DE1770951A1 - Cyclopentanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Cyclopentanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1770951A1 DE19681770951 DE1770951A DE1770951A1 DE 1770951 A1 DE1770951 A1 DE 1770951A1 DE 19681770951 DE19681770951 DE 19681770951 DE 1770951 A DE1770951 A DE 1770951A DE 1770951 A1 DE1770951 A1 DE 1770951A1
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Description

  • Cyclopentanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Cyclopentanochinolonderivate der Formel I in welcher jeweils einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R1 und R2 zusammen mit R3 einen 1, 3-Propylenrest bildet, X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung. tie neuen Verbindungen zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen und gram-positiven Mikroorganismen wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Harnweginfektionen bekannt sind. Da die Substanzen I eine Uberraschend gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere zur Behandlung von Harnweginrektionen geeignet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Cyclopentanochinolonderivate I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Indanderivate der Formel II in welcher R1, R2, R3 und X die oben genannte Bedeutung haben und Y' eine Alkoxy- oder Aminogruppe bedeutet, oder Verbindungen der Formel III in welcher X und Y die oben genannte Bedeutung haben und jeweils zwei der Reste H4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, während einer der Reste R4, R5 und R6 eine 3-Halogenpropyl- oder Allylgruppe darstellt, cyclisiert und die so erhaltenen Substanzen I gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge verseift, verestert, umestert oder amidiert, für den Fall, daß X Wasserstoff darstellt, in an sich bekannter Weise N-alkyliert und für den Fall, daß Y eine Hydroxylgruppe darstellt, mit anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
  • Die Cyclisierung der Verbindungen II zu Cyclopentanochinolonderivaten der Formel I, in denen Y eine Alkoxygruppe bedeutet, wird vorzugsweise unter den Bedingungen der Gould-Jacobs-Reaktion in einem inerten Losungsmitel z.B. in "Dowtherm" (einem hochsiedenden Losungsmittel der Firma Dow Chemical), Phthalsäurediäthylester, Diphenyläther oder Mineralöl bei einer Temperatur von 220-280°C, vorzugsweise bei 250°C durch geführt; es ist jedoch auch moglich, die Cyclisierung mittels wasser- bzw. alkoholabspaltender Mittel, wie konz. Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid durchzuführen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen II erhält man durch Umsetzung von Aminoindanen der Formel IV in welcher 41, R2, R3 und X die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Malonesterderivat der Formel V und gewünschtenfalls anschließende Umsetzung mit Ammoniak.
  • Die Cyclisierung der Verbindungen III erfolgt unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in wasserfreiem Medium mit Metallhalogeniden (z.B. Aluminiumchlorid, Bor= trifluorid, Zinkchlorid) oder starken Mineralsäuren (z.B.
  • Phosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure) bzw. deren Anhydriden (z.B. Phosphorpentoxid).
  • Die Verseifung der Substanzen I, in denen Y eine niedere Alkoxy- oder eine Aminogruppe bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise mit wässrigen Säuren oder Basen, wobei man im letzteren Fall direkt zu den erfindungsgemäßen Salzen gelangen kann. Die Veresterung von Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, läßt sich unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Uberschuß des betreffenden Alkohols durchführen. Die Dehydratisierung des Reaktionsgemischs kann entweder durch azeotrope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Losungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder Benzol) oder durch den Zusatz dehydratisierender Substanzen (z.B. konz. Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Borfluoridätherat) erreicht werden. In einigen Fällen läßt sich die Hydroxylgruppe Y auch mit Diazoalkanen alkylieren. Die Umesterung von Verbindungen I, in denen Y eine Alkoxygruppe bedeutet, wird in einem Uberschuß des als Esterkomponente einzuführenden wasserfreien Alkohols unter Zusatz katalytischer Mengen von Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoff oder konz. Schwer felsäure durchgeführt. Substanzen I, in denen Y eine Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich mittels Ammoniak in einfacher Weise in Amide überführen.
  • Zur N-Alkylierung von Verbindungen I, in denen X Wasserstoff bedeutet, eignen sich insbesondere Alkylhalogenide bzw.
  • -sulfate oder -tosylate, die man zweckmäßig in einem hoher siedenden, inerten Lósungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Reaktion bringt.
  • Die überführung der Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet, in pharmakologisch unbedenkliche Salze errolgt in an sich bekannter Weise z.B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base oder einem unschädlichen Amin.
  • In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert.
  • Beispiel 1 1 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano (h)-chinolon- (4) 2,5 g a-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäureäthylester werden portionsweise in 50 mol auf 2500C vorgeheizten Diphenyläther eingetragen. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 2500 c gerührt, anschließend schnell abgekühlt und mit Ligroin versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ligroin gewaschen. Ausbeute: 1,95 g l,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4); Fp. 2850C (Zersetzung).
  • Der als Ausgangsprodukt verwendete a-Carbäthoxy-ß- (4-indanylamino)-acrylsäureäthylester wird durch Umsetzung von 1,7 g 4-Amino-indan mit 3 g Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester in 3 ml siedendem Benzol hergestellt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man 3,7 g a-Carbäthoxy-ß- (4-indanyl-amino )-acrylsäureäthylester (Fp.
  • 25-300C), welcher ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
  • Beispiel 2 l-Äthyl-l. 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4) 1,3 g 1, 4-Dihydro-3-carbEthoxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4), hergestellt gemäß Beispiel 1, werden zusammen mit 2,1 g Kaliumcarbonat, 3,9 g ethyljodid und 12,5 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Natronlauge 15 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach dem Erkalten mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird einige Minuten bei 200C mit Tierkohle geschüttelt und nach Filtration mit 5n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene l-Äthyl-l,4-dlhydro -3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ausbeute: 0,75 g) und aus Dimethylformamid umkristallisiert (Fp. = 260-26i0C).
  • Beispiel 3 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-¢sclopentano (g)-chinolon-(4) 5,0 g a-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester werden portionsweise in 100 g auf 250°C vorgeheizten Diphenyläther eingetragen und 15 Minuten bei 250°C weiter erhitzt.
  • Das Gemisch wird 15 Minuten bei 250°C gerührt, anschlie#end schnell abgekühlt und mit Ligroin versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ligroin gewaschen. Ausbeute: 3,85 g 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4); Fp. = 2860C (Zersetzung).
  • Der als Ausgangsprodukt verwendete a-Carbäthoxy-ß- (5-indanylamino)-acrylsäure-äthylester wird durch Umsetzung von 3 g 5-Amino-indan mit 5,3 g Athoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 6 ml siedendem Benzol hergestellt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man 6,8 g a-Carbäthoxy-ß-tAindanyl-amino)-acrylsäure-äthylester, Fp. 25-2 welcher ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
  • Beispiel 4 l-Äthyl-l' 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (g )-chinolon- (4) 2,57 g 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4), hergestellt gemäß Beispiel 3, werden zusammen mit 4,2 g Kalium carbonat, 7,8 g Äthyljodid und 25 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Natronlauge 15 minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach dem Erzeiten mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert.
  • Die wä#rige Piiase wird einige Minuten bei 20°C mit Tierkohle behandelt und nach der Filtration mit 5n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-arboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ausbeute: 2,2 g) und aus Dimethylformamid umkristallisiert;(Fp. 2900C) B e i 5 pi e 1 5 Gemisch von 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) @0 g eines Gemisches von α-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-ocrylsäure-äthylester und α-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester (im Gewichtsverhältnis ca. 3:2) werden schnell und portionsweise in 50 g auf 2800C vorgeheizten Phthalsäurediäthylester eingetragen. Während des Eintragens soll die Temperatur 280°C betragen. Anschließend wird sofort abgekühlt. mit Äther versetzt, der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 4,6 g eines Gemisches von 1, 4-Dihydrc-3-carbäthoxy-cyclopentanc (g )-chinolon- (4) und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) erhalten; Fp. 260-2620C (Zersetzung).
  • Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von a-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester und a-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester wird durch 2-stUndiges Kochen unter Rückfluß von 7,2 g eines Isomerengemisches von 5-Amino-indan und 4-Amino-indan (hergestellt durch Nitrierung von Indan mittels Nitriersäure bei OOC und katalytische Reduktion des bei der Nitrierung anfallenden Nitro-indan-Isomerengemisches) und 12,8 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 15 ml Benzol und anschließendes Abziehen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum gewonnen; Ausbeute: 16 g öliges Isomerengemisch.
  • Beispiel 6 Gemisch von 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) und 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) 3,85 g eines Gemisches von 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g) chinolon-(4) und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4), hergestellt gemäß Beispiel 5, werden zusammen mit 6,3 g Kaliumcarbonat, 11,7 g Ethyljodid und 38 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 70 ml 2n Kalilauge 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, nach dem Erkalten mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die. wäßrige Phase wird einige Minuten bei 200 mit Tierkohle behandelt und nach der Filtration mit 5 n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene Gemisch von l-Äthyl-l'4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) und l-thyl-1,4-dilnydro-3-carboxy-cyclopentano(h)chinolon-(4) wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ausbeute: 2,7 g) und aus Dimethylsulroxid umkristallisiert (Fp. 240-2600C). Das Verhältnis der beiden Isomeren beträgt etwa 7:6.

Claims (3)

  1. P a t e n t a n 5 p r ü c h e 1.) eyclopentanochinolonderivate der Formel I in welcher jeweils einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R1 und R2 zusammen mit R3 einen l,)-Propylenrest bildet, X Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanochinolonderivaten der Formel I in welcher jeweils einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, während der andere der Reste R1 und R2 zusammen mit R3 einen 1,3-Propylenrest bildet, X Wasserstoff oder eine niedere Alhyl oder Alkenylgruppe und Y eine Hydroxyl-, niedere Alkoxy-oder Aniinogruppe bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Indanderivate der Formel II in welcher R1, R2, R3 und X die oben genannte Bedeutung haben und Y' eine Alkoxy- oder Aminogruppe oder Verbindungen der Formel III in welcher X und Y die oben genannte Bedeutung haben und jeweils zwei der Reste R4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, während einer der Reste R4, R5 und R6 eine 3-Halogenpropyl- oder Allylgruppe darstellt, cyclisiert und die so erhaltenen Substanzen I gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge verseift, verestert, umestert oder amidiert, für den Fall, daß X Wasserstoff darstellt, in an sich bekannter Weise N-alkyliert und für den Fall, daß Y eine Hydroxylgruppe darstellt, mit anorganischen oder organischen Basen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
  3. 3.) zu ) Verwendung von Cyclopentanochinolonderivaten der Formel 1 und deren physiologisch unbedenklichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln mit antibakterieller Wirkung.
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