DE1770466A1 - 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-(omega-aminoalkyl)-4-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
- Publication number
- DE1770466A1 DE1770466A1 DE19681770466 DE1770466A DE1770466A1 DE 1770466 A1 DE1770466 A1 DE 1770466A1 DE 19681770466 DE19681770466 DE 19681770466 DE 1770466 A DE1770466 A DE 1770466A DE 1770466 A1 DE1770466 A1 DE 1770466A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- lower alkyl
- substituted
- benzoxazin
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DR. E WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN
DR. M. KOHLEB DIPUNG, C. GERNHARDT 1770466
55547« 8000 MÖNCHEN 15, 21. Mai 1968
W. XJ) 572/68 7/Loe/Nie
A. H. Robins Company Incorporated _
Richmond, Virginia (V..St.A.) "'
3~ (w -aminoalkyl J-^-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one
und Verfahren zu ihrer Herstellung ,
Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische orga- ™
nische Verbindungen, die allgemein als Benzoxazin-2-one bezeichnet werden. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf 3-(cO aminoalkyl)-4-substitulerte
l,3-Benzoxazin-2-one, deren Säureadditionssalze
sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
109842/1913
Die Erfindung betrifft besonders Verbinclungen der
allgemeinen Formel
(D
in der
R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80,
niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Trifluormethyl;
R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl und substituiertes
Phenyl;
B dl-substituierten basischen Stickstoff bedeuten und
η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung, die der Formel I
entsprechen, stellen hauptsächlich starkwirkende Beruhigungsmittel dar. Verbindungen, die die Angriffslust von Kampfmäusen
blockleren, können als starkwirkende Beruhigungsmittel klassifiziert werden. (Da Vanzo, J.P. und Mitarbeiter, Psychopharmacologia
%: 210 (1959))· Die Verbindungen gemäß der Erfindung
besitzen diese Eigenschaft in hohem Maße und stellen deshalb starkwirkende Beruhigungsmittel dar.
109842/1913
Die Verbindung 3-jJ>-{4-Phenylpiperazino)-propyl]-1,3-benzoxazin-2-on-hydrochlorid
(nach Beispiel 23) stellt das bevorzugte Beruhigungsmittel gemäß der Erfindung dar, und das
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung wird unter den hier beschriebenen verschiedenen Verfahrentevorzugt.
Für 3-/3-(4-Phenylpiperazino)-propyl/-l,3-benzoxazin-
2-on-hydrochlorid wurde eine ED,-0-Dosis von 7,1 mg/kg ermittelt.
Die ED1-Q-DoSiS wurde durch Injektion einer entsprechenden
Anzahl von Dosen ermittelt; die Resultate wurden dann der
Probit-Analyse nach dem Verfahren von J. Litchfield und
P. Wilcoxon (J.Pharm. and Exptl.Therap. %&: 99 (1949)) unterworfen.
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer, pharmazeutisch wertvoller Verbindungen und Verfahren zur Herstellung
derselben.
In der Definition der Symbole in der obigen Formel I,
und wo diese sonst noch im nachfolgenden Text erscheinen,
haben die Ausdrücke die folgende Bedeutung: ä
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet
wird, umfaßt Reste mit geraden und verzweigten Ketten mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, z.B.: Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl, Isoamyl,
Heptyl, Octyl o.dgl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet
die Gruppierung: -0-niederes Alkyl.
109842/1913
Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest, der durch einen Rest oder durch Reste substituiert ist,
welche nicht reaktionsfähig sind oder sich auf irgendeine andere Weise, unter den Reaktionsbedingungen, am Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen beteiligen. Reste dieser Art sind beispielsweise: niederes Alkyl, niederes Alkoxy,
Trifluormethyl, Nitro , Halogen und dergleichen. Die substituierten Phenylreste besitzen vorzugsweise nicht mehr
als 1 bis 3 Substituenten von der oben angegebenen Art; diese Substituenten können sich weiterhin in verschiedenen Stellungen
des Phenylkerns befinden und, falls mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese gleich oder verschieden
sein und sich in verschiedenen "Stellungskombinationen zueinander
befinden. Die niederen Alkyl- und die niederen Alkoxysubstituenten
haben vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atome.,
die als gerade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können.
Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen für alle Ringsubstituenten,
was zu einer Gesamtzahl von 15 Kohlenstoffatomen für den Phenrest führt, ist das bevorzugte Maximum.
Unter den geeigneten Aminoresten, die durch das Symbol "B" dargestellt sind, befinden sich Reste wie z.B. di-(niederes
Alkyl)-amino, N-(niederes Alkyl)-phenylamino, N-(niederes
Alkyl)-substituiertes-Phenylamino, di-Phenylamlno, disubstituiertes-Phenylamino,
N-Phenyl-substituiertes Phenylamino, Morpholine Pyrrolidino, Piperidino, Piperazine 4-
103842/1913
(niederes Alkyl)-piperazino, ^-Phenylplperazino^-Phenyl-^-
hydroxypiperidino, ^-substituiertes-Phenyl-^-hydroxypiperidino,
^-substituiertes-Phenyl-^-alkanoyloxypiperidino, 4-Phenyl-l,2,5,6-tetrahydropiperidino,
4-substituiertes-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropiperidino
und 2-Pyridyl.
Diese Erfindung umfaßt weiterhin Säureadditionssalze der Basen nach Formel I, die mit ungiftigen organischen und
anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze lassen sich m
leicht nach bekannten Verfahren herstellen. Werden die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen
oder für irgendeinen, anderen nicht-pharmazeutischen Zweck gebraucht, so ist die Giftigkeit oder die Ungiftigkeit
des .Salzes ohne Belang. Werden die Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet, so ist die Verwendung der ungiftigen
Säureadditionssalze am vorteilhaftesten. Die Erfindung umfaßt somit sowohl die giftigen als auch die ungiftigen Salze.
Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten ungiftigen
Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, ™ die zusammen mit der freien Base Salze bilden, deren Anionen
relativ unschädlich für den Tierkörper sind, wenn therapeutische
Mengen solcher Salze zugeführt werden, d.h. daß die den
freien Basen zuzuschreibenden nützlichen physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen der Anionen aufgehoben
werden.
109842/1913
Man läßt die Base mit der berechneten Menge organischer oder anorganischer Säure in einem mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder Isopropanol, reagieren und isoliert anschließend das Salz durch Einengen und Abkühlen
der Lösung; oder man läßt die Base mit einem Überschuß an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
wie z.B. Äthyläther oder Isopropyläther, reagieren, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet.
Beispiele für organische Salze dieser Art sind solche, die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-,
Methansulf on-, Wein-, Apfel-·, Citracon- und Itaconsäure o.dgl,
gebildet werden können.
Beispiele für anorganische Salze dieser Art sind solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-
und Salpetersäure gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die folgende Weise hergestellt werden:
1. Ein 2-Hydroxybenzaldehyd der allgemeinen Formel
,0H ■
(II) "CHO
109842/1913
— τ —
oder ein 2-Hydroxyacylphenon, oder ein 2-Hydroxybenzophenon der
allgemeinen Formel
(III)
C = O
worin R und R, die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit
einer äquimolaren Menge eines£0-Aminoalky!amins der allgemeinen
Formel
H2N-(CH2)n-B . (IV)
wo"i ?· und η die obenangegebene Bedeutung haben, in einem
■t. „Kenen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, das eine
katalytisch^ Menge p-Toluolsulfonsäure enthält, umgesetzt.
Das sich bei der Reaktion abscheidende Wasser wird fortlaufend
mit einer Dean-Stark-Falle oder durch azeotrope Destillation
der Toluol-Wasser Azeotrope nach Beendigung der Reaktion entfernt, wobei die entsprechende Schiff'sehe Base der allgemeinen
Formel
.■■■■-■ PH
R-f^V (v)
worin R, R,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben,
erhalten wird.
109842/1913
BAD ORIQJNAL
2. Die Schiff1sehe Base gemäß der allgemeinen Formel V
wird katalytisch, vorzugsweise in Gegenwart von Alkohol,
bei einem Wasserstoffdruck von J3 at, mit einem Nickelkatalysator
reduziert, oder sie wird in Gegenwart von Alkohol unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wobei die
reduzierte Verbindung der allgemeinen Formel
OH
H
-N- (CH2Jn- B (VI)
in der R, R,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben, erhalten
wird.
3. Das N-(65-Aminoalkyl)-2-hydroxybenzylamin gemäß der
allgemeinen Formel VI wird in Chloroform gelöst, die Lösung auf O0C abgekühlt und mit einer Chloroformlösung, die eine
äquimolare Menge eines Halogencarbonyls enthält, vorzugsweise Phosgen, behandelt.
Die Mischung wird unter Rühren auf 100C erwärmt,
danach eine Base, entweder Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, N
Triäthylamin oder Natriumalkoxyd, zur Bindung der Säure, die
sich bei der Reaktion bildet, zugesetzt. Das Reaktionsprodukt, ein 3-(co-Aminoalkyl)-!, j5-benzoxazin~2-on der allgemeinen
Formel
109842/1913
(D
in der R, R-,, B und η die obenangegebene Bedeutung haben,
wird durch Einengen der Reaktionsmischung und nachfolgendes Auskristallisieren des Produktes aus der konzentrierten Lösung,
oder durch Extrahieren des Produktes aus der Reaktionsmischung unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels,
isoliert.
Die neuen Verbindungen der Erfindung können auch auf
andere Weise bereitet werden:
1. Ein 2-Hydroxybenzaldehyd der allgemeinen Formel II
oder ein 2-Hydroxyacylphenon oder ein 2-Hydroxybenzophenon
der allgemeinen Formel III wird mit einem co -Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel
H2N- -(CHg)n- OH (VII)
in der η die obenangegebene Bedeutung hat, unter Entfernung des Wassers umgesetzt," wobei eine Schiff'sehe Base der allgemeinen
Formel
- OH
= N - (CH2)n - OH
Rl
(VIII)
109842/1.913
- ίο -
worin R, R^ und η die obenangegebene Bedeutung haben, erhalten
wird.
2. Die Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel VIII
wird, wie oben beschrieben, zu einem N-(co-Hydroxyalkyl)-2-hydroxybenzylamin
der allgemeinen Formel
H (IX)
H R1
afc, ^XX
P \Cv-N - (CH0 )„ - OH
1I
in der R, R, und η die obenangegebene Bedeutung haben, reduziert.
3. Die Benzylaminverbindung der allgemeinen Formel IX
wird, wie oberlbeschrieben, unter Anwendung eines Halogencarbonats,
vorzugsweise Phosgen, zu einem 3-(60 -Hydroxyalkyl)-l,j5-benzoxazin-2-on
der allgemeinen Formel
- OH
in der R, R, und η die obenangegebene Bedeutung haben,
cyclisiert.
4. Das 3-(co-Hydroxyalkyl)-l,j5-benzoxazin-2-on der allgemeinen
Formel X wird in Chloroform gelöst und diese Chloroformlösung unter Rühren mit einem Überschuß eines Thionyl-
109842/1913
- li -
halogenids behandelt, und die gasförmigen Nebenprodukte
Schwefeldioxyd und Halogenwasserstoff werden mit einem
Inertgas, wie.z.B. Stickstoff, aus dem System entfernt. Eine
äquimolare Menge eines sekundären Amins wird zusammen mit einem tertiären Amin oder einem Metallcarbonat der Reaktionsmischung zugesetzt, wobei das tertiäre Amin oder das Metallcarbonat den Halogenwasserstoff bindet, der sich bei der Reaktion
des sekundären Amins mit 3-(co-Chloralkyl)-l,>-benz- m
oxazin-2-on bildet, wobei ein Produkt gemäß Formel I erhalten wird.
Die 2-Hydroxybenzaldehy.de, die 2-Hydroxyacylphenole
und die 2-Hydroxybenzoph.enone, die in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich leicht nach gebräuchlichen Laboratoriumsmethoden
zubereiten.
Die W-Alkylamine, die in dieser Erfindung verwendet werden,
sind im Handel erhältlich oder lassen sich leicht nach
der Phthalimid-Methode zur Herstellung von primären Alkyl- ^
aminen zubereiten. Auch dieCO-Hydroxyalkylamine sind im Handel erhältlich.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung einiger der Verbindungen gemäß der Erfindung sowie des Verfahrens
für deren Herstellung.
109842/1913
Beispiel 1
2-Hydroxybenzylidin-2-morpholinoäthyIamin
In einen 5-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührei;
Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer versehen ist, eine Lösung von 244,2 g (2,0 Mol) Saiizylaldehyd in 2 Liter
Toluol mit einem Zusatz einer Spur von p-Toluolsulfonsäure
eingetragen. Eine Lösung von 260,4 g (2,0 Mol) 4-(ß-Amino-
™ äthyl)-morpholin in einem Liter Toluol wird unter Rühren bei
250C tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionslösung färbt sich
hellgelb. Die Mischung wird 1 Stunde bei 25°C gerührt, dann wird-das Toluol-Wasser azeotrop unter leichtem Erwärmen im
Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Das zurückbleibende Toluol wird unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer
entfernt. Nach Abkühlen des dickflüssigen Konzentrats bilden sich Kristalle, die aus Ligroin umkristallisiert werden.
Ausbeute 4^2 g (98,2 %) gelbe nadeiförmige Kistalle, Schmelz-
| . punkt 44,5 - 450C Das IR-Spektrum-hat die für Schiffsche
Basen charakteristische Absorption bei 6,15/U (1625 cm" ).
Analyse: | C13H18N2O2 | 66 | C | 7, | H | 11, | N |
Berechnet | 66 | ,64 | 7, | 74 | 12, | 96 | |
Gefunden | ,79 | 19 | 21 | ||||
10 9842/ 1913
• Beispiel 2
4-Chlor-2^hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin
Einer Lösung von 100 g (0,64 Mol) 5-Chlorsalizylaldehyd
in 300 ml Toluol wird unter Rühren bei 8O0C eine Lösung von
83,2g (0,64 Mol) 4-(ß-Aminoäthyl)-morpholin tropfenweise zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die Temperatur erhöht,
um das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotroptzu entfernen.
Die Reaktionsmischung wird abekühlt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wird ein gelbes kristallines Produkt erhalten, das nach Umkristallisieren
aus Isooctan bei 62-630C schmilzt. Ausbeute ungefähr 90 %.
Analyse; C1,H1
xj x\ . c c- ■ c H N Cl
Berechnet 58,10 6,38 10,42 ■ 13,19
Gefunden 57,84 6,41 10,24 13,22
Beispiel 3
2-Hydroxybenzyliden-2-(2-pyridyl)-äthylamin
Einer Lösung von 99 g (0,8l2 Mol) Salizylaldehyd in 500 ml
Toluol wird unter Rühren 100 g (0,8l9 Mol) 2-(2-Aminoäthyl)-pyridin
zugesetzt. Die Reaktion ist exothermisch. Nach 3-stündigem
Kochen unter Rückfluß, wobei die theoretische Menge
109842/1913
-H-
Wasser mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt wird, wird
das Toluol mit einem Rotationsverdampfer bei vermindertem Druck entfernt, wobei eine quantitative Ausbeute an Schiff'-scher
Base in Form eines dickflüssigen, bernsteinfarbenen Öls erhalten wird. ■
2-Hydroxy-5-methyl-α-methylbenzyliden-2-morpho·linoäthyl-
amin ;
Eine Toluollösung mit einem Zusatz von 150,17 g (1,0 Mol)
2-Hydroxy-5-niethy !acetophenon wird unter Rühren tropfenweise
mit 130,19 g (1,0 Mol)·4-(2-aminoäthyl)-morpholin behandelt.
Das sich beim Kochen unter Rückfluß bildende Wasser wird
durch azeotrope Destillation mittels einer Dean-Stark-Falle entfernt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt.
Bei der Behandlung des Rückstandes nit Petroleuraäther scheidet
sich ein kristalliner Festkörper ab.
Schmelzpunkt 8>84°C
Ausbeute 250 g (95,3 %)
Ausbeute 250 g (95,3 %)
Beispiel 5
2~Hydroxy-3-methoxybenzylidin-2-morpholinoäthylamin
Eine Toluollösung von 77,1 g (0,59 Mol) 4-(2-Aminoäthyl>morpholin
wird unter Rühren einer Toluollösung von 90,1 g
109842/191 3
(0,59 Mol) 3-Methoxysalicylaldehyd tropfenweise zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluß gekocht und das sich während der Reaktion bildende Wasser wird mit einer
Dean-Stark-Falle entfernt. Nach der Entfernung des Toluols
kristallisiert das zurückbleibende gelbe Öl in Form gelber
Kristalle bei Verreiben mit Ligroin aus.
Beispiel 6 ■ M
2-Hydroxybenzyliden-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin
________________
Eine Toluollösung von 0,15 Mol l-(j>-Aminopropyl)-4-phenyl-l,2,5iö-tetrahydropyridin
wird unter Rühren einer Toluollösung von 0,15 Mol Salicylaldehyd tropfenweise zugesetzt.
Die gerührte Reaktionsmischung wird solange unter Rückfluß gekocht, bis sich die theoretisch mögliche Menge
Wasser in einer Dean-Stark-Falle angesammelt hat. Nach Abdampfen
des Toluols unter vermindertem Druck wird die Schiff'sehe Base in quantitativer Ausbeute erhalten. "
Beispiel 7
2-Hydrox.ybenzyliden-3-(^-phen.ylpiperazino)-propylamin.
Die Umsetzung von 0,26 Mol Salicylaldehyd und 0,26 Mol l-(3-Aminopropyl)-4-phenylpiperazin, wie in Beispiel 6 beschrieben,
ergibt die Schiff1sehe Base in quantitativer Ausbeute.
109842/1913 BAD ORIGINAL
Beispiel 8
Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien
in den oben beschriebenen Herstellungsverfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen:
2-Hydroxybenzyliden-2-diäthylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyliden-2-diphenylaminoäthylamin,
2-Hydroxybenzyliden-2-(N-methylanilino)-äthylamin,.
■2-Hydroxybenzyliden-2-(di-p-tolylamino)-äthylamin,
2-Hydroxy~a-(p-trifluormethylphenyl)-benzyliden-2-(4-raethylpiperazino)-äthylamin,
2~Hydroxy-5-trifluormethylbenzyliden-2-morpholinoäthylamin,
2-Hydroxy-a-phenylbenzyliden-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-äthylamin,
5-Brom-2-hydroxybenzyliden-2-diäthylaminoäthylamin, 2-Hydroxybenzyllden-2-pyrrolidinyläthylaminJ
2-Hydroxy-a-(4-chlorphenyl)-benzyliden-2-(N-methylanilino)-äthylamin,
2-Hydroxy-a-(4-tolyl)-benzyliden-2-morpholinoäthylamin,
5-Brom-2-hydroxybenzyliden-3-(4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridino)-propylamin,
2-Hydroxy-a-(4-äthylphenyl)-benzyliden-4-diäthylaminobutylamin,
2-Hydroxy-a-(4-äthoxyphenyl)-benzyliden-2-(4-phenyl-4-propionyloxy)-äthylamin,
10 9 8 42/1913
-7
■tetrahydropyridinej-propylumin und
2-Kydroxybenzyliden-3-/;_fr- (^-f luorphenyl) -1, 2, 5,6-te trahydro
pyridinoj -propy, lamin.
N-(2-Morpholinoäthyl·)-^2-hydrox?/ber.zylaminhyάrochlorld
A·. - Katalytische Reduktion
Eine Lösung von 50 g (0,213 Mol) 2-Kydroxybenzyliden-2-.-morpholinoäthylamin
in I50 ml absolutem Äthanol wird unter
Zusatz von Raney-Niekel als Katalysator in einer PAAR-Bombe
bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von
• 3/52 at (50 p.s.i^) geschüttelt. Die theoretische Wasserstoffmenge,
wird innerhalb von 20 Minuten aufgenommen. Nach Abfiltrie· ■ ren des Katalysators wird das klas Filtrat zu einem 01 einge-·
engt, das 50 g wiegt (Ausbeute 100 ^).
B. - Metallhydrid-Reduktion .-■■-.·.
Einer Lösung von Q1J g (0,37 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin
in I500 ml absolutem Äthanol wird unter
Rühren 37*8 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid portionsweise, zugesetzt.
Die Reaktion ist·exotherm, wobei die Temperatur des Reaktionsgefäßes
von Zimmertemperatur auf 60°C ansteigt.Nach beendetem
.Zusatz wird die Reaktionsmischung I5 Minuten unter
Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 250 ml kaltem Wasser behandelt. Die flüssige~Phase wird von der festen abdekantiert,
zu einem Öl eingeengt, und das Öl*mit βΝ-Salzsäure und Äther
behandelt. Die wäßrige saure Phase wird alkalisch gemacht und
das in der Base unlösliche Öl wird mit Äther extrahiert. Einengen
der Ätherextrakte ergibt 80 g (91,9fO'an Produkt als
bernsteinfarbenes .01. ■ ■ · u SI-8 4 ^ / 1 9 1 3 · _...
Eois'-iel 1o
hyarochlorid.
Zu 5o,o g (o,19 l.'Iol) 5-Ghlor-2-hydroxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin
werden 25o ml absolutes Äthanol unter Zusatz von Raney-Kickel als Katalysator zugesetzt.
Die Seaktionspartner werden mit Wasserstoff bei einem Druck von 2,81 at (4-o p.s.i.) geschüttelt bis die.Reduktion
beendet ist. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat
eingedampft. Ausbeute 5o,7 g (1oo%) eines dickflüssigen
Öls. Eine Probe des Produktes wird in das Dihydrochloridsalz.mittels
ätherischer Salzsäure umgewandelt und mittels Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Das Salz wird
dann aus einer Isopropanol-Isoprooyläthermischung zu einem weißen kristallinen I-'ulver umkristallisiert.
Schmelzpunkt 217-2190G.
Analyse: C K Gl N 0 13 21 3 2 2
C K N Gl Berechnet: 4-5,43 6,16 8,15 3o,95
Gefunden: 4-5,58 6,4-8 8,12 3o,75
Eeisr.iel 11
hydrox,ybenzylacindihy arochlor id.
Einer Lösung von I00 g (o,4-4- Mol) der Schiff' sehen
Base 2-Hydroxybenzyliden-2-(2-pyridyl)-äthylaniin in 2oo ml
absolutem Äthanol werden 2 kleine Portionen Kaney-Nickel
1098A2/1913
als Katalysator zugesetzt und die Verbindung wird mit 7;asserstoff
in einer PA'IR-Boinbe reduziert. Bei der Reduktion werden 0,4-2 Iv1Ol '/Wasserstoff aufgenommen, -^ie
Mischung wird filtriert, das Piltrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft und zurück bleibt die freie
Base als ein öl. Es wird eine fast quantitative Ausbeute erhalten. Eine Probe der freien Base wird durch Auflösen
in Isopropanol und Behandlung mit ätherischer Salzsäure ^
in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Es werden weiSe
Kristalle erhalten, die aus einer Ivlischung von Methanol und Methylisobui?ylketon uEkristallisiert und im Vakuum
getrocknet werden. Schmelzpunkt 2o7-2o8 C (Ausbeute 15,3 g).
Analyse: C^IL^ßClpNpO
Analyse: C^IL^ßClpNpO
C KN Cl Berechnet: 55,82 6,o2 9,3o 23,54-
Gefunden: 55,o1 6,19. 9,4-1 23,34
y-(2-I.*orpholinoäthyl-)-2-hyäroxy-5-methyl-cc-ir.ethylbenzylamin -fumarat
Die Reduktion von 1oo g 2-Eydroxy-5-methyl-a-methylbenzyliden-2-morpholinoäthylamin
mit iaBH^ in absolutem
109842/191 3
Äthanol ergibt 88,3 g eines dickflüssigen, bernsteinfarbenen
Öls. Ausbeute 88%. Die freie Base wird in das Pumaratsalz umgewandelt, das aus einer Mischung von absolutem
Äthanol und Isopropylather zu dem beständigen
Schmelzpunkt vom 155-1560C umkristallisiert wird.
Ana Iy s e : C gH28N2°6
CHN . ■ Berechnet: 59,98 7,42 7,36
Gefunden: 59,92 7,32 7,39
N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-3-methoxybenzylamin-dihydro·
Chlorid. . ··
Die entsprechende Schiffsche Base 2-Hydroxy-3-methoxybenzyliden-2-morpholinoäthylamin
wird in absolutem Äthanol ( 2 Liter Äthanol pro Mol Schiffsche Base)
gelöst und Natriumborhydrid wird portionsweise zugesetzt bis insgesamt ein 2:1 Molverhältnis von NaBH7, :Schiff sehe
Base vorhanden ist. Die Mischung wird eine Stund,?,, bei
Zimmertemperatur gerührt, dann 15 Minuten unter leichtem Hückfluß gekocht, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Das Reaktionsgefäß wird in ein Eisbad gesetzt und Wasser wird zu der Reaktionsmischung gegeben, um das überschüssige
Borhydrid zu vernichten. Die abgegossene klare Lösung wird
BAD
10 9 8 4 2/1913
bei vermindertem Druck verdampft,' in kalter , mit kaltem
Wasser verdünnter 6N-Salzsäure aufgenommen, mit Äther aus- - gezogen, und sodann mit kleinen Portionen von konzentriertem
KILOH in der Kälte alkalisch gemacht. Die freie
Base wird mit Ither extrahiert, nach Verdampfen des Äthers werden gewöhnlich Ausbeuten von ca. 80% erhalten. Eine
Probe des reduzierten Produktes wird in wasserfreiem Is o-
- - - ■■■- : -■ ■■■-■' '
propanol in das Dihydrochloridsalz umgewandelt. Die nach-
folgende Umkristallisation aus wasserfreiem Isopropanol
ergibt weiße Kristalle. Schmelzpunkt 2o8-21o°C.
Analyse: G^E^^-gPj · 2HGΙΟ
Η K- Cl
Berechnet: 4-9,56 7,13 8,26 2o,9o
Gefunden: 4-9,63 6,99 8,32 2o,86
N-/5^(4~Pheny 1-1- ,2,3 v6--tetrahydrQpyridino)*propy 1 7-2-hydroxybenzylamlndihydrQchlorid.
' .
Einer lösung von. 163,0 g (o,5 Mol) 2-Hydroxybenzyliden-3-(4—pheny
1-1,2,5,6-tetrahydropyridino):-propylamin in
9Ö0 ml absolutem, Methanol wird unter Rühren langsam
einer Losung von 37,8 g (1,ö Mol) Natriumborhydrid in
7o° ml Methanol zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wird die
Lösung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann ab- ■.'
gekühlt,, und mit I500' ml kaltem Wasser behandelt. Das sS- ■;■
177Ü466
abscheidende öl wird mit Benzol ausgezogen und die Extrakte werden mit 7,'asser gewaschen. Das nach der Verdampfung
des Lösungsmittels zurückbleibende Cl wiegt 159 g· Eine
Probe (18,ο g) der freien Base wird in 2oo ml Isopropanol
gelöst und mit äther-ischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße kristalline Salz wiegt
18,1 g (Ausbeute 79 %) und hat einen Schmelzpunkt von
224-2260C. Eine analytische Probe wird bei 2210C weich
und schmilzt bei 224,5-226,5°C nach Umkristallisation aus
einer Isopropanol-lthanolmischung.
Analyse: c^H^gN^OClg
C H N Berechnet: 63,79 7,14 7,o9
Gefunden: 63,87 7,26 7,o4
Beispiel 15
N^/~3-(4-Phenylpiperazino)-propyl yr-2-n'y
Die Reduktion der rohen Schiff■sehen Base aus Beispiel
6 wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, durchgeführt und ergibt eine quantitative Ausbeute an N-/""3-(4-ph'enyipiperazino)-propyl_7-2-hydroxybenzylämln.
Wenn äquivalente Kengen der entsprechenden Äusgangsmateriälien
in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, erhält man die folgenden Verbindungen:
BAD
\Mikit\4\i
N/^2-DiäthylaininoÖthyl)-2-hydroxybenzy lamin, .
N-(2-Mphenylaminoäthyl)-2-hydroxybenzylairiin,
R-^5-(K-^ethylanilino)-äthyl_7-2-hydroxyt)enzylamin,
^2-(di-p-Tolylamino)-äthyl7^2-hyäroxybenzylamin,
N-(4-Methylpiperazinoäthyl)-2-hydroxy-a-(p-trif luormethylphenyl)-benzylamin,
N-(2-li:orpQOlInoäthyl)-2-hydroxy-5-trifluormethyl"benzylaiiiini
N-(^-Iiydroxy-4-phenylpiperidinQäthyl)-2-hydroxy-p:-ph.enylbenzylamin,
N-(2-Diäthylaminoäthy1)-5-brom-2-hydroxybenzylamin,
N-^~2-(N-Methylanilino)-ätb.yl7-a-(4-chlorpb.eriyl)-2-hydroxybenzylamin,
-
ii-(2-Morpb.olinoätb.yl)-2-'hydroxy-a-(p-tolyl)-benzylamin,
brom-2-hydroxvbenzylamin,
K-(^- Diät hy larainobutyl)-α-(4-äthy !phenyl )-2-hydr oxybenzyl-
N-(^-Pheny1-4-propi onyloxy)-α-(4-äthoxypheny1)-2-hydroxybenzylaminr
N-[3- ^~4-0-Trifluorffiethyl)-phenyl7-1,2,5,6-tetrahydropyridinopropyl]-2-hydroxybenzylamin,
und
N-j 3-{~^-(4-Fluor)-phenyl7-1,2,5,6-tetrahydropyridinopropy"^
-2-hydroxybenzylamin.
• Beispiel 17
3~(2-Morpholinoäthyl)-*1,3-benzoxazin-"2-on~h.ydrochlorid.
Einer Lösung von 21,ο g (o,o89 r.'ol) K-(2-Morpholino-
109842/1913
äthyl)-2-hydrox;7benzylamih in 2oo ml Chloroform (Temperatur
O0C) wird unter Rühren eine Lösung von 8,9o g (0,089 Mol)
Phosgen in 1oo ml kaltem Chloroform tropfenweise zugesetzt. Rühren wird 3o Minuten lang fortgesetzt "bis
eine Temperatur von 1o°C erreicht wird, dann wird eine
Lösung von 7,3o g (o,18 Mol) NaOH in Dioxan/Äthanol als
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 1o°C tropfenweise
.zugesetzt. Man läßt die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt während einer Stunde. Die Lösungsmittel
werden mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Es bleibt eine Festsubstanz- zurück,
die aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 17,4 g(74,5%). Die Verbindung
wird aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum bis zu einem endgültigen konstanten
Schmelzpunkt von121 - 1220C getrocknet. Analyse: C H^gN2O, .. .
CHN. Berechnet: 64,1o 6,92 1o,68 "'---9S "- "
Gefunden 64,29 7,o3 1o,62 :·' : ' ;
Die freie Base wird durch Auflösen in einer Mischung
von Isopropanol und Isopropyläther mit' einem Zusatz von ätherischer Salzsäure in das salzsaure Salz umge-
109842/1913
wandelt. Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
Volhardanalyae für % Cl"": C^4H18IT2O5 . HCl ·
'■'■■■' Cl"
Berechnet: 11,87 Gefunden : 11,55 -
6-Chlor-3-(2-morpholinoäthyl)~1,^-benzoxazin^-on*.
In einem 1 -Liter Dreihalskolben, ausgestattet mit
Rührer, Thermometer, Tropftrichter und Rückflußkühler wird
eine Lösung von 5o,7 S (o,187 Mol) N-(2-Morpholinoäthyl)-5-chlor-2-hydroxybenzylamin
in 5oo ml CHCl, eingetragen,-Nach
Abkühlen auf O0G wird eine Lösung von 0,1SS-MoI
Phosgen in 15o ml CHC1-* tropgenweise zugesetzt. Es wird
eine Stunde lang gerührt, dann werden 2o,14 g (o,19 Mol) pulverisiertes wasserfreies Natriumcarbonat mit etwa
5o ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird während 3o
Minuten gerüh-rt, dann auf Rückflußtemperatur erhitzt und unter gelindem Rückfluß eine Stunde lang gerührt.·
Die vorher klare Suspension wird im Laufe der Reaktion
undurchsichtig unter mäßiger Entwicklung von CO2-GaS*
Nach 3o Minuten ist die Entwicklung von COp nahezu beendet,
es wird gedoch noch, eine weitere Stunde unter
Rückfluß gekocht« Die Mischung wird auf Zimmertemperatur
abgekühlt, es wird Wasser zugesetzt, der pH<~Wert wird mit
109842/1913
verdünnter Salzsäure auf einen sauren Wert eingestellt und
die wäßrige Phase.wird abgetrennt. Die GHGl,-Phase wird
mit Wasser gewaschen, die Wasserextrakte werden vereinigt und ihr pH-Wert wird vorsichtig, mit 3N-NaOH unterAnwendung
einer tragbaren pH-Meßvorrichtung auf 1o bis ■ 1o,5 eingestellt. Die freie Base fällt aus der Lösung
aus und wird aus kochendem Wasser in Form weißer Plättchen umkristallisiert und im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt 136,5-137,0 0Gj Ausbeute 1o,o g reine freie.
Base. Potentipmetrische Titration mit HGlO^ in Eisessig
als Lösungsmittel ergibt die folgenden Resultate:
Verbrauch 294-, 64 Mol
Berechnet 296,76 Mol
Analyse: C^H1 725
G H N Cl
Berechnet: 56,66 5,77 9,4-4 11,95
0? Gefunden; 56,76 5,87 9,48 12,To
Beispiel 19 3-/r"2-(2-Pyridyl)-äth,yl 7-1 ^3-benzOxazin-2-on-hydrochlorid.
Zu einer Toluollösung von 69,5 g to,3 Mol) K-^~2-(2-Pyridil)-äthyl7-2-hydroxybenzylamin
werden unter Schütteln 16,4-5 g (o,3 Mol) Natriumäthoxyd protiibnsweise zugesetzt.
Die Mischung wird 3o Minuten erhitzt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand
2/1313
wird weiter mit trockenem Toluol behandelt und die Lösungsmittel
werden nochmals bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird dann wieder in Toluol gelöst, und in
der Kälte (O0C) mit einer Lös.ung von 11,13 g (o,3 Mol)
Phosgen in Toluol behandelt. Eine dunkle, halbfeste Substanz
wird nach Verdampfen des Lösungsmittel erhalten. Das Produkt wird in Methanol gelöst, mit ätherischer
Salzsäure behandelt, und mit Isopropylather ausgefällt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Isopropyläther
erhält man eine Substanz mit einem konstanten Schmelzpunkt von 169-17o°C.
Analyse: C1,-H1 ,-ClN2O2
Analyse: C1,-H1 ,-ClN2O2
■ 0 HN Cl
Berechnet: . 61,96 5,54 9,64 12,19
Gefunden: 61,9o 5,43 9,7o 12,2i"
4- ,6-Dimethy l-3-(2-morpholinoäthy 1 )-1,3-benzoxazin-2-onfumarat.
■
Einer Lösung von 37,6 g (o,38 Mol) Phosgen in 5
(Temperatur -1o°C)wird einer Lösung von I00 g (0,38 Mol)
N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-5-methyl-a-methylbenzylamin
in CHCl, tropfenweise zugesetzt. Die Temperatur wird dabei
unter O0C gehalten. Die Mischung wird langsam auf Eück-
109842/1913
flußtemperatur erwärmt, wieder auf O0G abgekühlt und
es werden 41,06 g (o,76 Mol) Natriumäthoxyd in kaltem
Isopropanol zugesetzt, um den pH-Wert auf 8,ο einzustellen.
Die Mischung wird bis zun leichten Kochen unter Rückfluß erhitzt und 6 Stunden lang unter Rühren unter
Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute Ί06 g eines, fast
dickflüssigen Öls, was dunnschichtchromatographisch
ungefähr 6o% Produkt entspricht. Aus 5o g der freien
Base wird das Fumaratsalz bereitet und mehrfach aussbsolutem Äthanol bis zu einem konstanten Schmelzpunkt
von 178-179°0 umkristallisier-t.
Analyse; ^PoH26N2^7
GHN Berechnet: 59,1 ο 6,4-5 6,89
Gefunden: 59,32 6,37 6,88
Beispiel 21
8-Methoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-1,3-benzoxazin->2-ön.
Einer Chloroformlösung von 32,o5 (0,327 Mol) Phosgen
(Temperatur -1o°C) wird einer Chloroformlosung von 87,1 g
(o,327) N-(2-Morpholinoäthyl)-2-hydroxy-3-methoxybenzylamin
vorsichtig zugetropft, wobei die Temperatur mittels
eines Aceton/Trockeneisbads auf -1o C gehalten wird. Die
Mischung wird langsam auf Zimmertemperatur erwärmt, dann
109842/1913
' eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen
auf O0C mittels einer Eis/Kochsalzmischung und vorsichtiger
portionsweiser Zugabe vom 35,34 g (o,654 Mol) pulverisiertem NaOCH,, werden noch 2oo ml Isopropanol zu- '
gesetzt. Man rührt die Mischung 1 Stunde lang und erhitzt
sie dann unter leichtem Rückfluß für 6 Stunden. Die ~
Mischung wird filtriert und die Lösungsmittel werden verdampft.
Der zurückbleibende Festkörper wird aus kochendem Isopropanol ümkristallisiert. Die weiße kristalline
freie Base wird in einerÄusbeute von 4-8,6 g (51%) und mit
einem Schmelzpunkt von 127-1280G erhalten.
Analyse: C^cH^N^O^ .
C H N
Berechnet: 61,63 6,9o 9,58
Gefunden: 61,54 6,93 9,7o
.. 22
^i v2 ;^6^etjzah^ »5 -
In einem 2-Liter Dreihalskolben, ausgestattet mit Rührer, Rückriußkühler, iröpftrichter und {Oieftemperatur
thermbmeter wird eine Lösung von 41 g (o,127 Mol) N-/~3™
(4-pheny 1-1,2,5,6-tetrahydropyridino>-^propy47-'2-hydr63C7-beniyläititt,
gölöst in 5oö ml Chloröf rom, einige tragen und
108842/1913
177Ö466
- 3ο -
•unter Rühren auf eine Temperatur unter -100C mittels einer
Trockeneis/Acetonkältemischung abgekühlt. Während eine
Temperatur unter -1o°C beibehalten WiM, wird eine
Chloroformlösung von 12,5 6 (o,127 Mol) Phosgen tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wird langsam auf
Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt.
ft ο
Die Reaktionsmischung wird wieder auf -1o C abgekühlt
und eine Lösung von Ή,25 g(o,254· Mol) KOH (gesättigte
Lösung) wird tropfenweise zugesetzt. Dte Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und unter leichtem Rückfluß
über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, filtriert, mit wäßriger Salzsäure angesäuert,
und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen unter ver^·
mindertem Druck entfernt. Das Konzentrat wird "Wieder
in Wasser gelöst, mit ML+OH alkalisch ige^aöiit»,/und mit
P Äther ausgezogen. Die ÄtherexträkTre werden
mit Wasser gewaschen und üb%r fe
salzsaure Salz wird direkt aus dem i durch Zusatz von ätherischer B'al^lür% ^^'önWir.^ ®*i"stallisiert in ForM weißer Erista-lie Ibeiii ¥ # einer kleinen Mente Aceton. Das
aus absolutem Äthanol
trbcknet.
salzsaure Salz wird direkt aus dem i durch Zusatz von ätherischer B'al^lür% ^^'önWir.^ ®*i"stallisiert in ForM weißer Erista-lie Ibeiii ¥ # einer kleinen Mente Aceton. Das
aus absolutem Äthanol
trbcknet.
Schmelzpunkt 232-2330C.
Analyse: C22H2Z}.N202*iIC'L
C . H N Cl
Berechnet: 68,65 6,55 7,28 9,21
Gefunden.: 68,64 6,67 7,24 9,43
Beispiel 23
3-^~3-(4- Phenylpiperazino)-propyl7-1,3-benzoxazin"-2-onhydrochlorid.
Einer Chloroformlösung von 22,4 g (o,o7 Mol)
N-/~3-(4-Phenylpiperazino)-propyl7-2-hy.droxybenzylamin
(Temperatur -1O0C) wird einer Chloroformlösung von
■6,-67 g (o,o7 Mol) Phosgen langsam zugesetzt. Man erwärmt
die Reaktionsmischung langsam auf Zimmertemperatur und
kocht sie dann unter Rühren 1 ο Minuten unter Rückfluß. Die Mischung wird dann auf -1o°C abgekühlt, und 7,46 g
(o,14 Mol) pulverisiertes NaOCH, werden portionsweise
mit kleinen Mengen Isopropanol zugesetzt. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, 1 Stunde lang unter
Rühren unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein weißer kristalliner
Festkörper, das Monohydrochlorid, zurückbleibt. Umkristallisation
des Monohydrochlörids aus Äthanol ergibt weiße Plättchen, die bei einer Temperatur über 25o°C schmelzen.
VO 9 8 k 2 / 1 9 1 3
Ausbeute | 1o g.· · | 7^ G | o2 | H | N |
Analyse; | P TT PI 1 21 26 |
65, | 07. | 6,76 | 1o,83 |
Berechnet | 65, | 24 | 7,04 | 1o,84 | |
Gefunden: | Beispiel | ||||
Wenn äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien
in den oben beschriebenen Verfahren substituiert werden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-(2-Diäthylaminäthyl)-1,3-benzoxazin-2-on,
3-(2-Diphenylaminoäthyl)-1,3-benzOxazin-2-on,
3-^~2-(N-Methylanilino)-äthyl7-:1,3-benzoxazin-2-on,
3-^~2-(di-p-Tolylamino)-äthyl7-1,3-benzoxazin-2-on, 3-(4-Methylpiperazinoäthyl)-4-(p-trifluormethylphenyl)-1,3-benzoxazin_2-on.
3-(2-Morpholinoäthyl)-6-trifluormethyl-1,3-benzoxazin-2-on,
3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinoäthyl)-4-phenyl-1,3-benzoxazin-2-on,
6-Brom-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1 ^-benzoxazin^-on,
3-(2-Pyrrolidinyläthyl)-1,3-benzoxazin-2-on,
4-(4-Chlorphenyl)-3-^2-(N-methylanilino)-äthy17-1,3-benzoxazin-2-on,
4-(p-Tolyl)-3-(2-morpholinoäthyl)-1 ^-
109842/1913
6-Brom-3-^~3-(4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino)-propyX.7-1
,^-benzoxazin^-on,
3-(4-Diätbylaminobutyl)-il-(4-ätiiyIphenyl)-1,3-"benzoxaziii-2-on,
·
4'-(4~ithoxyphenyl)-3-(zl--pheny.l-zi--propionyloxypiperidinoäthyl)
1,3-"benzoxazin-2~ont
3-^~4-(3-Trifluormethylphenyl.)-1l2,5t6-tetrahydropyridin27- '
propyl-1t3-benzoxazin-2-on und · ·
i2i5,6-tetrahydropyridino7 -
1098427 1913
Claims (9)
1) 3-(W-aminoalkyl)-4~substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one
der allgemeinen Formel
in d=r R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 8o,
niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl^R.
Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl und B einen di-(niederen Alkyl)-amino- N-(niederen Alkyl)-phenylamino-^
Diphenylamine-,dteübstituierten Phenylamino-, .
Morpholino-, Pyrrolidino-, 4-(niederes Alkyl)-piperazino-,
4-Phenylpiperazino-, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino-, 4-Phenyl-
pyridino 4-alkanoyloxypiperidino-, 4-Phenyl-1,2,5,6-tetrahydro^, 4-substituiertem
Phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridih-o- oder 2-Pyridylrest
bedeuten und η eine ganze Zahl' von 2 bis 4 darstellt
sowie deren Säureadditionssalze»
sowie deren Säureadditionssalze»
2) 6*01ϊ1ογ-3-(2-morpholinoäthy 1 )-1,3-
, 3) y-^-C^-
113-benz-oxazin-2-on-byärocfalorid:»
113-benz-oxazin-2-on-byärocfalorid:»
4) 3-(/"3-(4
on-hydrochlorid.
on-hydrochlorid.
T09842/ 1 9 1 3
5) 3-(2-Morpholinoäthyl)-1 ^-benzoxazin^-on-hydrochlorid.
6) 8rMethoxy-3-(2-morpholinoäthyl)-'1 ^-benzoxazin-S-on.
7) Verfahren zur Herstellung von 3-(&J-aminoalkyl)-4—substituierten
1-,3-Benzoxazin.-2-Qnen der allgemeinen
Formel . ■
in der R Wasserstoff, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80,
niederes Alkyl, »i-«<fe?e« A-iteyl, niederes Alkoxy oder Trifluor- '
methyl, R* Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes
Phenyl und Beinen dl-(niederen Alkyl )-amino-, N-(niederes
Alkyl)-phenylamino-, Diphenylamine-, di-substituierten
Phenylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, 4-(niederen Alkyl)-piperazino-,
4—Phenylpiperazino_, 4-Phenyl-4-hydroxypiperidino-,
4— Pheny 1-4— alkanoyloxypiperidino-, 4-Phenyl-1,2,5».6-tetrahydro- Λ
pyridino-, 4—substituierten Pheny1-1,2,5,"6-tetrahydropyridino-
oder 2-Pyridylrest und η eine ganze Zahl von 2 bia 4.ist, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
)H
(III)
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formal
109 842/1913
H2N - (CH2)n - W
in der W "OH" ist oder die oben angegebene Bedeutung von B hat,
zu einer Schiff'sehen Base der allgemeinen Formel
-OH
• N - (CH2) - W umsetzt,
in der R, R-, η und W die oben angegebene Bedeutung ha"ben,
wonach die Schiffsche Base entweder katalytisch unter Anwendung
eines Nickelkatalysators, oder durch Metallhydridreduktion mit Hilfe eines Komplex-Met.allhydrids zu einem
Benzylamin der allgemeinen Formel
f - NH - (GH2)n - W
R1
P reduziert wird, in dem R, R1, η und W die oben angegebene
Bedeutung haben, dieses Benzylamin dann mit einem Carbonylhalogenid
zu einem BenHOxazin-2-on der allgemeinen Formel
β - (OE2)n - W
H R1
cyclisiert, in dem R, R^, η und W die oben angegebene Bedeutung
cyclisiert, in dem R, R^, η und W die oben angegebene Bedeutung
109842/1913
haben und dieses gegebenenfalls, wenn W "OH" ist, mit einem Thiohylhalogenid und danach mit einer Verbindung
H - B,
in'der B die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
in'der B die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
8)Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet,
daß die Schiff-'-sche Base katalytisch in einer Wasserstoffatmosphäre
unter Anwendung eines Nickel-Katalysators reduziert wird.
9) Verfahren nach Anspruch 7»dadurch gekennzeichnet,
daß die.Schiff'sehe Base durch ein Metallhydrid reduziert
wird.
1o) Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß Natriumborhydrid als Metallhydrid verwendet wird.
1Ί) Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 1o, dadurch
gekennzeichnet, daß Phosgen als Carbonylhalogenid verwendet wird.
109842/1913
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64038267A | 1967-05-22 | 1967-05-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1770466A1 true DE1770466A1 (de) | 1971-10-14 |
Family
ID=24568020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681770466 Pending DE1770466A1 (de) | 1967-05-22 | 1968-05-21 | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3513166A (de) |
AT (1) | AT280308B (de) |
CH (1) | CH518964A (de) |
DE (1) | DE1770466A1 (de) |
ES (1) | ES352866A1 (de) |
FR (2) | FR1587057A (de) |
GB (1) | GB1180337A (de) |
IL (1) | IL29742A (de) |
NL (1) | NL6807248A (de) |
SE (1) | SE328580B (de) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3755327A (en) * | 1967-06-05 | 1973-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1(homo)piperazinyl carbonyl alkyl 2(3h) benzimidozalinones and 2(3h) benzothiozolinone |
US4074050A (en) * | 1974-07-08 | 1978-02-14 | Hodogaya Chemical Co., Ltd. | Diphenyl-1,3-benzoxazine-2-ones |
US4344945A (en) * | 1980-03-10 | 1982-08-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
IT1244472B (it) * | 1990-12-14 | 1994-07-15 | Italfarmaco Spa | Benzossazinoni e benzotiazinoni ad attivita' cardiovascolare |
US5932726A (en) * | 1996-12-16 | 1999-08-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
DE10031391A1 (de) * | 2000-07-03 | 2002-02-07 | Knoll Ag | Bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3019262A (en) * | 1956-01-09 | 1962-01-30 | Firestone Tire & Rubber Co | Nu-benzyl-n'-phenyl-p-phenylenediamine and its manufacture |
US3013020A (en) * | 1958-01-24 | 1961-12-12 | Miles Lab | N,n'-bis-phenyl-alkylene-diamines |
US3143572A (en) * | 1959-10-08 | 1964-08-04 | Sterling Drug Inc | Nu, nu'-disubstituted-bis (aminomethyl) benzenes |
CH442306A (de) * | 1962-09-26 | 1967-08-31 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-benzoxazinonen-(1,3,2) |
-
1967
- 1967-05-22 US US640382A patent/US3513166A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-03-08 CH CH344068A patent/CH518964A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-04-02 IL IL29742A patent/IL29742A/xx unknown
- 1968-04-18 ES ES352866A patent/ES352866A1/es not_active Expired
- 1968-05-13 GB GB22611/68A patent/GB1180337A/en not_active Expired
- 1968-05-21 DE DE19681770466 patent/DE1770466A1/de active Pending
- 1968-05-21 FR FR1587057D patent/FR1587057A/fr not_active Expired
- 1968-05-21 SE SE06899/68A patent/SE328580B/xx unknown
- 1968-05-22 AT AT494468A patent/AT280308B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-22 NL NL6807248A patent/NL6807248A/xx unknown
- 1968-08-20 FR FR163539A patent/FR7755M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT280308B (de) | 1970-04-10 |
SE328580B (de) | 1970-09-21 |
US3513166A (en) | 1970-05-19 |
CH518964A (de) | 1972-02-15 |
FR1587057A (de) | 1970-03-13 |
NL6807248A (de) | 1968-11-25 |
IL29742A0 (en) | 1968-06-20 |
FR7755M (de) | 1970-03-16 |
ES352866A1 (es) | 1970-01-16 |
IL29742A (en) | 1971-12-29 |
GB1180337A (en) | 1970-02-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO317180B1 (no) | Substituerte 3,5-difenyl-1,2,4-triazoler og deres anvendelse som farmasoytiske metallchelatorer | |
CH647767A5 (de) | Triazolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
DE2311570A1 (de) | 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
CH617427A5 (de) | ||
DE1620099A1 (de) | Benzlactamverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
DE3212304A1 (de) | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE1545670A1 (de) | Neue Diazacycloalkane | |
DE1770466A1 (de) | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituierte 1,3-Benzoxazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0039519B1 (de) | Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE949105C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen, fungiciden und protozoociden aromatischen Aminoketonen und deren Salzen | |
DE2652144A1 (de) | Neue chinazolindione | |
EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2315148A1 (de) | Neue chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
CH650249A5 (de) | Basische oximaether, solche enthaltende pharmazeutische praeparate und verfahren zur herstellung derselben. | |
DE1795653A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2alkoxy-4.5-azimidobenzamiden | |
DE2127734A1 (de) | Neue Nitrofuranderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3042844A1 (de) | 2-(1h-imidazol-1-yl)-aethoxyderivate von chinolin-2- und 4-methanolen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung | |
DE2412520A1 (de) | Tricyclische verbindungen | |
DE2819896A1 (de) | Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2238566A1 (de) | Neue phthalazonderivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2345422C2 (de) | Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1645974A1 (de) | Isonicotinsaeureamide enthaltende Arzneimittel | |
AT222110B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-sulfamylbenzamiden | |
AT242137B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 4-Aminobutin-(2, 3)-ols-1 und deren Salzen | |
CH621549A5 (de) |