wie in Beispiel 39 deg 4f^-
* ß«hydrbxy-5· oc~androstan-17 · ß-yl/-2-bittensäurelacton 4 , 4-MhydTOxy-3-/5f ß~hydroxy-5 · ß-andiOstan-Xf * ß-y^- 2~butensäurelacton ergibt 4-Λcβtoxy-i-/ϊ'ß-acβtoxy-5·JoC^ androatan*-17fß-yl/-4-b.ydroyy-2-buten8äurelacton und 4-AeetOTy-3-^f3-f ß-«cetoxj-5*ß^andrc)8tan-17l ü-yl7-4-hydroxy-2-butenBäurelaoton.
Eine ähnliche Acetylieruiig der 4,4 oxy—^1 oc-andi!ostan-17fß-yl7-2-butenBäurelactone und sLmr 4-4-Pihydrory-3-^3fß-acyloxy-5 'U-androBtan-17 »ß-ylT-2-butenaäurelactone ergibt entsprechend 4-Acßtoxy-3-ii3*B-aoyloyy-51Ot -androatan-171 ii-yl7-4-hydroxy-2-butenBäurelaotone und 4-AcetQxy-i-/3tß-acyloxy~5tß-andLrostan-17lß-
■ -■_-.""- fr
' 1Ö9S13/1973
yj/-4 · -hydroxy-^-lmteneäurelae tone ·
Jn Ähnlicher Weiee ergibt die Ace tylie rung von 4f4-Di- . hydroxy-3-/3'-OXo-SOl -androstan-17· ß-yl/-2-buteneäurelacton, 4,4-Difeydr0xy-3-/3' -oxo-5' ß-androstan-17'ß-yl/-2-buteneäuaelaoton, 4,4-Dihydroxy-3-^3' tH'-dioxo-5' oc-androstan-178ß-yi/-2»butensäurelacton und 494-Dihydroxy-3-Z3* ,11'-dioxo-5'ß-androstan-17f ß-yl7-2-buteneäurelacton entspreohend 4-' Aoet"o3ty-3-^3' -oxo-F1 ec -androstan-i?' ß-yl/-4-hydroxy-2-buteneäurelactont 4-Acetoxy-i-Z5*-oxo-5'ß-Androetan-17f B--yyr-4-hydroxy-2-buteneÄurelacton, 4-Aoetoxy-3- ^3' ,11*-dioxo-5 lec-androetan-17tß-yl(^-4-hydroxy-2-butensäurelacton und 4-Acetoxy-i-/5*,11*-dioxo-5*ß-androatan-17r ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäurelacton.
Beispiel 57
Zn ähnlicher \felam, wie in Beispiel 36 oder 37 beschrieben , werden 17ß-Aoetoxy-17-/3·-furyl/-4-androβtβη-3-οη, 17ß-Acetoxy-17-/3f-fury3/-4~ö8tren-J-on, 17ß-Aoetoxy-17-ß f -furyl7-4-Bstren-3,11-dion, 17ß-Acetoxy-17-/5 · -furyl/-4-androsten-3»ll-<lion, 17ß-Acetoxy-l?-^l-f^iryl7-5 oL-androetan-3-on, 17ß-Acetoxy-17-/3·-furyi/-5ß-undroetan-3-on, 178-Acetoxy-17-^5 · -furyl/-5 »u-androstun-3»ll~dion und 17fl-Acetoxy-17-/3'-fury3/-5ß-androatan-3,11-dion durch
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■τ. π-
Oxydation in 4,4-Mhydxoxy-3-$.7* li-acetöxy-i'-ox©-* »-andre-
-17f^^2-l^
Bihydroxy~3-/l7 \S-ac9toxy-3f,U*-dion-4»-öatien-17'-fff-2-butenaättrelactont 4.4-Dihydro5ry>-i^7lÖ-acetoxy-5l ,11*- dioxo-41 -androsten-lT'-y^-a-ljutenaaureluctone 4>4-Dia-aoetoxy-»oxo-5 ««
$· S-androutan-17 * -yl7-2-but^is^iirelacton t 4> 4-* ·B*acetoxy-5r ,ll*-dtoyp-5Ά
und 4t4^ dlöxo-5 ♦ ö-androetan-17f -yi7-2-lmtβn8äurβlaαton
58
Acetyllerung, vie in Beiapiel 39, von 4»4
/l7»fl-acetoxy-3 * -Qxo-4 '^androetfn-17 '■ -yl7-2-butβnβauΓβlac ton, 4$4-I>ihydroxy-3-^l7'fJi-aoetoxy-3*-oxo-4'-öetren-17·-*
11» -dioxo-4* -öetren-17»-yi7-2-l»uteneÄurelaotonf 4 »4-Bihardroxy-3-/l7' e-acetoxy-i ·, ll*-di©xo-4l-andropten-l7l-yl7-2-buteneäurelacton, 4»^--Oihydrgxy-J-23.7' Ö-aoei:oxy-3'-oxo-
3s -oxo-5' ß-androatan-179 laeton, 4,4-Bihydroxy-3-Z3.7 * S-aoetoxy-3' 911' -dioxo-5
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_78-
androstan-17■.· ~yl/-2-buteneäurelaoton, und 4, 4-Bihydroxy-3- ^17 'fl-aeetoxy^1 ,llf-dioto-5f fl-«ndjpoatiui-17 '-ylZ-a-but·!!- eäurelaoton ergibt entsprechend 4-Aoetoxy-3-^l7*3-aeetoxy 3 * -oxo-4 * -androsten-17 * -y|7**4—hjrdroxy-Z-buteneäureliicton, 4-Aoetoxy-J-^i7f ß-aoetoxy-3 · -oxo-i'-öetren-l?' -y3/-4- hydroxy-2-butensäurelacton, 4-Aeetoxy-i-^l7 * ß-aeetoxy-3',
» ' "■_■■'.
- 1ί' -dioxo-4' -öatren-i7f -yi/-!-4-hydroxy-2-butenaäurelaoton 4-Aoetoxy-3-^l7 * fl-aoetoxy-3 *, 11 *-dioxo-4f «androaten-17 * -yi7-4-hydro!ry-.2-buteneäUrelä©to»f 4-Aoetoxy-i-^i7f ü-aoetoxy-i * -oxo-5 * eti-androatan-17 * -yl^-4-hydroxy-2-buteneäur·- laoton, 4*Aeetoxy^i-2l7'3^c*toxy-3t'<>xo-5*ß-äiidroetiin·- 17 * -yi7-4-hydroxy^2-but·n·^luJp#l*βto!Jι, 4-Aoetoxy-j-£Li»fl-
butenefturelacton und 4-Ao«toxy-3-^j7f oxo-5'8 ^
59
Blae Hiaohung von 3ß-Aoetoxy-17a-25I-furyi7-5ö-androetÄn-140-01, erhalten in Beispiel H (1 g), wuaβerfreiem Katriunaoetat (Ig)ι 40 #ige Pereeaigeäure (1 ml) und Chlorofor« (2t> ad) wird bei Raumteoperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionamleohung wird Bit Chloroform verdünnt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis si· persäurefrei'ist« Bas Chloroform wird getrocknet und mir
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eingedampft. Der lüekatand wird sit Aceton■ ββρ-ri«b«n und der. ehalten® festkörper aus wässrigem Tetrahydrofuran sum 3ö-A3etoxj-14«21-dihydr0ry-$ß-eard-2O(22) -enolid mit Schmelzpunkt voä 192 > 1960G kristallisiert; ·.
In ähnlicher Weise ergibt 3ß-Acetoxy-17S-/3'-furyl^-a&dro etan-5ü, Ιφβ-diol, 3β^Αοβΐο^-50 fury]/-andro8tan-l5-al und 3B«1 andro3tan-5ü%14ß-diol, erhalten in Beispiel H% bei der obigen Behandlung mit- Pereseigaäure 3ß-Acetoxy~5ß«14-21-trihydroxyoard~20(22)-enolid, 3ö-Acetoxy-19-oxo-5ß »14,21-trihydroxycard-20{22)-enolia und 3ß,ig-Diacetoxy-SÜ.14,21-trihydroTycard-20(22)-enolid.
In ähnlicher Weise ergibt Oxydation mit Peressigsäure der 3-Propionate oder 3-Butyrate von 17ß-^5'-?uryl7-5S-androstan-3ß-14ü-diol, 17ß-/5s -Baryl^-androstan-Jii, 5ß, 14ß-triol und 17ß-Z3*-?uryl7-3ü»5ß»l4i»-trihydroxyandro8tan-19-al, beschrieben in Beispiel 35, die entsprechenden 3-Propionate oder 3-Butypate des 38f14,21-5?rihydroxy-5S-card-20-(22)-enolid und 19-0xo-3ß95S,14,21-tetrahydroxyeard-20-(22)-enolidä
In gleicher Weise ergeben die 3ß,19-DipropitJnate und 3ß,19-Oibutyrate von 17β-/3·-Α*Γ^ΐ7-8ηάΓ08Ϊβϊΐ-3β, 5Ii, 14ii, 19-tetrol,
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•rhalten in Beispiel 35, die entsprechenden 3ß,19-Dipropiorat und ?B,ig-Dibutyrat von Jß,50,14,19,21-Pentahydro%ycard-20(22)-enolido
Beispiel 60
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 59 beschriebens werden 17Ö-/5'-?uryl7-5ß-androstan-3ß»14ü-diol, l?ß-/5*-Furyljandroetan-3ß, 5ß, 14ü-triol, I7ß-/^' =-Puryi7-andi>oetan-3il, 5B,14ß,19-tetrol, erhalten in Beispiel 32, und 17B-/3*- Puryl/~3fi,5ß,14ß-trihydroxyandroetan-l9-al, erhalten in Beispiel 33, mit Peressigsäure behandelt, um 3ßpl4t2I~Trihydro3cy-5ß-card-20(22)-enolid, 3ß»5ß,i4,21-Tetrahydroxycard-20(22)-enolid, 3ß,5ß,14,19,21-Pentahydroxycard-20(22)-enolld und 19-0xo-3ß,5ß,14,21-tetrahydröxycard-20(22)-enolid zu ergeben.
Beispiel 61
Eine Lösung von 3ß-Acetoxy-145 21-dinydfoxy-5ß-card-20(22)-enolid (500 ng), beschrieben in Beispiel 59, Pyridin (10 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen» Methanol (5 ml) wird zugegeben und die Lusung in Eis-Wasser gegossen und mit Äther extrahierte Der Äther wird mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbikar-
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bonat und Wasser gewaschen, getrocknet und sur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert« UB 3ßf21-])iacetoxy-14-hydroxy-5ü-card-20(22)-enolid mit Sohaelzpunkt von 190 - 1910C zu ergeben. In ähnlicher Weise ergibt die Acetylierung von 3ß-Aoetoxy-5ß,14,21-trihydroxycärd-20(22)-enolid, 3ü-Acetoxy-19-oxo~5ß,14,21-trihydroxycard-20(22)-enolid und 3fl»19-0iacetoxy-5uf14,21-trihydroxyeard-20(22)-enoiid, beschrieben in Beispiel 59t 3fl,21-Idacetoxy-5ß,14-dihydroxycard-20(22)-enolid, 3ß,21-
!Äaoetoxy-5ü»14-dihydroyy-19*oxö-card-20(22)-enolid und 50, l4-Mhydroxy-3ü, 19»21- triac«toxycard-20 (22) -enoiid.
tn ähnlicher Weis· ergibt die Aoetylierung der ^- und 3-Butyrate von 3ii,14s2^Trihydrox^5ii-car enoiid, 3ii,5ß,14»21-tetrahydröxyoard-20(22)-enolidund 19-0x0-30,5ß,14,21-tetrahydroxyoard-20(22)-enoiid 9 besohrieben in Beispiel 59t die entsprechenden 21-Aoetat· der 3-Propionate und 3-Butyrate von 3ß«14,21-Trihydroxy-5ßroard-20(22)-enplid, 3i**5ß,14f21-Tetrahydroxycard-20-(22)-enolid und 19-Oxo-iii, 5S»14,21-tetrahydroyycard-20(22) •nolld.
sit In ähnlicher Welse ergibt die AeyllaruhgydesL den -niederen aliphatischen gäureaniijdrld&i oft·?
den, beispieletreiee Fropionsäureatihyteid ode?
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rid in Pyridin der 3-acylierten BerlTate iron 38»14»21-Trihydroxy-5ß-oard-20(22)-enolid, 30,5ß·14»21-Tetratiydroxycard-20(22)-enolid und 19-Oxo-33,5B»14,21-tetrahydroxyoard-20(22)-enolid und der 3ß919-Biacylate: von 38,58,14» 19»21-?entahydroxyoard-20(22)-enolidv erhalten in Beispiel 59» ftiβ entsprechenden gemischten 3öf21-Biacylate und die entsprechenden gemischten 3ö»19»21~Triacylate wie beispielsweise daa 3ß-Acetat-21-propionat oder >ß-Acetat-21-butyrat von 3l3,14,21-Trihydroxy-5ß~card-20(22)-enolid, 3Q,5Qt14f21~Tetrahydroxycard-20(22)-enolid oder 19-0xo-33,58,14,21~tetrahydroxycard-20 C22)-«nolld oder das 38,19-t)iao©tat-21-propionat oder 33f19-l>iacetat-21~butyrat von 33,5a,14,19,21-Pentahydroxycard-20{22)-enolido
Beispiel 62
Bine Acylierung von 3ß,14,21-Trihydroxy-5ü--card-20(22)-enolid, 3ß95ü,14,21-Tetrahydroxyoard-20(22)-enolid und 19-Oxo-3ß158»14,21-tetrahydroxycard-20(22)-enolld, erhalten in Beispiel 60, Bit Sesigeäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersilurechlorid nach dem Verfahren von Beispiel 61, ergibt die entsprechenden 3ß,21-Maoetat·· 38«21-Dipropionate und 3ÖB21-Dibutyrata des 38» 14,21-Tr4hydroxy-5ß-card-20(22)-enoli£f 3d,5«»14»21-
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Tetrahyäroxycard^20(22)-enolid and 19-Οχο-3ϋ9 53114,21-
In Ähnlicher Weiee ergibt die Acylierung iron 3i?5ß»149 19e21->B©ntahyd3Poxyoard-20(22)-#nolids feesehrisbeii in Bei-60«, die entsprechenden JB^X^Sl-^riaeetats^^38,19,21- «nd 30r3.9t21-Tributyrat ypn 389 50^14919*21- ^O (22)-enolid β
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Claims (1)

  1. jDarf nicht geändert ι
    -■ TFf 8084
    P a t e η t a η a το r u c h
    Verfahren zur Herstellung von Steroiden ä®r formel
    R1CL
    wobei St ein steroider Rest von Steroiden der öetranreihe und/oder Androstanreihe, verbunden mit de® Lactonring in 17-Stellung des Steroidrestes darstellt und H Wasserstoff oder eine niedere aliphatisch« Acylgruppe bedeutet» dadurch gekennzeichnet 9 daß man ©in 17/5'-ÄarylT-subetituiertes Steroid der formel
    St.
    wobei St die obige Bedeutung besitzt, mit einer organischen Persäure zu Verbindungen der Formel
    St_
    HO-
    isnsetzt, wobei St ebenfalls die obige Bedeutung besitzt.
    109813/1973
    2. Twebinduneen der alXgeswinen Iontl 1618064
    worin St einen Stereoidrest aus der Östran- oder Androstan reihe darstellt» der alt dem La&twonring in der IT-Stellung des Steroids rerlntnden ist und R Wasserstoff oder eine nietere aliphatisohe Aoylgruppe darstellt.
    3, 4t4-BiiTdroxy-3-ri7»ß-ljydroxy^J*Hiethoxy-1',3·,5»(1C0-estra trien-n'-yl-^-bttteneaurelaoton. *
    4. 4t4-Bil^dro*y-3-r3 ·, 17'fi-dihardroiy-i · ,3 * ,5 · < IO· )-ee*ratrien 17 '-yl 3-2-tniteneiereleeton.
    5. 4,4-»Uqrdroxy-3-r3 •-•oetoaar-r17·ß^liydroay-if 13f ,51C10« }-östra-
    6· 4*4~»iaydiW-3-it?ft-«*to?y~3e
    7. 4-Jteetoxy-3-r 17'i-Bgraroxy^P-iietlioay-i«,3·,5·(10.»)-i»etratrien-171
    β. 4-Acetory-S/S '-acetoxy-17 'S-kycUroxy-1 % 3 % 5· (10*) ••tret rl «a-17 #-yl7-4«hydroxy-2-but*n»aure lacton
    9. 4-Ac#toxy-3-/l7 #ß-acetoacy-3 '-Mthoxy-1 \ S ', 5 ' (10r ) -öetra
    laoton
    10. 4f4-Dihydroxy-3-/3'-aethoxy-1 *,3',5*(10·)-*»tratri«n-
    laotoit
    11. 4,4-D4iiydroacy-3-/3* -hydrojqr-l % 3 ·, 5 · (IO· ) -öetratri«n-l 7 · e-yl7-2«butensftare 1acton
    12. 4#4.Dihydroxy-3-/3#-äeetoxy-l',3*,5#(10*)-öetratri«i-17·
    laoton
    13. 4-y^py
    lacton
    14. 4 -4-hydroxy*2«but«nsäur· lacton
    15. 4,4-Dihydroxy-3^7*ß-hythroaqr-3 *-oxo-4 '-androsten-17♦ .y|7 2-but«n«8ux« lactoa
    16. 4-y^y
    laoton
    17. 4,4 -Dihydroxy-i-^S *, 11 *-<ϋοχο-17 'Ä-hydroxy-4# - andre »t«n-
    laeton
    ■ar-
    *£r17 'fl-dihydzoxy-S laetcm
    22. 4 &yd7oxy»2*batensSure !acton
    y7 l«cton
    U. 4/S
    lactön
    25 . 4r4-Diliydro3cy-3-/Il ·Β, 17 'ßdihydroiy-3 #-
    lacton
    26. y^*
    laeton
    27. 4,4«Diiiydro^-3-^*-oaö»4*-eiidroÄteii»17*fi-yl7»2·!^ " laeton . ... ".■
    28. 4«JU»ioj^«3«/S*-o:ro»4*-aMdroete lacton
    28. 4,4-DiiiydroXf-3^5%ll*-äloTO-4'.«uiroetw-17*S^y^ tensSur« lasten
    109813/
    SO. 4-A©®ioxy«3-/3', 11 '-dioso-4 '-ais<dr©sten-17 'ß-yl7~4«hydrQxy
    2-butenaäur© lacton
    31. 4»4-2-
    32. 4-Äcat©sy°S-/il *ß-hydroxy-3 *-03co-4*-androsten-17'ß-yl7
    lacton
    33. 4,4-Diiiydroxy*3«/3 '-oxo-4 lacton
    lsctesi,
    35· 4#4-öiliydr©sy*-3-/S #i 11 r-dio3Eo«4 '-Qetren-17 *ß-
    sltire '
    S6. 4y
    laeton
    37, 4iyq
    lacton
    38. y/ y
    lacton
    39. 4ff 4-Diiiydro3cy- 3-/I7 "ß-hydroscy-S '-oro- 5iC-androetan-l 7 *
    lacton
    40 ο 4"JbMtdaqr*3*/l7'*fi-h7drox3r*3 '-oxo-5 &C- andros tän-17 *-y|7-
    109813/1973
    41. 4, 4-Dihydroxy-3-/l7 'ß-hydroxj-3 * -oxo-5 'Ö-androstan-17 *-yl7-2-butensaure lacton
    42. 4-Acetoxy-3-/I7*ß-hydro3cy-3'-oxo-5'ßoandrostan-iy-ylj-4-hydroxy-2~butensäure lacton
    43. 4, 4-Dihydroxy-3-/5% 11'-dioxo-17 'ß-hydroxy-5'ß-androstan-
    lacton
    44. 4-Acetoxy«3-/3 *,1 l*-dioxo-17*ß«.hydroxy-5'-ß-androstan-
    lacton
    45. A, 4-Dihydroxy-3-/Il *ß, 17^ß-dihydroxy-3 r-oxo-5#ß-andrOBtan 17·-yl7*2-butensäure laoton
    46. 4-Acetoxy?.3-/Il 'ß, 17 *ß-dihydroxy-3 '-oxo-5 'ß-androstan-17 ' yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton
    47. 4,4-Dihydroxy-3-/3 *fl-acetoxy-17·ß-hydroxy-5«C-androatan-17'-yl7-2-butenaaure lacton
    48. 4-Acetoxy-3-/S 'ß-acetöxy-17 *ß-hydroxy· 5flG-androetan-17 '-yl7-4-hydroxy-2-buteneaure laoton
    49. 4,4-Dihydxoacy-3-/3*fl-ac»toacy-17 'fl-hydroxy-S'fi-aiidroetan-17'-yl7-2-but#ne&ur« laeton - _ [
    yl7-4-hydroxy-2-but«n*aur· lacton
    51. 4r4»
    sSur· lacton
    109313/1373
    52. 4-Acetoxy-3-/3'*oxo->54£-androstan-17 rß-yl7-4-hydroxy-2-butensäure 1acton
    53. 4,4-Dihydroxy-3~/S '-oxo-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-2-butensäure lacton
    54. 4-Acetoxy-3-/3'-oxo-5 •ß-androstan-17#ß-yl7-4-hydroxy-2-butensaure lacton
    55. 4, 4-Dihydroxy-3-/3*, 11'-dioxo-5'ß-androstan-17 *ß-yl7-2-butansäure lacton
    56. 4-Acetoxy-3-/3 * , 11' -dioxo-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-4-hydroxy*2»buten8äure lacton
    57. 4,4-Dihydroxy~3-/3 'ß-aeetoxy-5'*i-androstan-17*ß-yl7-2-buteneäure lacton
    58. 4-Acetoxy-3-/3'ß-acetoxy-5iC-androetan-17#ß-yl7-4-hydroxy-2-butensäure laoton
    59. 4,4-Dihydroxy-3-^3 *ß-ac«toxy-5 'ß-androstan-17 'ß-yl7-2-butensäur· lacton
    60. 4-Acetoxy-3»/3 'ß-acetoxy-5 'ß-androstan-17 •ß*yl7«-4-hydroxy-2-butensaure lacton
    61. 3ß,14,21-Trihydroxy-5ß.eard-20(22)-enolid
    62. Sß/5ß,14,21-Tetrahydroxycard-20i22)-enolid
    63. 3ß#5ß#14,19,21-P«ntahydroxycard-20(22)-enolid
    64. 19-Oxo-3ß,5ß,14,21-t«trahydroxycard-20(22)-enolid
    109813/1873
    3£-&eetoxy-X4e Sl-düiydroxy-Sß-card-lOCSl) -.cbolid.
    ο SIff
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