DE1793422B2 - 4,6-dichlor-4,6-oestradiene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel, sowie rac.u.nat. 6-chlor- 17beta-acetoxy-18-methyl-17 alpha-aethinyl-4,6-oestradien-3-on als ausgangsverbindungen - Google Patents

4,6-dichlor-4,6-oestradiene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel, sowie rac.u.nat. 6-chlor- 17beta-acetoxy-18-methyl-17 alpha-aethinyl-4,6-oestradien-3-on als ausgangsverbindungen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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Description

15
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder eine Acylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäß Anspruch 1.
3. rac.-6-ChIor-l 70-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on.
4. nat-6-Chlor-17/?-acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on.
5. Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.) und optisch aktiver (nat) 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 6-ChIor-4,6-östradien der allgemeinen Forme! 11
OR
C=CH
(H)
35
O=*
Cl
worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder eine Acylgruppe mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, positives und negatives Chlor liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Base behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert.
Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I
C=CH
(D
Kohlenstoffatomen, einen Tetrahydropyranylrest oder eine Acylgruppe nut bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeutet
Als Säurereste R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Die Carbonsäuren können auch ungesättigt verzweigt mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. S. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch^liphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B.: Essigsäure, Propionsäure Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentvlpropionsäure, ölsäure. Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure.
Die neuen 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I besitzen überraschend starke Progesteronaküvität Die starke Wirksamkeit der neuen Verbindungen war nicht vorauszusehen, denn aus der Literatur ist bekannt daß wirksame Steroide durch Chlorierung in 4-Stellung eine starke Wirkungsabschwächung erfahren (Canadian Journal of Chemistry 37, Seite 1785 [1959] und Chemistry and Industry 14, Seite 548 [1963]).
Die neuen Verbindungen übertreffen in ihrer Wirkung die in 4,6-Stellung nicht chlorierten Verbindungen. Die Versuchsergebnisse wurden nach oraler Applikation an Kaninchen im üblichen Clauberg-Test ermittelt Die progestionale Umwandlung des Endometriums wurde in den histologischen Präparaten nach der McPhail-Skala beurteilt (Beurteilungsgrade 1-4; 1 = keine Wirkung, 4 = volle Umwandlung).
Tabelle
40
45
Verbindung Dosis McPhail-
(mg) Wert
1 4,6-Dichlor-170-acetoxy- 0,03 1,8
18-methyl-17a-äthinyl- 0.01 1,5
4,6-östradien-3-on
II ^-Acetoxy-ie-methyl- 0,1 1,4
17a-äthinyl-4-östren-3-on 0,03 inaktiv
(Deutsches Patent 14 93 161)
III np-Acetoxy-^a-äthinyl- 0,03 1,5
4-östren-3-on 0,01 1,0
(Deutsches Patent 10 17 166)
55
60
Cl Cl
Worin R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 —4
65 Verbindungen II und III sind anerkannt gut wirkende Gestagene.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist die Behandlung folgender gynäkologischer Störungen: Primäre Amenorrhoe und sekundäre Amenorrhoe von längerer Dauer, Zyklusstörungen bei unzureichender Gelbkörperfunktion, Endometriose, Uterushypoplasie, prämenstruelle Beschwerden, Mastopathie, progressives Mammakarzinom u.a.
Die Dosierung erfolgt entsprechend der Schwere des Krankheitsfalles. Im allgemeinen verabfolgt man zwischen 5 und 100 mg Wirkstoff täglich. Starke Menstruationsschwankungen lassen sich beispielsweise durch zyklusgerechte Behandlung mit täglichen Gaben von 10 mg Wirksubstanz regulieren. Bei manchen Indikationen, wie dysfunktionellen Blutungen oder ärztlich indizierter Konzeptionsverhütung, können· die Wirk-
Stoffe auch in Kombination mit einer östrogenen komponente, wie Äthinylöstradiol, verabreicht werden, pie Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in Üblicher Weise, indem maii die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Zusätzen, Tregersubstaazen und Geschmackskorrigentien in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen überführt Die Wirkstoffkonzentration ir den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,1-10 mg Wirkstoff; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 1 -20 mg/ml Lösung.
Tabletten können beispielsweise folgende Zusammensetzung haben:
5,000 mg 4,6-Dichlor-17jJ-acetoxy-18-methyl-17aäthinyl-4,6-östradien-3-on, mikroiüsiert (Teilchengröße 2—8 μ, vereinzelt bis 16 μ)
24,000 mg Milchzucker (DAB 6)
45,065 mg Maisstärke (USP 16)
4,000 mg Talkum (DAB 6)
1,400 mg Gelatine, weiß (DAB 6)
0300 mg Natriumlaurylsulfat (USP 16)
0.024 mg p-Oxybenzoesäuremethylester (DAB 6,
3. Nachtrag)
0,011 mg p-Oxybenzoesäurepropylester (DAB 6, 3. Nachtrag)
80,000 mg Tablettengewicht
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung racemischer (rac.) und optisch aktiver (nat.) 4,6-Dichlor-4,6-östradiene der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein entsprechendes 6-Chlor-4,6-östradien der allgemeinen Formel II
C=CH
(H)
worin R Wasserstoff, einen Alkyl-, Tetrahydropyranyl- oder einen Säurerest bedeutet, positives und negatives Chlor liefernde Reagentien zur Einwirkung bringt und das erhaltene Trichlorprodukt mit einer Base behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R, gegebenenfalls eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe hydrolysiert oder eine freie Hydroxygruppe verestert oder veräthert
Positives und negatives Chlor werden während der Reaktion aus geeigneten chlorhaltigen Verbindungen freigesetzt Positives Chlor entsteht beispielsweise aus N-Chlor-acylamiden bzw. -acylimiden, vorzugsweise -acetamid und -succinimid, aber auch aus Hypochloriten, wie tert Butylhypochlorit Als negatives Chlor liefernde Reagentien kommen Chloride, vorzugsweise Lithiumchlorid, in Frage. Darüber hinaus kann auch elementares Chlor in positives und negatives Chlor aufgespalten werden.
Zur Durchführung des erfihduhgsgemäßen Verfahrens läßt man beispielsweise auf das in Essigsäure gelöste Steroid Lithiumchlorid und N-Chlorsuccinimid 422
in Gegenwart einer stärken wasserfreien Säure, wie Chlorwasserstoff in Dioxan oder Tetrahydrofuran, einwirket Durch Chlorierung der <56-Doppelbindung wird die entsprechende 6,6,7-TrichJoryerbindung gebildet, die zur Chlorwasserstoffabspaltung mit einer vorzugsweise organischen Base behandelt wird. Mit der Chlorwasserstoffabspaltung tritt gleichzeitig eine Wanderung eines Chloratoms in die 4-Stellupg ein. Chlorierung und Chlorwasserstoffabspaltung Verlaufes unter milden Bedingungen, vorzugsweise bei Temperaturen um die Raumtemperatur.
Die sich anschließenden Veresterungs-, Verätherungs- und Verseifungsreaktionen können nach den bekannten Methoden durchgeführt werden.
Für die Veresterung seien die Reaktion mit Säureanhydrid bzw. -halogenid in Gegenwart saurer oder basischer Reagentien und die Umsetzung mit der gewünschten Säure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid genannt
Zur Verseifung werden die 17-Carbonsäureester mit Basen, beispielsweise mit Alkalihydroxid, -alkoholat oder -carbonat, in Gegenwart von Wasser, vorzugsweise in alkoholischer Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers, behandelt
Zur Herstellung der 17-Tetrahydropyranyläther können die 17-Hydroxyverbindungen mit Dihydropyran in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluoisulfonsäure, umgesetzt werden. Die Veretherung mit einem Alkylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie zum Beispiel Silberoxid, durchgeführt.
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
A. rac.-6-Chlor-170-acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on
rac-17ß- Acetoxy-18-methy 1-17*-äthinyl-4-östren-3-on wird mit Ameisensäureäthylester in Gegenwart konz. Schwefelsäure in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt. Das erhaltene rac-S-Äthoxy-^jS-acetoxy-18-methyI-17«-äthinyl-3,5-östradien (F. 175 -183° C) wird mit N-Bromsuccinimid in 6-StelIung bromiert und aus dem 6j3-Brom-17/?-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on wird in Dimethylformamid in Gegenwart von Lithiumbromid und Lithiumcarbonat Bromwasserstoff abgespalten. Man erhält so rac-^jJ-Acetoxy-iemethyl-17ft-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 167,5-1720C. Zur Einführung des Chloratoms in 6-Stellung wird das mit m-Chlorperbenzoesäure gebildete 6a, 7a-Epoxid mit Chlorwasserstoff in Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Das rac.-6ß-Chlor-7«- hydroxy-17j3-acetoxy- 18-methyl-17a-äthinyI-4-östren-3-on wird mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin in das 7-Mesylat überführt, welches durch Erhitzen in Pyridin in Gegenwart von Natriumacetat rac.-6-Chlor-17j3-acetoxy-18-methyl-17<x-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 203 - 2050C liefert.
B-nat-e-Chlor-n/S-acetoxy-ie-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on
nat-17p-Acetöxy-18-methyH 7«-äthinyl4-östfen-3-on wird analog A in den 3-Enoläthyläther überführt Durch Bromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung erhält man nat-17/i-Acetoxy--18-me-. thyl-17(X-äthinyl-4,6-östradien-3-on (UV; sm - 26 100). Zur Einführung des Chloratoms in 6-Stellung wird das
mit m-Chlorperbenzoesäure gebildete 6α, 7«-Epoxid mit Chlorwasserstoff in Essigsäure behandelt, und zur Einführung der ^'-Doppelbindung wird die erhaltene 6ß-CM>r-7<x-hydroxyverbindung analog A zunächst mit Methansiilfonsäurechlorid und anschließend mit Natriumacetat umgesetzt Man erhält nat-6-Chlor-17J^acetoxy-18-methyl-17a-äthinyM,6-östradien-3-on, welches im UV eine Extinktion von £»3 = 22 300 aufweist
Beispiel 1
1,4 g rac.-6-Chlor-170-acetoxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 200 ml Essigsäure gelöst und nacheinander mit 7 g Lithiumchlorid, 1,4 g N-Chlorsuccinimid und 03 ml Dioxan, gesättigt mit Chlorwasserstoffgas, versetzt Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsprodukt in Eiswasser eingerührt der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogenearbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Silicagel Chromatographien und dann aus Aceton/Hexan umkristallisiert Man erhält 0,6 g rac^.ö-Dichlor-17/3-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 210 — 213,5° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2
^yyy östradien-3-on wird analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nat.-4,6-Dichlor-17j3-acetoxy-18-methyl-17<x-äthinyl-4,6-östradien-3-on. UV: 6303 = 18 100.
Beispiel 3
1,9 g nat.-6-Chlor-170-hydroxy-18-methyl-17«-äthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 300 ml Essigsäure gelöst und nacheinander mit 10 g lithiumchloriü, 1,9 g N-Chlorsuccinimiri und 0,4 ml Dioxan/HCl versetzt Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet Das isolierte Produkt wird in 5 ml Pyridin gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danacn wird in Äther aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird an Silicagel chormatographiert und es werden nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 400 mg nat-4,6-Dichlor-17ß-hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt 216 - 216,5° C erhalten.
UV:6304 = 16 800.
Beispiel 4
1,0 g nat-e-Chlor-lZß-heptanoyloxy-ie-methyl-l?«- äthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 100 ml Essigsäure gelöst und mit 5,0 g Lithiumchlorid, 1 g N-Chlorsuccinimid und 0,2 ml Dioxan/HCl versetzt Nach einer Reaktionszeit von 7 Minuten bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und anschließend mit Pyridin behandelt Es wird an Silicagel chromatographiert Man erhält 350 mg nat-4,6-Dichlor-17/?-heptanoyloxyi 8-methyl-17ot-äthinyl-4,6-östradien-3-onalsö!.UV:£303 =17 000.
Beispiel 5
500 mg nat-4,6- Dichlor-170-acetoxy-18-methyl-17<xäthinyl-4,6-östradien-3-on werden in 50 ml Methanol mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden unter
. langsamen Abdestillieren erhitzt Es wird dann mit Äther verdünnt mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wird nat-^G-Dichlor-^-hydroxy-iemethyl-17a-äthinyl-4,6-östradien-3-on vom Schmelzpunkt215-216°Cerhalten.UV:E3o4 = 16500.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    \. Racemisch^ und optisch aktive 4,6-DIchlor-4,6-■östradiene der allgemeinen Fonnel I
    OR
    O=CH
    (I)
DE19681793422 1968-09-13 1968-09-13 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen Expired DE1793422C3 (de)

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CH1186569A CH536294A (de) 1968-09-13 1969-08-05 Verfahren zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven 4,6-Dichlor-4,6-östradienen
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