DE1793426A1 - Neue Fluorderivate von Phenoxyisobuttersaeureestern und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Fluorderivate von Phenoxyisobuttersaeureestern und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
1763426
2000 Hamburg 52 · WalUtlroB· 12 · k«f 19 2253
•000 Mlnch«n 2] . Llabktrritra·· 20 · Ruf 22*541
J
ZEICHEN IHRENACHRICHTVOM UNSERZEICHEN MÖNCHEN
ZEICHEN IHRENACHRICHTVOM UNSERZEICHEN MÖNCHEN
SOCIETE D 9MUDBS SOIENTIFIQUES ET INUUSTRIEUiES DE L'ILE DE
FRANCS, Longjumeau, Frankreich
Heue yiuorderivate von Phenoxyieobuttersäureestern
und Verfahren sru ihrer Herat ellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue fluorderivate von
Phenoxyieolmtteraäureeetern der allgemeinen Formel
COOR
-O- OH3
-O- OH3
209809/1705 0RIQ|nal
R für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-5
Kohlenstoffatomen steht und
X einen Trifluormethyl-, einen Trifluoraethylthio-, einen'.
Irifluornethylsulfinyl- oder einen Trifluormethyleulfonylrest
bedeutet«
Bio erfindungsgeaässen Verbindungen beeitsen interessante pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind insbesondere als Hypooholeeterlnämie-Mittel
sowie als Mittel zur Verhinderung einer Gallenlithlasl* geeignet.
Das erflndungegesttsse Verfahren sur Herstellung dieser Verbindungen
besteht darin» ein in para-Steilung durch einen Best
substituiertes Phenol, beispielsweise ein durch Trifluornethyl,
!Trifluormethylthio, Trlfluonnethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl
substituiertes Phenol, mit Ohloroform und Aceton in Gegenwart ron Kaliunhydroxyd sur Gewinnung der entspreohenden '
Phenoxyieobuttersäure ssu behandeln· Diese Säure wird ansohllessend
unter Verwendung eines Alkohols Bit niedrigen Molekulargewicht, wie beispielsweise Methanol, Ithanol, Propanol, Isopropanol oder
dergleichen in Gegenwart eines Katalysators verestert. Die ithylester
sind besonders intereeeant, und swar wegen ihrer Wirkung
als Mittel gegen HypocholeaterinlMie,
209809/1705 _^
ORIGINAL INSPECTED
Die Herstellung der nachfolgend angegebenen Beispiele soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken·
In einen 1 1-ODreihalskolben, der sit eines seohanisohen Rührer,
eines aufsteigenden Kühler und eines Xropftriohter versehen
ist, werden 137 g (1 Mol) p-Nitrotoluol gegeben. In den auf
eine Temperatur von 195-20O0O erhitzten Kolben wird langeam
Bros gegeben. Nachdem die Brosierung beendet ist, wird die Mischung auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, worauf das
Produkt mit Petroläther extrahiert wird. Dieser Extrakt wird ansehliessend mit einer Lösung aus Natriumhypobromit während
einer Zeitspanne von 48 Stunden behandelt. Naoh beendeter Reaktion wird das Produkt abgenutsoht, sit Waseer gewaschen und
in Methanol aufgenommen. Man erhält 112 g p-Nitrotribrostoluol
(Ausbeute * 30 £, *♦ 860O).
In einen 1 1-Xolben, der sit einer kleinen Deatilllerkolonne,
die sit einem absteigenden Kühler verbunden ist, versehen ist, werden 112 g (0,3 Mol) p-Nitrotribromtoluol und 70 g pulveri-
209809/1705
ei er tea Antlmontrlfluorid gegeben. Der Kolben wird über einer
Flamme erhitzt. Haoh beendeter Reaktion, die eehr exotherm
ist, wird das Produkt destilliert und anaohlieeeend mit Äther
extrahiert« Kan erhalt 40 g p-Trifluormethylnitrobeneol (Ausbeute
* 70 % *. 40*0).
In einen 1 l-Dreihalslcolben, der mit einem mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einem Tropf trichter versehen ist» werden 40 g p-Trifluormethylnitrobenaol (0,2 Mol) und 120 ml eines
absoluten Ithanols gegeben, worauf unter Rühren eine Lösung von 240 g Zinn(II)-ohlorid in 200 ml Chlorwasserstoff säure
(d * 1,19) BUgeeetBt wird. Haoh beendeter Reduktion wird unter
Verwendung von Hatriumhydroxyd (36° B) neutralisiert,
worauf mehrere Male mit Xther extrahiert wird· Dieeer Xther
wird ansohlieseend mit Vaeser gewaschen, Über waeeerfraieai
Hatriumeulfat getrocknet und ansohliessend abdestilliert. Man
erhält 32 g p-Trifluormethylanilin (Ausbeute » 100 & f. 32°0).
In einen 1 1-Hreihalekolben, der mit einem meohanisohen Rührer,
einem Thermometer und einem Tropf trichter versehen 1st, werden 180 ml Wasser sowie ansohliessend 27 ml Schwefelsäure (d ■ 1,84)
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gegeben. Während die Temperatur etwa auf 200O gehalten wird»
werden in einem kleinen Strahl 52 g (O92 Mol) p-Irifluormethylanilin
und ansohllessend tropfen für Tropfen einer lösung von '
15 g Hatriumnitrit in 70 ml Wasser eugeaetst« Während einer
Zeitspanne von ungefähr 1 Stunde wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird das gebildete Produkt duroh Wasserdampfdestillation entfernt und ansohliessend mehrere Male mit Ither
extrahiert« Der ither wird getrocknet und abdestilliert· Man erhält 27 »5 g p-Trlfluormethylphenol (Ausbeute ■ 85 jO·
Stufe Έ *·
In einen 1 1-Dreihalekolben, der mit einem meohanisohen Röhrer,
einem aufsteigenden Kühler und einem Tropftriohter versehen ist» werden 27»5 g (0,17 Mol) p-Trifluormethylphenol, 105 g Aceton
eowie 37 g Natriumhydroxyd-PltttBohen gegeben» Dann wird auf Httokfluss
erhitzt, worauf langsam mittels des Tropftrichtere 25 g
Chloroform augegeben werden, Naoh beendeter Reaktion wird das
Aceton unter Vakuum abgetrieben» worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wird· Ansohliessend wird unter Verwendung von konzentrierter
Ohlorwasserstoffsäure auf einen pH von 1 eingestellt« Das erhaltene Produkt wird in Chloroform extrahiert. Man erhält
21 g p-Srifluormethylphenoxylsobuttersäure (Ausbeute ■ 50 %,
209809/1705 omQmAL inspected
Γ —
Xn einen 500 al-Kolben, der nit einen aufsteigenden Kühler
versehen ist» werden 21 g (0,085 Hol) p-Srifltiormethylphenoxyisobutterstture
und eine Mischung aas 100 al absoluten Ithanol
sowie 4 g konzentrierte Schwefelsäure (66° B) gegeben. Dana
wird wahrend einer Zeitspanne τοη 5 Standern sram Rückfluss er-A
hitat. Die WiBOhimg wird Bit Chloroform extrahiert, worauf
das Lösungsmittel abgetrieben und der Rtlcutstand destilliert wird. Man erhält 13,8 g Xthyl-p-trifluormethylphenoxyisobutyrat
(Ausbeute * 60 ^t Xp/2 - 3 ans 91-94°0).
BeisOJel 2
Stwfe A — p—
In einen 5 1-Kolben, der mit eines mechanischen Rührer, eines
aufsteigenden Kühler und einem Tropftriohter versehen ist,
werden 315 g (2 Mol) p-0hlomitrobensol und 1S00 ml Ithylalkohol
(95 9Ü.g) gegeben« Bann wird unter Rühren sum Rückfluss
erhitzt, worauf immer noch unter Rückfluss in einem kleinen Strahl eine Lösung aus 350 g Bariumsulfit (9 H2O).
50 g Sohwefelblumen und 2000 al Alkohol (95 &g) sngesetst
wird·
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INSPECTED
Anschliessend wird eine weitere halbe Stunde lang am Rückfluss
gekocht, vorauf dem Reaktionsmedium eine Lösung von Natriumhydroxyd-ELätBOhen
in 150 ml Wasser und 500 ml Alkohol (95 #ig)
zugesetzt wird.
Das Reaktionsprodukt wird auf eine Mischung aus Sie und Waeser
gegossen. Durch filtration werden die Verunreinigungen entfernt· Das FiItrat wird unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure
(d « 1,15) angesäuert. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgenutsoht und mit Wasser gewaschen. Er wird ansohliessend
in 200 ml Natriumhydroxid (36° B) und 2000 ml Wasser gelöst,
worauf die Lösung in einen 5 1-Kolben, der mit einem mechanischen
Rührer, einem aufsteigenden Xühler und einem Tropftrichter
versehen ist, gegossen wird. An «chi !essend werden unter Rühren 380 g Dimethylsulfat sugesetst. Dann wird 1 Stunde lang
am Rückfluss gehalten, wobei dafür Sorge getragen wird, dass das Medium gut alkalisch ist. Ansohliessend wird die Mischung
auf umgebungstemperatur kommen gelassen· Dabei kristallisiert das Produkt aus. Ss wird abgenutsoht, mit Wasser gewaschen und
bei 50°0 getrocknet· Nach einer Omkrlstallisatlon aus Methanol
erhält man 16 g p-Hitrophenylmethylsulfid (?. 71-72e0, Ausbeute
« 50 *)·
Stufe B «"
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Xn einen 1 1-Dreihalskolben werden 169 β (1 Hol) p~Nitrophenylmethylsulfid,
das duroh Erwärmen in 620 ml Chloroform
gelöst wird, gegeben· Aneohliessend wird ein Seil des Chloroforms
abdestilliert, worauf ein Ohioretrom duroh den Kolben geperlt wird. Dabei wird die Beaktionstemperatur swisohen 10
und 250C gehalten· Die lichtempfindliche Reaktion wird mittels eines Liohtstrahlea katalysiert. Haoh 4 Stunden ist die
Reaktion beendet. Das Chloroform wird abdestilliert, worauf das Produkt aus Aceton umkristallisiert wird. Man erhält 21Sg
p-Bfitrophenyltriohlormethylßulfid (Ausbeute 80 #, F. 94°0).
In einen 1 1-Kolben, der mit einer kleinen Destillationskolonne
und einem absteigenden Kühler versehen ist, werden 218 g (0,8 Hol) p-Hitrophenyltriohlormethylsulfid und 218 g
zerstoseenes Antimontrifluorid gegeben. Die innige Mischung
dieser beiden Verbindungen wird schnell zum Sieden gebracht. Ansohliessend wird im Vakuum destilliert. Das erhaltene Produkt
wird in 900 ml Ither und 90 ml Chlorwasserstoffsäure
(d » 1,19), die ssur Hälfte verdünnt ist, aufgenommen· Dann wird abdekantiert, worauf die ithersohioht mehrere Male mit
Chlorwasserstoffsäure, die but Hälfte verdünnt worden ist,
gewaschen wird. Der ither wird Über wasserfreiem latriumsulfat
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getrocknet und ansohliessend abdestilliert· Das Produkt wird
ansohliessend destilliert. Man erhält 112,4 g p-Hitrophenyltrifluormethylsulfid
(Ausbeute « 60 £, Xp/9 mm* 99-1030O).
Stufe D -
In einen 6 1 -!Dreihalskolben, der mit einem mechanischen
Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, werden 112,4 g (0,5 Hol) p-Hitrophenyltrifluormethylsulfid
und 400 ml Äthylalkohol (95 Jfclg) gegeben. Die Redaktion
wird unter Verwendung einer Lusung von 650 g Zinn(II)-ohlorl4
in 490 ml Chlorwasserstoff säure (d » 1,19) durchgeführt · lach
einer Neutralisation unter Verwendung von Natrlurahydroxyd wird
mehrere Male mit Äther extrahiert, welcher ansohliessend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und ansohliessend abdestilliert wird. Pas Produkt wird destilliert. Man erhält 80 g p-Aminophenyltrifluoraethylsulfid
(Ausbeute « 83 #» Kp/10 mms 98 - 99°0).
In einen 2 1-Breihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einem Tropftriohter versehen ist, werden
450 ml Wasser und ansohlieseend 100 ml reine Schwefelsäure
(d * 1,84) gegeben. Während die Temperatur auf 200O gehalten
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wird, werden In einem dünnen Strahl 80 g p-AminoplienyltrifluormetliylsulXid
und ansohliessend Tropfen für Tropfen eine
Lösung aus 40 g ffatriunmitrit In 180 ml Wasser zugegeben. Dann
wird 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Sas gebildete
Produkt wird duroh Wasserdampfdestillation entfernt und ansohliessend mehrere Haie mit Äther extrahiert. Der Äther
wird getrooknet und abdestilliert. Man erhält 68,5 g p-Hydroxyphenyltrifluormethylsulfid
(Ausbeute = 85 0, Ϊ» 52°O - Kp/10 mmi
90 - 100°0).
In einen 1 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer,
einem Rückflusskühler sowie einem Tropftriohter versehen ist,
werden 260 g Aceton, 68,5 g p-Trifluormethylthlophenol und
100 g Hatriumhydroxyd-Plätaohen gegeben. Bs wird auf Rückflußstemperatur
erhitzt, worauf langsam mittels des Iropftriohters 70 g öhloroform zugegeben werden. Haoh beendeter Reaktion
wird das Aoeton unter Vakuum abgetrieben, worauf der Rückstand in Wasser aufgenommen wird. Dl· Lösung wirft unter Verwendung
von konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf einem pH von 1 eingestellt. Pas erhaltene Produkt wird mit Chloroform extrahiert.
Man erhält 69 g p-Trifluormethyltniophenoxyieobuttersäure
(Ausbeute 70 f% 7. 118*0),
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Stufte Cr -
In einen 500 ml-Kolben» der alt einem aufsteigenden Kühler
versehen ist, werden 69 g p-Irifluormetbylthiophenoxyieobuttersäure
und eine Mischung aus 280 al Ithylelkohol (absolut)
und 12 g Schwefelsäure (66° B) gegeben. Dann wird während einer Zeitspanne von 6 Stunden auf Rttokflusstemperatur erhitzt.
Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert, worauf das !lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand destilliert wird·
Man erhält 49 g Ithyl-p-trlfluormethylthiophenoxyisobutyrat
(Ausbeute ■ 65 £, Kp/5 mm: 1H,5°C).
entsprechenden Stufen.
Stufe Q —
In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer»
einem Thermometer und einem Tropf trichter -versehen lstv werden
800 ml Methanol, eine Lösung aus 40 g Hatriummetaperjodat in
370 ml Wasser sowie ansohliessend 50 g (0,178 Hol) p-Srifluormethylthiophenoxjisobuttersäure
gegeben. Die Hisohung wird unter Bohren während einer Zeitspanne yon 4 1/2 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten. Das Produkt wird nach beendeter
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Reaktion mehrere Hale mit Chloroform extrahiert. Han erhält
44 g p-Trifluormethylsxafinylphenoxyisobuttersäure (Ausbeute «=
83 *, ϊ· 123°0).
Sie Veresterung der p-Trifluormethylsiafinylphenoxyleobut-tiersäure
erfolgt naoh der in Beispiel 2 beschriebenen Methode
(Stufe G). Man erhält den entsprechenden Ester (Ausbeute ■ 98 £, Kp/5 ma: 122 - 124°0).
Sie Stufen A - ϊ entsprechen den entsprechenden Stufen» wie
sie in Beispiel 2 beschrieben werden«
In einen 1 1-Dreihalekolben, der mit einem mechanischen Rührer
und einem tatsteigenden Kühler versehen ist» werden $8 g
p«Xrifluormetiiylthiophenozyieobuttersäure» gelöst in 300 ml
Essigsäure» sowie 125 al Waaeeretoffperoacyd (su 110 Volumina)
gegeben« Naoh beendeter Reaktion wird die Essigsäure im Vakuum abgedampft« Das am Boden des Kolbens auskristallisierte Produkt wird in Wasser aufgenommen und abgenutsoht» worauf mit
Wasser mehrere Male gewaeohen und ansohllessend bei 50e0 ge-
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trocknet wird. Man erhält 55 g p-TrifluormethylBulfonylpiienoxyisobuttersäure
(Ausbeute » 85 £» F« 101°0),
Stufe H —
Pie Veresterung der p-TrifluormethyleulfonylphenojcyiBObut-bersäure
erfolgt nach der in Beispiel 2, Stufe 0, beschriebenen
Methode. Man erhält dabei li^l-p-trifluoraethylsulfonylphenoxyisobutyrat
(Ausbeute = 61 £, Kp/5 smi Η9-152·0) ·
Die erfindungsgemäsaen. Verbindungen wurden pharmakologischen
und klinischen Tests unterzogen, und zwar um einerseits ihre Hiohttoxissität und andererseits ihre Wirksamkeit als Hypooholesterinämie-Mittel
eo'jrie ihre Wirksamkeit mir Verhinderung
von Gallenlithiasi· au untersuchen.
Die Xoxieitäteuntersuohungen der erfindungsgemassen Verbindungen wurden unter Verwendung von Mäusen» die durohsohnitt-Iich
22 g wogen, durchgeführt. Dabei wurde festgestellt! dass
die erfindungsgemässen Verbindungen in Dosen bis au 120 ng
pro Maus (1/10 nl) verträglich sind«
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Verbindungen haben einerseits ergeben, dass sie einö schützende
Wirkung gegenüber einer Lithiasis der Gallenblase besitzen
und andererseits eine hypooholesterinämisohe Wirkung aufweisen.
Die Verhinderung einer Lithiasii der Gallenblase wurde naoh
dein Test von Francois Besanoon et al., der nachstehend noch
φ näher beschrieben wird, ermittelt (vergleiohe Societe Medicale
des HOpItaux de Paris 1966, 117» Hr. 2, 127-138).
4 Gruppen von 5 drei Monate alten weiblichen Mäusen der Basse
Sulss-Ctif werden während einer Zeitspanne von 6 Wochen lithogenen
Bedingungen unterzogen. Diese lithogenen Bedingungen
bestehen darin, dass den Mäusen eine von den "Etablissements Ü.A.E, gelieferte Nahrung verabreicht wird, der Hatriumdehydroohlorat
in einer Menge von 0,5 1* Bugesetet wird (vergleiohe
_ Pranoois Besanoon et al., 1965-1966).
An jede der anderen 3 Gruppen werden die erfinäungsgamässen
Verbindungen auf subkutanem Wege in einer Itosis von 36 mg
während 6 Tagen pro Woche 6 Wochen lang verabreicht.
lach Beendigung der Behandlung werden die Bum getetrt, worauf
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sie einer Autopsie unterzogen werden. Dabei werden das Gewicht
der Tiere, das Gewicht sowie die Farbe Ihrer Leber, die Abmessungen der Blase, das Torliegen von mikroskopisch
sichtbaren Lithiaaen sowie Beobachtungen, die unter Verwendung eines Polarlsationsmikroskopes durchgeführt werden,
festgehalten. Die auf diese Welse erhaltenen Ergebnisse sind
in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
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CN φ J
ρ δ
I:
I 0
ill
φ α
8'
α ο
S'
φ η α
K,"iK>
ITk VO t-
XO
* ΙΛ
ΙΛ
f «
R88 IR«
- 16 -
ο φ φ
ca «- κ\
HHH VO «4- VO
O O O
S £
CM CM
3
ΦΗ Φ
M ■· φ
ΙΛ
«Μ
CM «-
H H
«- ΙΛ
O O
CO OO UN
O Q ΙΛ XO
»Λ KN
CM O «*
CM CM CM
•8
•Η
Se ffl
«PC co ö c
ΙΛ ^
CM* H CM
H ΙΛ H
XO C^ C-
O O
Ο\ Ο>
€Λ ·,
-- - Jj
KN KN
«r CM CM
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Aus dieser Tabelle 1st zu ersehen, dass von den 5 Mäusen, welche
den lithogenen Bedingungen ausgesetzt worden sind» jedooh
ohne irgendeine Behandlung, 4 Muse eine makroskopisch sichtbare Itithiasls aufweisen, wobei die Untersuchung mittels dee
Polarisationsmlkroskopes grosse zusammenhängende doppelbreohende
Kristalle ergibt. Bei der fünften Maas zeigt die mikroskopische Untersuchung eine normale Galle sowie das Fehlen einer
Lithiasis, Bas normale Aussehen der Galle äussert sloh
durch das Vorliegen van wenigen doppelbreohenden Kristallen
mit kleiner Gröese sowie durch maximal 2-3 grössere Kristalle
in der gesamten Gallenblase·
Demgegenüber bemerkt man bei den unter den lithogenen Bedingungen behandelten Tieren, wobei ausätzlioh erfindungsgemäsße
Präparate verabreicht werden, keinerlei Idthiasis, Vor
2 Mäuse besitzen bei der mikroskopischen Untersuchung Xrlstalle
mit kleiner Grosse, wobei J θ do oh die Zahl dieser Kristalle oberhalb des Hormalwertes liegt.
Die anderen Hause besitzen bei der mikroskopischen Untersuchung
ein normales Aussehen,
Ans den vorstehenden Ausführungen ist au ersehen, das· die erfindungsgemäBsen
Verbindungen gegen eine Gallenlithiasis. wirksam
sind.
209809/1705
ORIGINAL INSPECTEÖ
Die hypooholesterinämisehe Wirkung der erflndungegemäeßen Verbindungen wird naoh der Methode von Thorp und Waring (Nature
1962, 194, 948-49) lint ersucht.
Den !Eieren (männlichen Ratten, WISXAR) wird auf oralem Wege
während einer Zeitspanne von 11 lagen ein uestisoh aus Androsteron
und einer erfindungsgemässen Verbindung, eingemengt in das Hahrungemittel
in Mengen von 0,01 bzw, 0,25 £» verabreicht· Haoh
Beendigung dee Vereuehs werden die Ratten durch öffnen der Kopfsohlagader
getutet, wobei das Serumcholesterin bei jedem !Eier
naoh der Methode von Bloor dosiert wird.
drei erfindungsgemasee Verbindungen sind die Ergebnieee in
der folgenden Tabelle eusammengefasst.
209809/1705
~19~
Behandlung Anzahl Mittleres Gewicht, g Zu- Nahrunge- Oholeder
vor dem Ver- nach Beendi- nah-mittelauf- etero-Ti
ere euch gang des Ver-me nehme pro lämie
suohs Sag g/l
Androsteron
Androsteron
Androsteron
+
Verbindung Hr. 1
Verbindung Hr. 1
5
5
4x
5
4x
Androsteron 5
+
Verbindung Kr.2
Verbindung Kr.2
Androsteron 5
+
Verbindung Nr.3
Verbindung Nr.3
162 187 186
151
168
226
249
270
270
198
208
39* 87
33* 97
89
33* 97
89
31* 85
23* 83
0,92 0,90 0,76
0,63
0,61
χ ein Tier, das Gewicht Infolge einer Mikrobeninfelction verlor,
wurde eliminiert.
Verbindung Hr. 1 * Äthyl-^trifluormethyleulfonylphenoxriec^
butyrat
Verbindung Hr. 2 * Äthyl-p-trifluormethylthiophenoxyieobutyrat
Verbindung Hr. 3 « ithyl-p-trifluormethylphenoiyieobutyrat
Sin Vergleich der Cholesterol taien der mit Androsteron behandelten
Tiere mit den Tieren, die duroh ein Gemieoh aus Androeteron
+ den erfindungegemässen Verbindungen behandelt wurden, wird
duroh Analyse der Veränderlichen durchgeführt.
209809/1705
Diese Analyse lässt den Schluss zu, dass die hypooholesteroläsisohe
Wirkung der drei erfindungsgeinässen Verbindungen erheblich ißt.
Diese pharmakologisohen Ergebnisse wurden in der Humantherapie
bestätigt· Sie erfindungegemäeeen Verbindungen werden dabei
in lOxja von Kapseln oder Pillen in Dosen, die zwischen 1 und 2 g
pro Sag schwanken» verabreicht·
Λ* ;- * 209809/170 5
Claims (4)
- Patentansprüche1, Verfahren zur Herstellung von fluorierten Derivaten von Phenoxyisobuttersaure der allgemeinen Formel00OR
OH» - C - OH«worinH für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht undX ein Irifluormethyl-, Xrifluormethyltihio-» Srifluormethylsulfinyl- oder !Crifluormethylsulfonylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phenol, das in para-Stellung mit einem vorstehend definierten fluorierten Best substituiert ist, mit Chloroform und Aceton in Gegenwart von Kaliomhydroxyd zur Gewinnung der entsprechenden Phenoxyieobuttersäure behandelt wird, die anachliessend unter Verwendung eines Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht verestert wird.209809/1705 - 2. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ithyl-p-trifluormethylphenoxyisobutyrat hergestellt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Äthyl«p~trifluorfflethylthiophenoxyieobutyrat hergestellt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ILthyl-p-trifluoraethylsulfinylphenoxyieolmtyrat hergestellt wird.5ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass £thyl~p~trifluormethylsulfonylphenoxyisolyutyrat hergestellt wird.SAD OWGtNAL209809/1705
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| FR122380 | 1967-09-26 | ||
| FR122380 | 1967-09-26 | ||
| FR133439A FR6958M (de) | 1967-09-26 | 1967-12-22 | |
| FR133439 | 1967-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793426A1 true DE1793426A1 (de) | 1972-02-24 |
| DE1793426C DE1793426C (de) | 1973-07-05 |
Family
ID=
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| DE19843800C2 (de) * | 1998-09-24 | 2000-07-13 | Siegfried Mueller | Lockenwickler für Dauer- oder Wasserwellen und Verfahren zum Aufbringen einer Dauer- oder Wasserwelle |
Also Published As
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| NL138779B (nl) | 1973-05-15 |
| NL6813790A (de) | 1969-03-28 |
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| IL30705A (en) | 1973-03-30 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |