DE1770939B2 - N-(diphenyl-pyridyl-methyl) - imidazole und deren salze - Google Patents

Description

fr—N
" '^L R

bedeutet
15

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und

X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -4 C-Atomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe.

Als Salze der N-(Diphenyl-pyridyl-methyl)-imidazoJe seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, Sulfonsäu-

--S ren, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Von besonderem Interesse

sind dabei Hydrohalogenide (insbesondere Chloride), Lactate und Salicylate von I.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man die bekannten bzw. nach bekannten Verfahren erhältlichen Diphenyl-pyridylcarbinole der allgemeinen Formel II

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Cyclohexan, Äther, Petroläther oder Methylenchlorid mit einem zur Chlorierung von tertiären Alkoholen geeigneten Reagenz, wie z. B. Thionylchlorid, Phosphorvlchlorid oder Acetylchlorid, in an sich bekannter Weise umsetzt (vorzugsweise Rückflußtemperaturen) und das so erhaltene Diphenyl-pyridylmethylchlorid nach Entfernung der frei gewordenen Säure mit einem säurebindenden Mittel, wie z. B. wäßriger Bicarbonatlösung, gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung durch Erhitzen der Lösung (Rückfluß) mit mindestens der stöchiometrischen Menge, bevorzugt jedoch mit einem Überschuß (bis ca. 120%) eines lmidazols der allgemeinen Forme! III

-NH

(III)

in der R die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Die letzte Stufe kann gegebenenfalls auch in einem anderen Lösungsmitte¹ ausgeführt werden als die Chlorierung. In diesem Fall engt man die das Diphenyl-pyridylmethylchlorid enthaltende Lösung ein, nimmt Jen Rückstand mit einem polaren organischen Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylsulfoxid oder Nitromethan auf und setzt bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 100⁰C mit einem Überschuß (siehe oben) von Imidazol um. Aus dem anfallenden Reaktionsgemisch wird I z. B. über das Hydrochlorid isoliert und die freie Base in üblicher

Weise (Alkalizusatz) ausgeschieden.

Anstelle eines Überschusses an Imidazol laut sich auch eine äquivalente Menge zusammen mit einem anderen säurebindenden Mittel verwenden. Als solche kommen die üblichen organischen Basen wie z. B. Triäthylamin, Dimethylbenzy'amin oder Pyridin oder auch anorganische Verbindungen wie z. B. Alkali-(Na, K.) oder l:rdalkalicarbonate (z. B. Calciumcarbonat) in Frage.

In Tabelle 1 sind die so erhaltenen Verbindungen zusammengefaßt:

Tabelle

R₁ C R₃

R,

F. C

a)	Phenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	222— 224
b)	Phenyl	3-Pyridyl	-Imidazolyl	208—210
c)	Phenyl	4-Pyridyl	•Imidazolyl	217- 218
d)	4-Huorphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	145—146
e)	4-Cnlorphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	157—158
0	4-Bromphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	136—139
g)	4-Fluorphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	lt.2—164
h)	Phenyl	4-Pyridyl	>-M ethyl-1 -imidazolyl	175—178
i)	2-Chlorphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	145—149
k)	4-Chlorphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	138—140
1)	4-Bromphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	133
m)	3-Trifluormethylphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	94—96
n)	2-Chlorphenyl	3-Pyridyl	-Imidazolyi	116—118
o)	2-Fluorphenyl	3-Pyridyl	-Imidazolyl	172-173
P)	2-Fluorpheny!	2-Pyridyl	-Imidazolyl	193—194
q)	2-Chlorphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	72-75
r)	3-Chlorphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	130
s)	3-Trifluormethylphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	110—112
t)	2-Fluorphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	197
u)	3-Nitrophenyl	2-Pyridyl-	-Imidazolyl	ab 105
		Hydrochlorid
v)	4-Nitrophenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	123—125
w)	4-Methylphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	144—145
x)	2-Methylphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	162—165
y)	3-Methylphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	108—110
z)	2-Isopropylphenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	162
a')	4-Methylphenyl	4-Pyridyl	[-Imidazolyl	139—141
b')	3-Methylphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	92—96
c')	2-Äthylphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	159 161
d')	2-lsopropylphenyl	4-Pyridyl	-Imidazolyl	136
e')	3-Nitrophenyl	2-Pyridyl	-Imidazolyl	163 — 166
η	4-Fluorphenyl	4-Pyridyl	2-Mcthyl-l-imidazolyl	149—151
μ')	4-Fluorphenyl	2-Pyridyl	2-Methyl-l-imidazolyl	176-180
h')	Phenyl	2-Pyridyl	2-Methyl-l -imidazolyl	208- -21 5

Forlsel/uni;

κ.

K,

I (

Salze	4-Fluorphenyl
a")	4-Fluorphenyl
b")	Phenyl
c")	Phenyl
d")	Phenyl
o")	4-Chlorphcnyl
f"l	4-Chlorphenyl
g")	4-B rom phenyl
h")	4-Fluorphenyl
i")	4-Fluorphenyl
k")	4-Chlorphenyl
I")	Phenyl
m")	Phenyl
n")	4-Chlorphenyl
o")

2-Pyridyl	1-lmidazolyl	stark hygroskopisch (Lactat)
2-Pyridyl	1-lmida/olyl	115 HH (Salicylat)
2-Pyridyl	1-lmidazolyl	!48 152 (Salicylatj
2-Pyridyl	i-Imidazolyl	145 149 (Hydrochlorid)
2-Pyridyl	1-Iniida/olyl	178 180 (Lactat)
4-Pyridyl	1-lmidazolyl	stark hygroskopisch (Lactat)
4-Pyridyl	1-Imidazolyl	70- 78 (Salicylat)
4-Pyridyl	1-lmidazolyl	46 60 (Salicylat)
4- Pyridyl	i-Imidazolyl	72—80 (Lactat)
4-Pyridyl	1-lmidazolyl	60—82 (Salicylat)
4-Pyridyl	1-lmidazolyl	151 165 (Hydrochlorid)
4-Pyridyl	1-Imida/olyl	209-212 (Salicylat)
4-Pyridyl	1-lmidazolyl	186-200 (Lactat)
4-Pyridyl	2-Methyl-l-imidazolyl	145—149 (Acetat)

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im einzelnen.

Beispiel 1 N-(Phenyl-4-fluorphenyl-4-pyridyI-methyl)-imidazol

27,9 g (0,1 Mol) Phenyl^-fluorphenyl^-pyridyl-carbinol werden in 150 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man unter Rühren 13,0 g (0,11 Mol) Thionylchlorid. Die Mischung ist nach kurzem Aufkochen homogen. Man engt ein und nimmt den Rückstand mit 30 ml Aceton auf. Das Aceton wird im Vakuum unterhalb 50° abgezogen. Den Rückstand versetzt man nochmals mit 50 ml Aceton, kocht kurz auf, kühlt mit Eis/Kochsalz und saugt das kristalline Hydrochlorid des Phenyl^-fluorphenyM-pyridyl-me thylchlorids ab. Ausbeute: 27,4 g (82%). Das Hydrochlo rid wird getrocknet und in kleinen Portionen in eine 80° heiße Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in 150 ml Acetonitril eingetragen. Man kocht anschließend 5 Minuten und gießt dann auf ca. 0,5 Liter Wasser, 0,5 kg Eis und 50 ml cone. Salzsäure. Die Lösung wird mit Aktivkohle gerührt, filtriert und langsam mit verdünnter Natronlauge auf pH 8-9 gebracht N-(Phenyl-4-fluorphenyl-4-pyridyl-methyl)-imidazol fällt nach Anreiben kristallin aus, wird abgesaugt und mit Wasser gewa sehen.

Ausbeute: 24,3 g (75% der Theorie gezogen auf das Carbinol).

F. 139-141°C.

Die anderen in Tabelle 1 genannten Verbindungen

sind analog erhältlich.

Beispiel 2 N-(Diphenyl-2-pyridylmethyl)-imidazolium-salicylat

31,1 g (0,1 Mol) N-(Diphenyl-2-pyridylmethyl)-imidazol werden in 300 ml wasserfreiem Äther suspendiert. Dazu gibt man 13,8 g (0,1 Mol) pulverisierte Salicylsäure, kocht 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß und engt vollständig ein. Der Rückstand wird über P₂O₅

f>5 getrocknet. Das Salicylat stellt ein etwas hygroskopisches weißes Pulver dar. F. 148-152°C. Ausbeute: 43,9 g (100%).

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder

nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Anwendung der Verbindungen als Antimykotika kann u. a. als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die oral appliziert werden können. Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwenden.

Therapeutische Wirkung

1. ln-vitro-Wirksamkeit gegen humanpathogene Pilze

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zeigen gute fungistatische Wirkung gegen Dermatophyten und Hefen, die bei Menschen und Tieren als Krankheitserreger vorkommen.

Die minimalen Hemmkonzentrationen in vitro auf Sabourouds milieu d'epreuve werden in folgender Tabelle zusammengefaßt (alle Angaben in y/ml Substrat) und mit denjenigen des Griseofulvins verglichen:

Tabelle 2

Antimykotische Wirksamkeit einer Auswahl erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich mit Griseofulvin

Verbindungen	MHK-Werte	in y/ml in	vitro	Asper, niger	Micrsp. fei.	In vitro	Trich.
	Trich. ment.	Cand. alb.	Penic. com.	10	10	Candida	gute Wirkung
a	4	40	20	20	20	gute Wirkung	gute Wirkung
d	4	10	20	20	20	—	gute Wirkung
e	4	4	20	4	4	—	sehr gute
g	4	4	4			sehr gute	Wirkung
				4	4	Wirkung	—
i	4	4	4	10	4	Wirkung	Wirkung
k	4	4	4	4	4	Wirkung	Wirkung
m	4	4	4	4	4	Wirkung	Wirkung
q	4	4	10	4	4	Wirkung	—
r	4	4	4	4	4	Wirkung	—
U	4	10	10	4	4	—	Wirkung
A	4	4	4	4	4	gute Wirkung	Wirkung
Z	4	4	20	4	4	gute Wirkung	Wirkung
c'	4	4	4	40-100	4—10	Wirkung	Wirkung
Griseofulvin	4-10	100	40-100		keine Wirkung

2. Wirkung in vivo

Die Untersuchungen wurden mit den Verbindungen a, b, h, i, k, 1 und g ausgeführt. Diese Verbindungen zeigten gute Wirksamkeit bei der experimentellen Candidose der weißen Mäuse. Besonders gute Effekte wurden mit der Verbindung g erzielt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral in Mengen von etwa 50 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich auf die Dauer von 4 Tagen verabreicht. Dabei überlebten mehr als 95% der infizierten Tiere die Infektion. Bei den unbehandelten Kontrolltieren verlief die Infektion tödlich.

Experimentelle Trichophytie

Bei Meerschweinchen wird bei oraler Gabe von etwa 25 bis 30 mg/kg der Verbindung g zweimal täglich (Gewicht der Meerschweinchen etwa 400 bis 600 g) das Angehen der Infektion (Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum) verhindert Im therapeutischen Versuch kommt es zu einer raschen Abheilung der mycotischen Läsionen. Verwendet man anstelle der Verbindung g die anderen erfindungsgemäßen Verbindüngen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei Mäusen, Ratten und Hunden zu 40-70% nach oraler Gabe resorbiert und zeigen eine LD₅₀ von etwa 300 bis etwa 1000 mg/kg. Griseofulvin wird bei oraler Gabe nur wenig resorbiert, so daß ein Toxizitätsvergleich nicht durchführbar ist.

6s Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind die am Imidazolring unsubstituierten Verbindungen, welche gegebenenfalls in einem Phenylrest durch ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Fluor in o-, m- oder p-Stellung) substituiert sind sowie deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure oder Salicylsäure.

Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:

a) in der Humanmedizin:

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen,

2. Organmykosen, verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Der matophyten,

b) in der Veterinärmedizin: Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen sowie lokal in Form von Lösungen (z. B. Dimethylsulfoxid/Glyzerin/Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 mg/kg, im Abstand von 12 Stunden auf die Dauer von etwa 10 bis etwa 20 Tagen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein.

17 70 839

ίο

von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z. B. Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten, mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumiaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/ö"der Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. N-(Diphenyl-pyridyl-methyl)-imidazole der allgemeinen Formel I

in der

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -4 C-Atomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe

bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Diphenylpyridylcarbinol der allgemeinen Formel II

C-OH

(II)

in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem zur Chlorierung von tertiären Alkoholen geeignetem Reagenz umsetzt und nach Entfernung der dabei freigewordenen Säure mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Imidazols der allgemeinen Formel III

,— N

N
H

(III)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz umwandelt.

3. Chemotherapeutisches Mittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft N-(Diphenyl-pyridyi-methyl) midazole und deren Salze, Verfahren zur Herstellung lieser Verbindungen sowie chemotherapeutische Mittel lus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und frägerstoffen, die insbesondere _t ogen Candidose und Dermatomykose durch Trichonhyton- und Mikrosporiim-Arten wirksam sind.

Es wurde gefunden, daß N-(Diphenyl-pyridyl-methy!)-imidazole der allgemeinen Formel I und deren Salze gute antimykotische Eigenschaften «ufweisen. Ir; der Formel I