DE1770466A1

DE1770466A1 - 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1770466A1
Application number: DE19681770466
Authority: DE
Inventors: Richman Jun John A
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1967-05-22
Filing date: 1968-05-21
Publication date: 1971-10-14
Also published as: AT280308B; SE328580B; US3513166A; CH518964A; FR1587057A; NL6807248A; IL29742A0; FR7755M; ES352866A1; IL29742A; GB1180337A

Description

FATINTANWXlTE rv» ·ν

DR. E WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN

DR. M. KOHLEB DIPUNG, C. GERNHARDT 1770466

WONCHEN HAMBURG ,

55547« 8000 MÖNCHEN 15, 21. Mai 1968

TEIfGRAMMEiKAMATENT ■ ■' NUSSBAUMSTRASSE 10

W. XJ) 572/68 7/Loe/Nie

A. H. Robins Company Incorporated _ Richmond, Virginia (V..St.A.) "'

3~ (w -aminoalkyl J-^-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung ,

Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische orga- ™ nische Verbindungen, die allgemein als Benzoxazin-2-one bezeichnet werden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 3-(cO aminoalkyl)-4-substitulerte l,3-Benzoxazin-2-one, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

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Die Erfindung betrifft besonders Verbinclungen der

allgemeinen Formel

(D

in der

R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80,

niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Trifluormethyl; R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl;

B dl-substituierten basischen Stickstoff bedeuten und η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung, die der Formel I entsprechen, stellen hauptsächlich starkwirkende Beruhigungsmittel dar. Verbindungen, die die Angriffslust von Kampfmäusen blockleren, können als starkwirkende Beruhigungsmittel klassifiziert werden. (Da Vanzo, J.P. und Mitarbeiter, Psychopharmacologia %: 210 (1959))· Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen diese Eigenschaft in hohem Maße und stellen deshalb starkwirkende Beruhigungsmittel dar.

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Die Verbindung 3-jJ>-{4-Phenylpiperazino)-propyl]-1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid (nach Beispiel 23) stellt das bevorzugte Beruhigungsmittel gemäß der Erfindung dar, und das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird unter den hier beschriebenen verschiedenen Verfahrentevorzugt.

Für 3-/3-(4-Phenylpiperazino)-propyl/-l,3-benzoxazin-

2-on-hydrochlorid wurde eine ED,-₀-Dosis von 7,1 mg/kg ermittelt. Die ED₁-Q-DoSiS wurde durch Injektion einer entsprechenden Anzahl von Dosen ermittelt; die Resultate wurden dann der Probit-Analyse nach dem Verfahren von J. Litchfield und P. Wilcoxon (J.Pharm. and Exptl.Therap. %&: 99 (1949)) unterworfen.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer, pharmazeutisch wertvoller Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben.

In der Definition der Symbole in der obigen Formel I, und wo diese sonst noch im nachfolgenden Text erscheinen, haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung: ä

Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, umfaßt Reste mit geraden und verzweigten Ketten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z.B.: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl, Isoamyl, Heptyl, Octyl o.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet die Gruppierung: -0-niederes Alkyl.

109842/1913

Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest, der durch einen Rest oder durch Reste substituiert ist, welche nicht reaktionsfähig sind oder sich auf irgendeine andere Weise, unter den Reaktionsbedingungen, am Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beteiligen. Reste dieser Art sind beispielsweise: niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro , Halogen und dergleichen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr als 1 bis 3 Substituenten von der oben angegebenen Art; diese Substituenten können sich weiterhin in verschiedenen Stellungen des Phenylkerns befinden und, falls mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden sein und sich in verschiedenen "Stellungskombinationen zueinander befinden. Die niederen Alkyl- und die niederen Alkoxysubstituenten haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome., die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können.

Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen für alle Ringsubstituenten, was zu einer Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen für den Phenrest führt, ist das bevorzugte Maximum.

Unter den geeigneten Aminoresten, die durch das Symbol "B" dargestellt sind, befinden sich Reste wie z.B. di-(niederes Alkyl)-amino, N-(niederes Alkyl)-phenylamino, N-(niederes Alkyl)-substituiertes-Phenylamino, di-Phenylamlno, disubstituiertes-Phenylamino, N-Phenyl-substituiertes Phenylamino, Morpholine Pyrrolidino, Piperidino, Piperazine 4-

103842/1913

(niederes Alkyl)-piperazino, ^-Phenylplperazino^-Phenyl-^- hydroxypiperidino, ^-substituiertes-Phenyl-^-hydroxypiperidino, ^-substituiertes-Phenyl-^-alkanoyloxypiperidino, 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropiperidino, 4-substituiertes-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropiperidino und 2-Pyridyl.

Diese Erfindung umfaßt weiterhin Säureadditionssalze der Basen nach Formel I, die mit ungiftigen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze lassen sich _m leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Werden die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeinen, anderen nicht-pharmazeutischen Zweck gebraucht, so ist die Giftigkeit oder die Ungiftigkeit des .Salzes ohne Belang. Werden die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet, so ist die Verwendung der ungiftigen Säureadditionssalze am vorteilhaftesten. Die Erfindung umfaßt somit sowohl die giftigen als auch die ungiftigen Salze.

Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, ™ die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen relativ unschädlich für den Tierkörper sind, wenn therapeutische Mengen solcher Salze zugeführt werden, d.h. daß die den freien Basen zuzuschreibenden nützlichen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen der Anionen aufgehoben werden.

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Man läßt die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, reagieren und isoliert anschließend das Salz durch Einengen und Abkühlen der Lösung; oder man läßt die Base mit einem Überschuß an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther oder Isopropyläther, reagieren, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet.

Beispiele für organische Salze dieser Art sind solche, die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Methansulf on-, Wein-, Apfel-·, Citracon- und Itaconsäure o.dgl, gebildet werden können.

Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Salpetersäure gebildet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die folgende Weise hergestellt werden:

1. Ein 2-Hydroxybenzaldehyd der allgemeinen Formel

,0H ■

(II) "CHO

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— τ —

oder ein 2-Hydroxyacylphenon, oder ein 2-Hydroxybenzophenon der allgemeinen Formel

(III)

C = O

worin R und R, die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer äquimolaren Menge eines£0-Aminoalky!amins der allgemeinen Formel

H₂N-(CH₂)_n-B . (IV)

wo"i ?· und η die obenangegebene Bedeutung haben, in einem ■t. „Kenen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, das eine katalytisch^ Menge p-Toluolsulfonsäure enthält, umgesetzt. Das sich bei der Reaktion abscheidende Wasser wird fortlaufend mit einer Dean-Stark-Falle oder durch azeotrope Destillation der Toluol-Wasser Azeotrope nach Beendigung der Reaktion entfernt, wobei die entsprechende Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel

.■■■■-■ PH

R-f^V _(v)

worin R, R,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben, erhalten wird.

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BAD ORIQJNAL

2. Die Schiff¹sehe Base gemäß der allgemeinen Formel V wird katalytisch, vorzugsweise in Gegenwart von Alkohol, bei einem Wasserstoffdruck von J3 at, mit einem Nickelkatalysator reduziert, oder sie wird in Gegenwart von Alkohol unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wobei die reduzierte Verbindung der allgemeinen Formel

OH

H -N- (CH₂J_n- B (VI)

in der R, R,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben, erhalten wird.

3. Das N-(65-Aminoalkyl)-2-hydroxybenzylamin gemäß der allgemeinen Formel VI wird in Chloroform gelöst, die Lösung auf O⁰C abgekühlt und mit einer Chloroformlösung, die eine äquimolare Menge eines Halogencarbonyls enthält, vorzugsweise Phosgen, behandelt.

Die Mischung wird unter Rühren auf 10⁰C erwärmt, danach eine Base, entweder Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, ^N Triäthylamin oder Natriumalkoxyd, zur Bindung der Säure, die sich bei der Reaktion bildet, zugesetzt. Das Reaktionsprodukt, ein 3-(co-Aminoalkyl)-!, j5-benzoxazin~2-on der allgemeinen Formel

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(D

in der R, R-,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben, wird durch Einengen der Reaktionsmischung und nachfolgendes Auskristallisieren des Produktes aus der konzentrierten Lösung, oder durch Extrahieren des Produktes aus der Reaktionsmischung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, isoliert.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können auch auf andere Weise bereitet werden:

1. Ein 2-Hydroxybenzaldehyd der allgemeinen Formel II oder ein 2-Hydroxyacylphenon oder ein 2-Hydroxybenzophenon der allgemeinen Formel III wird mit einem co -Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel

H₂N- -(CHg)_n- OH (VII)

in der η die obenangegebene Bedeutung hat, unter Entfernung des Wassers umgesetzt," wobei eine Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel

- OH

= N - (CH₂)_n - OH ^Rl

(VIII)

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- ίο -

worin R, R^ und η die obenangegebene Bedeutung haben, erhalten wird.

2. Die Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel VIII wird, wie oben beschrieben, zu einem N-(co-Hydroxyalkyl)-2-hydroxybenzylamin der allgemeinen Formel

H (IX)

H R₁

afc, ^XX

P \_Cv-N - (CH₀ )„ - OH

¹I

in der R, R, und η die obenangegebene Bedeutung haben, reduziert.

3. Die Benzylaminverbindung der allgemeinen Formel IX wird, wie oberlbeschrieben, unter Anwendung eines Halogencarbonats, vorzugsweise Phosgen, zu einem 3-(60 -Hydroxyalkyl)-l,j5-benzoxazin-2-on der allgemeinen Formel

- OH

in der R, R, und η die obenangegebene Bedeutung haben, cyclisiert.

4. Das 3-(co-Hydroxyalkyl)-l,j5-benzoxazin-2-on der allgemeinen Formel X wird in Chloroform gelöst und diese Chloroformlösung unter Rühren mit einem Überschuß eines Thionyl-

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- li -

halogenids behandelt, und die gasförmigen Nebenprodukte Schwefeldioxyd und Halogenwasserstoff werden mit einem Inertgas, wie.z.B. Stickstoff, aus dem System entfernt. Eine äquimolare Menge eines sekundären Amins wird zusammen mit einem tertiären Amin oder einem Metallcarbonat der Reaktionsmischung zugesetzt, wobei das tertiäre Amin oder das Metallcarbonat den Halogenwasserstoff bindet, der sich bei der Reaktion des sekundären Amins mit 3-(co-Chloralkyl)-l,>-benz- m oxazin-2-on bildet, wobei ein Produkt gemäß Formel I erhalten wird.

Die 2-Hydroxybenzaldehy.de, die 2-Hydroxyacylphenole und die 2-Hydroxybenzoph.enone, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht nach gebräuchlichen Laboratoriumsmethoden zubereiten.

Die W-Alkylamine, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind im Handel erhältlich oder lassen sich leicht nach

der Phthalimid-Methode zur Herstellung von primären Alkyl- ^ aminen zubereiten. Auch dieCO-Hydroxyalkylamine sind im Handel erhältlich.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung einiger der Verbindungen gemäß der Erfindung sowie des Verfahrens für deren Herstellung.

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Beispiel 1 2-Hydroxybenzylidin-2-morpholinoäthyIamin

In einen 5-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührei; Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer versehen ist, eine Lösung von 244,2 g (2,0 Mol) Saiizylaldehyd in 2 Liter Toluol mit einem Zusatz einer Spur von p-Toluolsulfonsäure eingetragen. Eine Lösung von 260,4 g (2,0 Mol) 4-(ß-Amino-

™ äthyl)-morpholin in einem Liter Toluol wird unter Rühren bei 25⁰C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionslösung färbt sich hellgelb. Die Mischung wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, dann wird-das Toluol-Wasser azeotrop unter leichtem Erwärmen im Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Das zurückbleibende Toluol wird unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Nach Abkühlen des dickflüssigen Konzentrats bilden sich Kristalle, die aus Ligroin umkristallisiert werden. Ausbeute 4^2 g (98,2 %) gelbe nadeiförmige Kistalle, Schmelz-

| . punkt 44,5 - 45⁰C Das IR-Spektrum-hat die für Schiffsche Basen charakteristische Absorption bei 6,15/U (1625 cm" ).

Analyse:	C₁₃H₁₈N₂O₂	66	C	7,	H	11,	N
Berechnet		66	,64	7,	74	12,	96
Gefunden		,79	19	21

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• Beispiel 2

4-Chlor-2^hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin

Einer Lösung von 100 g (0,64 Mol) 5-Chlorsalizylaldehyd in 300 ml Toluol wird unter Rühren bei 8O⁰C eine Lösung von 83,2g (0,64 Mol) 4-(ß-Aminoäthyl)-morpholin tropfenweise zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die Temperatur erhöht, um das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop_tzu entfernen. Die Reaktionsmischung wird abekühlt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird ein gelbes kristallines Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren aus Isooctan bei 62-63⁰C schmilzt. Ausbeute ungefähr 90 %.

Analyse; C₁,H₁

xj x\ . c c- ■ _{c H} N Cl

Berechnet 58,10 6,38 10,42 ■ 13,19

Gefunden 57,84 6,41 10,24 13,22

Beispiel 3 2-Hydroxybenzyliden-2-(2-pyridyl)-äthylamin

Einer Lösung von 99 g (0,8l2 Mol) Salizylaldehyd in 500 ml Toluol wird unter Rühren 100 g (0,8l9 Mol) 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin zugesetzt. Die Reaktion ist exothermisch. Nach 3-stündigem Kochen unter Rückfluß, wobei die theoretische Menge

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-H-

Wasser mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wird, wird das Toluol mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck entfernt, wobei eine quantitative Ausbeute an Schiff'-scher Base in Form eines dickflüssigen, bernsteinfarbenen Öls erhalten wird. ■

Beispiel 4

2-Hydroxy-5-methyl-α-methylbenzyliden-2-morpho·linoäthyl-

amin ;

Eine Toluollösung mit einem Zusatz von 150,17 g (1,0 Mol) 2-Hydroxy-5-niethy !acetophenon wird unter Rühren tropfenweise mit 130,19 g (1,0 Mol)·4-(2-aminoäthyl)-morpholin behandelt. Das sich beim Kochen unter Rückfluß bildende Wasser wird durch azeotrope Destillation mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt. Bei der Behandlung des Rückstandes nit Petroleuraäther scheidet sich ein kristalliner Festkörper ab.

Schmelzpunkt 8>84°C
Ausbeute 250 g (95,3 %)

Beispiel 5 2~Hydroxy-3-methoxybenzylidin-2-morpholinoäthylamin

Eine Toluollösung von 77,1 g (0,59 Mol) 4-(2-Aminoäthyl>morpholin wird unter Rühren einer Toluollösung von 90,1 g

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(0,59 Mol) 3-Methoxysalicylaldehyd tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß gekocht und das sich während der Reaktion bildende Wasser wird mit einer Dean-Stark-Falle entfernt. Nach der Entfernung des Toluols kristallisiert das zurückbleibende gelbe Öl in Form gelber Kristalle bei Verreiben mit Ligroin aus.

Beispiel 6 ■ M

2-Hydroxybenzyliden-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin ________________

Eine Toluollösung von 0,15 Mol l-(j>-Aminopropyl)-4-phenyl-l,2,5iö-tetrahydropyridin wird unter Rühren einer Toluollösung von 0,15 Mol Salicylaldehyd tropfenweise zugesetzt. Die gerührte Reaktionsmischung wird solange unter Rückfluß gekocht, bis sich die theoretisch mögliche Menge Wasser in einer Dean-Stark-Falle angesammelt hat. Nach Abdampfen des Toluols unter vermindertem Druck wird die Schiff'sehe Base in quantitativer Ausbeute erhalten. "

Beispiel 7 2-Hydrox.ybenzyliden-3-(^-phen.ylpiperazino)-propylamin.

Die Umsetzung von 0,26 Mol Salicylaldehyd und 0,26 Mol l-(3-Aminopropyl)-4-phenylpiperazin, wie in Beispiel 6 beschrieben, ergibt die Schiff¹sehe Base in quantitativer Ausbeute.

109842/1913 BAD ORIGINAL

Beispiel 8

Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien in den oben beschriebenen Herstellungsverfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen: 2-Hydroxybenzyliden-2-diäthylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-diphenylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-(N-methylanilino)-äthylamin,. ■2-Hydroxybenzyliden-2-(di-p-tolylamino)-äthylamin, 2-Hydroxy~a-(p-trifluormethylphenyl)-benzyliden-2-(4-raethylpiperazino)-äthylamin,

2~Hydroxy-5-trifluormethylbenzyliden-2-morpholinoäthylamin, 2-Hydroxy-a-phenylbenzyliden-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthylamin,

5-Brom-2-hydroxybenzyliden-2-diäthylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyllden-2-pyrrolidinyläthylamin_J 2-Hydroxy-a-(4-chlorphenyl)-benzyliden-2-(N-methylanilino)-äthylamin,

2-Hydroxy-a-(4-tolyl)-benzyliden-2-morpholinoäthylamin, 5-Brom-2-hydroxybenzyliden-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin,

2-Hydroxy-a-(4-äthylphenyl)-benzyliden-4-diäthylaminobutylamin, 2-Hydroxy-a-(4-äthoxyphenyl)-benzyliden-2-(4-phenyl-4-propionyloxy)-äthylamin,

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-7

■tetrahydropyridinej-propylumin und 2-Kydroxybenzyliden-3-_/;_fr- (^-f luorphenyl) -1, 2, 5,6-te trahydro pyridinoj -propy, lamin.

Beispiel 9

N-(2-Morpholinoäthyl·)-^2-hydrox?/ber.zylaminhyάrochlorld A·. - Katalytische Reduktion

Eine Lösung von 50 g (0,213 Mol) 2-Kydroxybenzyliden-2-.-morpholinoäthylamin in I50 ml absolutem Äthanol wird unter Zusatz von Raney-Niekel als Katalysator in einer PAAR-Bombe bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von • 3/52 at (50 p.s.i^) geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge, wird innerhalb von 20 Minuten aufgenommen. Nach Abfiltrie· ■ ren des Katalysators wird das klas Filtrat zu einem 01 einge-· engt, das 50 g wiegt (Ausbeute 100 ^). B. - Metallhydrid-Reduktion .-■■-.·.

Einer Lösung von Q¹J g (0,37 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin in I500 ml absolutem Äthanol wird unter Rühren 37*8 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid portionsweise, zugesetzt. Die Reaktion ist·exotherm, wobei die Temperatur des Reaktionsgefäßes von Zimmertemperatur auf 60°C ansteigt.Nach beendetem .Zusatz wird die Reaktionsmischung I5 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 250 ml kaltem Wasser behandelt. Die flüssige~Phase wird von der festen abdekantiert, zu einem Öl eingeengt, und das Öl*mit βΝ-Salzsäure und Äther behandelt. Die wäßrige saure Phase wird alkalisch gemacht und das in der Base unlösliche Öl wird _mit Äther extrahiert. Einengen der Ätherextrakte ergibt 80 g (91,9fO'an Produkt als bernsteinfarbenes .01. ■ ■ · u SI-8 4 ^ / 1 9 1 3 · _...

Eois'-iel 1o

hyarochlorid.

Zu 5o,o g (o,19 l.'Iol) 5-Ghlor-2-hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin werden 25o ml absolutes Äthanol unter Zusatz von Raney-Kickel als Katalysator zugesetzt. Die Seaktionspartner werden mit Wasserstoff bei einem D_ruck von 2,81 at (4-o p.s.i.) geschüttelt bis die.Reduktion beendet ist. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 5o,7 g (1oo%) eines dickflüssigen Öls. Eine Probe des Produktes wird in das Dihydrochloridsalz.mittels ätherischer Salzsäure umgewandelt und mittels Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Das Salz wird dann aus einer Isopropanol-Isoprooyläthermischung zu einem weißen kristallinen I-'ulver umkristallisiert. Schmelzpunkt 217-219⁰G.

Analyse: C K Gl N 0 13 21 3 2 2

C K N Gl Berechnet: 4-5,43 6,16 8,15 3o,95

Gefunden: 4-5,58 6,4-8 8,12 3o,75

Eeisr.iel 11

N-/^~ ( 2~jr7r idyl)ät hy l/-2-h

hydrox,ybenzylacindihy arochlor id.

Einer Lösung von I00 g (o,4-4- Mol) der Schiff' sehen Base 2-Hydroxybenzyliden-2-(2-pyridyl)-äthylaniin in 2oo ml absolutem Äthanol werden 2 kleine Portionen Kaney-Nickel

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als Katalysator zugesetzt und die Verbindung wird mit 7;asserstoff in einer PA'IR-Boinbe reduziert. Bei der Reduktion werden 0,4-2 Iv¹Ol '/Wasserstoff aufgenommen, -^ie Mischung wird filtriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und zurück bleibt die freie Base als ein öl. Es wird eine fast quantitative Ausbeute erhalten. Eine Probe der freien Base wird durch Auflösen in Isopropanol und Behandlung mit ätherischer Salzsäure ^

in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Es werden weiSe Kristalle erhalten, die aus einer Ivlischung von Methanol und Methylisobui?ylketon uEkristallisiert und im Vakuum getrocknet werden. Schmelzpunkt 2o7-2o8 C (Ausbeute 15,3 g).
Analyse: C^IL^ßClpNpO

C KN Cl Berechnet: 55,82 6,o2 9,3o 23,54-

Gefunden: 55,o1 6,19. 9,4-1 23,34

Beispiel 12

y-(2-I.*orpholinoäthyl-)-2-hyäroxy-5-methyl-cc-ir.ethylbenzylamin -fumarat

Die Reduktion von 1oo g 2-Eydroxy-5-methyl-a-methylbenzyliden-2-morpholinoäthylamin mit iaBH^ in absolutem

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Äthanol ergibt 88,3 g eines dickflüssigen, bernsteinfarbenen Öls. Ausbeute 88%. Die freie Base wird in das Pumaratsalz umgewandelt, das aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Isopropylather zu dem beständigen Schmelzpunkt vom 155-156⁰C umkristallisiert wird. Ana Iy s e : C g^H28^N2°6

CHN . ■ Berechnet: 59,98 7,42 7,36

Gefunden: 59,92 7,32 7,39

Beispiel 13

N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-3-methoxybenzylamin-dihydro· Chlorid. . ··

Die entsprechende Schiffsche Base 2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin wird in absolutem Äthanol ( 2 Liter Äthanol pro Mol Schiffsche Base) gelöst und Natriumborhydrid wird portionsweise zugesetzt bis insgesamt ein 2:1 Molverhältnis von NaBH₇, :Schiff sehe Base vorhanden ist. Die Mischung wird eine Stund,?,, bei Zimmertemperatur gerührt, dann 15 Minuten unter leichtem Hückfluß gekocht, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgefäß wird in ein Eisbad gesetzt und Wasser wird zu der Reaktionsmischung gegeben, um das überschüssige Borhydrid zu vernichten. Die abgegossene klare Lösung wird

BAD

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bei vermindertem Druck verdampft,' in kalter , mit kaltem Wasser verdünnter 6N-Salzsäure aufgenommen, mit Äther aus- - gezogen, und sodann mit kleinen Portionen von konzentriertem KILOH in der Kälte alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Ither extrahiert, nach Verdampfen des Äthers werden gewöhnlich Ausbeuten von ca. 80% erhalten. Eine Probe des reduzierten Produktes wird in wasserfreiem Is o-

- - - ■■■- ^: -■ ■■■-■' '

propanol in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Die nach-

folgende Umkristallisation aus wasserfreiem Isopropanol ergibt weiße Kristalle. Schmelzpunkt 2o8-21o°C.

Analyse: G^E^^-gPj · 2HGΙΟ Η K- Cl Berechnet: 4-9,56 7,13 8,26 2o,9o

Gefunden: 4-9,63 6,99 8,32 2o,86

Beispiel 14-

N-/5^(4~Pheny 1-1- ,2,3 v6--tetrahydrQpyridino)*propy 1 7-2-hydroxybenzylamlndihydrQchlorid. ' .

Einer lösung von. 163,0 g (o,5 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-3-(4—pheny 1-1,2,5,6-tetrahydropyridino)^:-propylamin in 9Ö0 ml absolutem, Methanol wird unter Rühren langsam einer Losung von 37,8 g (1,ö Mol) Natriumborhydrid in 7o° ml Methanol zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die Lösung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann ab- ■.' gekühlt,, und mit I500' ml kaltem Wasser behandelt. D_as sS- ■;■

177Ü466

abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen und die Extrakte werden mit 7,'asser gewaschen. Das nach der Verdampfung des Lösungsmittels zurückbleibende Cl wiegt 159 g· Eine Probe (18,ο g) der freien Base wird in 2oo ml Isopropanol gelöst und mit äther-ischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt 18,1 g (Ausbeute 79 %) und hat einen Schmelzpunkt von 224-226⁰C. Eine analytische Probe wird bei 221⁰C weich und schmilzt bei 224,5-226,5°C nach Umkristallisation aus einer Isopropanol-lthanolmischung.

Analyse: c^H^gN^OClg

C H N Berechnet: 63,79 7,14 7,o9

Gefunden: 63,87 7,26 7,o4

Beispiel 15 N^/~3-(4-Phenylpiperazino)-propyl y^r-2-n'y

Die Reduktion der rohen Schiff■sehen Base aus Beispiel 6 wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, durchgeführt und ergibt eine quantitative Ausbeute an N-/""3-(4-ph'enyipiperazino)-propyl_7-2-hydroxybenzylämln.

Beispiel 16

Wenn äquivalente Kengen der entsprechenden Äusgangsmateriälien in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen:

BAD

\Mikit\4\i

N/^2-DiäthylaininoÖthyl)-2-hydroxybenzy lamin, .

N-(2-Mphenylaminoäthyl)-2-hydroxybenzylairiin, R-^5-(K-^ethylanilino)-äthyl_7-2-hydroxyt)enzylamin, ^2-(di-p-Tolylamino)-äthyl7^2-hyäroxybenzylamin,

N-(4-Methylpiperazinoäthyl)-2-hydroxy-a-(p-trif luormethylphenyl)-benzylamin,

N-(2-lⁱ:orpQOlInoäthyl)-2-hydroxy-5-trifluormethyl"benzylaiiiin_i N-(^-Iiydroxy-4-phenylpiperidinQäthyl)-2-hydroxy-p:-ph.enylbenzylamin,

N-(2-Diäthylaminoäthy1)-5-brom-2-hydroxybenzylamin,

N-^~2-(N-Methylanilino)-ätb.yl7-a-(4-chlorpb.eriyl)-2-hydroxybenzylamin, -

ii-(2-Morpb.olinoätb.yl)-2-'hydroxy-a-(p-tolyl)-benzylamin,

brom-2-hydroxvbenzylamin,

K-(^- Diät hy larainobutyl)-α-(4-äthy !phenyl )-2-hydr oxybenzyl-

N-(^-Pheny1-4-propi onyloxy)-α-(4-äthoxypheny1)-2-hydroxybenzylamin_r

N-[3- ^~4-0-Trifluorffiethyl)-phenyl7-1,2,5,6-tetrahydropyridinopropyl]-2-hydroxybenzylamin, und

N-j 3-{~^-(4-Fluor)-phenyl7-1,2,5,6-tetrahydropyridinopropy"^ -2-hydroxybenzylamin.

• Beispiel 17

3~(2-Morpholinoäthyl)-*1,3-benzoxazin-"2-on~h.ydrochlorid.

Einer Lösung von 21,ο g (o,o89 r.'ol) K-(2-Morpholino-

109842/1913

äthyl)-2-hydrox;7benzylamih in 2oo ml Chloroform (Temperatur O⁰C) wird unter Rühren eine Lösung von 8,9o g (0,089 Mol) Phosgen in 1oo ml kaltem Chloroform tropfenweise zugesetzt. Rühren wird 3o Minuten lang fortgesetzt "bis eine Temperatur von 1o°C erreicht wird, dann wird eine Lösung von 7,3o g (o,18 Mol) NaOH in Dioxan/Äthanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von 1o°C tropfenweise .zugesetzt. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt während einer Stunde. Die Lösungsmittel werden mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt eine Festsubstanz- zurück, die aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 17,4 g(74,5%). Die Verbindung wird aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum bis zu einem endgültigen konstanten Schmelzpunkt von121 - 122⁰C getrocknet. Analyse: C H^gN₂O, .. .

CHN. Berechnet: 64,1o 6,92 1o,68 "'---⁹S "- "

Gefunden 64,29 7,o3 1o,62 ^:·' ^: ' ^;

Die freie Base wird durch Auflösen in einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther mit' einem Zusatz von ätherischer Salzsäure in das salzsaure Salz umge-

109842/1913

wandelt. Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von

Volhardanalyae für % Cl"": C^₄H₁₈IT₂O₅ . HCl ·

'■'■■■' Cl" Berechnet: 11,87 Gefunden : 11,55 -

Beispiel 18

6-Chlor-3-(2-morpholinoäthyl)~1,^-benzoxazin^-on*.

In einem 1 -Liter Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler wird eine Lösung von 5o,7 S (o,187 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)-5-chlor-2-hydroxybenzylamin in 5oo ml CHCl, eingetragen,-Nach Abkühlen auf O⁰G wird eine Lösung von 0,1SS-MoI Phosgen in 15o ml CHC1-* tropgenweise zugesetzt. Es wird eine Stunde lang gerührt, dann werden 2o,14 g (o,19 Mol) pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat mit etwa 5o ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird während 3o Minuten gerüh-rt, dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und unter gelindem Rückfluß eine Stunde lang gerührt.· Die vorher klare Suspension wird im Laufe der Reaktion undurchsichtig unter mäßiger Entwicklung von CO₂-GaS* Nach 3o Minuten ist die Entwicklung von COp nahezu beendet, es wird gedoch noch, eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht« Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, es wird Wasser zugesetzt, der pH<~Wert wird mit

109842/1913

verdünnter Salzsäure auf einen sauren Wert eingestellt und die wäßrige Phase.wird abgetrennt. Die GHGl,-Phase wird mit Wasser gewaschen, die Wasserextrakte werden vereinigt und ihr pH-Wert wird vorsichtig, mit 3N-NaOH unterAnwendung einer tragbaren pH-Meßvorrichtung auf 1o bis ■ 1o,5 eingestellt. Die freie Base fällt aus der Lösung aus und wird aus kochendem Wasser in Form weißer Plättchen umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt 136,5-137,0 ⁰Gj Ausbeute 1o,o g reine freie. Base. Potentipmetrische Titration mit HGlO^ in Eisessig als Lösungsmittel ergibt die folgenden Resultate:

Verbrauch 294-, 64 Mol Berechnet 296,76 Mol

Analyse: C^H_{1 725}

G H N Cl

Berechnet: 56,66 5,77 9,4-4 11,95

0? Gefunden; 56,76 5,87 9,48 12,To

Beispiel 19 3-/^r"2-(2-Pyridyl)-äth,yl 7-1 ^3-benzOxazin-2-on-hydrochlorid.

Zu einer Toluollösung von 69,5 g to,3 Mol) K-^~2-(2-Pyridil)-äthyl7-2-hydroxybenzylamin werden unter Schütteln 16,4-5 g (o,3 Mol) Natriumäthoxyd protiibnsweise zugesetzt. Die Mischung wird 3o Minuten erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand

2/1313

wird weiter mit trockenem Toluol behandelt und die Lösungsmittel werden nochmals bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird dann wieder in Toluol gelöst, und in der Kälte (O⁰C) mit einer Lös.ung von 11,13 g (o,3 Mol) Phosgen in Toluol behandelt. Eine dunkle, halbfeste Substanz wird nach Verdampfen des Lösungsmittel erhalten. Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure behandelt, und mit Isopropylather ausgefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Isopropyläther erhält man eine Substanz mit einem konstanten Schmelzpunkt von 169-17o°C.
Analyse: C₁,-H₁ ,-ClN₂O₂

■ 0 HN Cl Berechnet: . 61,96 5,54 9,64 12,19

Gefunden: 61,9o 5,43 9,7o 12,2i"

Beispiel 2o

4- ,6-Dimethy l-3-(2-morpholinoäthy 1 )-1,3-benzoxazin-2-onfumarat. ■

Einer Lösung von 37,6 g (o,38 Mol) Phosgen in ₅ (Temperatur -1o°C)wird einer Lösung von I00 g (0,38 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-5-methyl-a-methylbenzylamin in CHCl, tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur wird dabei unter O⁰C gehalten. Die Mischung wird langsam auf Eück-

109842/1913

flußtemperatur erwärmt, wieder auf O⁰G abgekühlt und es werden 41,06 g (o,76 Mol) Natriumäthoxyd in kaltem Isopropanol zugesetzt, um den pH-Wert auf 8,ο einzustellen. Die Mischung wird bis zun leichten Kochen unter Rückfluß erhitzt und 6 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute Ί06 g eines, fast dickflüssigen Öls, was dunnschichtchromatographisch ungefähr 6o% Produkt entspricht. Aus 5o g der freien Base wird das Fumaratsalz bereitet und mehrfach aussbsolutem Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt von 178-179°0 umkristallisier-t.

Analyse; ^Po^H26^N2^7

GHN Berechnet: 59,1 ο 6,4-5 6,89

Gefunden: 59,32 6,37 6,88

Beispiel 21 8-Methoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-1,3-benzoxazin->2-ön.

Einer Chloroformlösung von 32,o5 (0,327 Mol) Phosgen (Temperatur -1o°C) wird einer Chloroformlosung von 87,1 g (o,327) N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-3-methoxybenzylamin vorsichtig zugetropft, wobei die Temperatur mittels

eines Aceton/Trockeneisbads auf -1o C gehalten wird. Die Mischung wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, dann

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' eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf O⁰C mittels einer Eis/Kochsalzmischung und vorsichtiger portionsweiser Zugabe vom 35,34 g (o,654 Mol) pulverisiertem NaOCH,, werden noch 2oo ml Isopropanol zu- ' gesetzt. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang und erhitzt

sie dann unter leichtem Rückfluß für 6 Stunden. Die ~

Mischung wird filtriert und die Lösungsmittel werden verdampft. Der zurückbleibende Festkörper wird aus kochendem Isopropanol ümkristallisiert. Die weiße kristalline freie Base wird in einerÄusbeute von 4-8,6 g (51%) und mit einem Schmelzpunkt von 127-128⁰G erhalten.

Analyse: C^cH^N^O^ .

C H N

Berechnet: 61,63 6,9o 9,58

Gefunden: 61,54 6,93 9,7o

.. 22

^i v2 ;^6^etjzah^ »5 -

In einem 2-Liter Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Rückriußkühler, iröpftrichter und {Oieftemperatur thermbmeter wird eine Lösung von 41 g (o,127 Mol) N-/~3™ (4-pheny 1-1,2,5,6-tetrahydropyridino>-^propy47-'2-hydr63C7-beniyläititt, gölöst in 5oö ml Chloröf rom, einige tragen und

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177Ö466

- 3ο -

•unter Rühren auf eine Temperatur unter -10⁰C mittels einer Trockeneis/Acetonkältemischung abgekühlt. Während eine Temperatur unter -1o°C beibehalten WiM, wird eine Chloroformlösung von 12,5 6 (o,127 Mol) Phosgen tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt.

ft ο

Die Reaktionsmischung wird wieder auf -1o C abgekühlt

und eine Lösung von Ή,25 g(o,254· Mol) KOH (gesättigte Lösung) wird tropfenweise zugesetzt. Dte Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und unter leichtem Rückfluß über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert, mit wäßriger Salzsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter ver^· mindertem Druck entfernt. Das Konzentrat wird "Wieder in Wasser gelöst, mit ML₊OH alkalisch ige^aöiit»,/und mit P Äther ausgezogen. Die ÄtherexträkTre werden mit Wasser gewaschen und üb%r fe
salzsaure Salz wird direkt aus dem i durch Zusatz von ätherischer B'al^lür% ^^'önWir.^ ®*i"stallisiert in ForM weißer Erista-lie Ibeiii ¥ # einer kleinen Mente Aceton. Das
aus absolutem Äthanol
trbcknet.

Schmelzpunkt 232-233⁰C.

Analyse: C₂2^H2Z}.^N2⁰2*^iIC'^L

C . H N Cl

Berechnet: 68,65 6,55 7,28 9,21

Gefunden.: 68,64 6,67 7,24 9,43

Beispiel 23

3-^~3-(4- Phenylpiperazino)-propyl7-1,3-benzoxazin"-2-onhydrochlorid.

Einer Chloroformlösung von 22,4 g (o,o7 Mol) N-/~3-(4-Phenylpiperazino)-propyl7-2-hy.droxybenzylamin (Temperatur -1O⁰C) wird einer Chloroformlösung von ■6,-67 g (o,o7 Mol) Phosgen langsam zugesetzt. Man erwärmt die Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur und kocht sie dann unter Rühren 1 ο Minuten unter Rückfluß. Die Mischung wird dann auf -1o°C abgekühlt, und 7,46 g (o,14 Mol) pulverisiertes NaOCH, werden portionsweise mit kleinen Mengen Isopropanol zugesetzt. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, 1 Stunde lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein weißer kristalliner Festkörper, das Monohydrochlorid, zurückbleibt. Umkristallisation des Monohydrochlörids aus Äthanol ergibt weiße Plättchen, die bei einer Temperatur über 25o°C schmelzen.

VO 9 8 k 2 / 1 9 1 3

Ausbeute	1o g.· ·	⁷^ G	o2	H	N
Analyse;	P TT PI 1 21 26	65,	07.	6,76	1o,83
Berechnet		65,	24	7,04	1o,84
Gefunden:		Beispiel

Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

3-(2-Diäthylaminäthyl)-1,3-benzoxazin-2-on, 3-(2-Diphenylaminoäthyl)-1,3-benzOxazin-2-on, 3-^~2-(N-Methylanilino)-äthyl7-^:1,3-benzoxazin-2-on, 3-^~2-(di-p-Tolylamino)-äthyl7-1,3-benzoxazin-2-on, 3-(4-Methylpiperazinoäthyl)-4-(p-trifluormethylphenyl)-1,3-benzoxazin_2-on.

3-(2-Morpholinoäthyl)-6-trifluormethyl-1,3-benzoxazin-2-on,

3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinoäthyl)-4-phenyl-1,3-benzoxazin-2-on,

6-Brom-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1 ^-benzoxazin^-on, 3-(2-Pyrrolidinyläthyl)-1,3-benzoxazin-2-on,

4-(4-Chlorphenyl)-3-^2-(N-methylanilino)-äthy17-1,3-benzoxazin-2-on,

4-(p-Tolyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1 ^-

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6-Brom-3-^~3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propyX.7-1 ,^-benzoxazin^-on,

3-(4-Diätbylaminobutyl)-ⁱl-(4-ätiiyIphenyl)-1,3-"benzoxaziii-2-on, ·

4'-(4~ithoxyphenyl)-3-(^zl--pheny.l-^zi--propionyloxypiperidinoäthyl) 1,3-"benzoxazin-2~on_t

3-^~4-(3-Trifluormethylphenyl.)-1_l2,5_t6-tetrahydropyridin27- ' propyl-1_t3-benzoxazin-2-on und · ·

_i2_i5,6-tetrahydropyridino7 -

1098427 1913

Claims

Pat e ntansprüche

1) 3-(W-aminoalkyl)-4~substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one der allgemeinen Formel

in d=r R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 8o, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl^R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und B einen di-(niederen Alkyl)-amino- N-(niederen Alkyl)-phenylamino-^ Diphenylamine-,dteübstituierten Phenylamino-, . Morpholino-, Pyrrolidino-, 4-(niederes Alkyl)-piperazino-, 4-Phenylpiperazino-, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino-, 4-Phenyl-

pyridino 4-alkanoyloxypiperidino-, 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro^, 4-substituiertem Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridih-o- oder 2-Pyridylrest bedeuten und η eine ganze Zahl' von 2 bis 4 darstellt
sowie deren Säureadditionssalze»

2) 6*01ϊ1ογ-3-(2-morpholinoäthy 1 )-1,3-

, 3) y-^-C^-
1₁3-benz-oxazin-2-on-byärocfalorid^:»

4) 3-(/"3-(4
on-hydrochlorid.

T09842/ 1 9 1 3

5) 3-(2-Morpholinoäthyl)-1 ^-benzoxazin^-on-hydrochlorid.

6) 8rMethoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-'1 ^-benzoxazin-S-on.

7) Verfahren zur Herstellung von 3-(&J-aminoalkyl)-4—substituierten 1-,3-Benzoxazin.-2-Qnen der allgemeinen Formel . ■

in der R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, niederes Alkyl, »i-«<fe?e« A-iteyl, niederes Alkoxy oder Trifluor- ' methyl, R* Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und Beinen dl-(niederen Alkyl )-amino-, N-(niederes Alkyl)-phenylamino-, Diphenylamine-, di-substituierten Phenylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, 4-(niederen Alkyl)-piperazino-, 4—Phenylpiperazino_, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino-, 4— Pheny 1-4— alkanoyloxypiperidino-, 4-Phenyl-1,2,5».6-tetrahydro- Λ pyridino-, 4—substituierten Pheny1-1,2,5,"6-tetrahydropyridino- oder 2-Pyridylrest und η eine ganze Zahl von 2 bia 4.ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

)H

(III)

in der R und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formal

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H₂N - (CH₂)_n - W

in der W "OH" ist oder die oben angegebene Bedeutung von B hat, zu einer Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel

-OH

• N - (CH₂) - W umsetzt,

in der R, R-, η und W die oben angegebene Bedeutung ha"ben, wonach die Schiffsche Base entweder katalytisch unter Anwendung eines Nickelkatalysators, oder durch Metallhydridreduktion mit Hilfe eines Komplex-Met.allhydrids zu einem Benzylamin der allgemeinen Formel

_f - NH - (GH₂)_n - W R₁

P reduziert wird, in dem R, R₁, η und W die oben angegebene Bedeutung haben, dieses Benzylamin dann mit einem Carbonylhalogenid zu einem BenHOxazin-2-on der allgemeinen Formel

β - (OE₂)_n - W H R₁
cyclisiert, in dem R, R^, η und W die oben angegebene Bedeutung

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haben und dieses gegebenenfalls, wenn W "OH" ist, mit einem Thiohylhalogenid und danach mit einer Verbindung

H - B,
in'der B die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

8)Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die Schiff-'-sche Base katalytisch in einer Wasserstoffatmosphäre unter Anwendung eines Nickel-Katalysators reduziert wird.

9) Verfahren nach Anspruch 7»dadurch gekennzeichnet, daß die.Schiff'sehe Base durch ein Metallhydrid reduziert wird.

1o) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumborhydrid als Metallhydrid verwendet wird.

1Ί) Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 1o, dadurch gekennzeichnet, daß Phosgen als Carbonylhalogenid verwendet wird.

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