DE1768970A1 - Neue Diarylaethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Diarylaethylamine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koeriiqiberqer
Dipl. Pfiyi. R. Hol-bjuer
Palentanwuiia
München 2, Bräuhaussfrafre 4/lli
45/30/l.ro
Case 4-2650/GC 148 CIP *
J.R. Geigy AG, Basel / Schweiz
Neue Diuryläthylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Diaryläthylamine, insbesondere
üubr.ti tu Lert e N-/2-Phenyl-r'-( 2-hydroxy- Inaph thyl^/äthy'l-N-subat
i tu Lert e-anitne und ihre Salze j Verfahren zur Hera te! lung
diciit'i· Vorbindungen und pharmazeutische Zuari-nraernj et zünden, die
die:;e Verbindi ':4>
en ak; aktiven Beatanäteil enthaiten.
Es wurde gefiij U'M, (vitt die· Vei'bindurx^en der .1 l^eme Lnen Form':] I
v. ff /
' 1 i \
H R
H5
{ » BAD ORIGINAL
109882/ 1785
in der
W einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Hydroxyreat,
X und Y unabhängig voneinander jeweils einen V/as3erstoff-,
Fluor-, Chlor-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest, Z einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Hydroxymethylrest,
R1 einen Wasserstoff-, Methyl- oder Äthylre3t,
R2* R-z» R, und R^ unabhängig voneinander einen V/ass erst off oder
Methylrest und
R^ einen V/asser stoff-, Methyl-, Phenyl- oder Hydroxyphenylrest
bedeuten
und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere
besitzen diese Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, Unregelmäßigkeiten im Rhythmus des Kerzschlags zu normalisieren
und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Außerdem weisen diese Verbindungen
auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf. Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten
pharaiakologiijchen Eigenschaften zeigen an, daß sie
besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen v/erden,
btJinpLeLswsise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder
Herzglykosiden, wie z.B. Digitalis oder Ouabain, als auch derjenigen,
die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
Der verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet Alkoxygruppen,
die riLcht mehr als 3 Kohlen3toffatome enthalten. Beispiele für
derartige Kiedrigalkoxygruppen sind Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-
und [nopropnxygruppen.
109882/1785
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
-CO-N-C-CH
R.
I \
(II)
in der
Z1 einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Carboxy- oder ITiedrigalkoxycarbonylrest
und
W, X, Y, R., R2, R,, R4, R5 und Rg die in der Formel I angegebenen
Bedeutungen besitzen, mit Hilfe eines Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls,
das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure umwandelt.
Geeignete Agentien für die Reduktion von Amiden der Formel II sind Hydrid-liefernde Agentien, wie z.B. die Borane, beispielsweise
Boran, Diboran und dergl., und komplexe Hydride, wie z.B.
Lithiumaluminiumhydrid, llatriumborhydrid in Gegenwart einer
Lewis-Säure und dergl., wobei Diboran und Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt sind. Die Reduktion mit Hilfe dieser Reduktionsmittel
wird swecknäßig erweise in einem wasserfreien, ätherähnlichen
Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran
durchgeführt. Die Vermischung der Reaktionsteilnehmer wird vor-
109882/1785 „_
ft
zugsweise bei niedrigen Temperaturen in dem Bereich von
-10 bis 15° und in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt,
insbesondere, wenn Diboran verwendet wird, um die dann auftretende
Umsetzung bequem kontrollieren zu können, die in den Endstufen des Verfahrens im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur
der Reaktionsmischung vervollständigt wird. Jede in einer Verbindung der Formel II vorhandene Carboxyl- oder
Niedrigalkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxy- oder Äthoxycarbonylgruppe, wird in dem Verfahren zu der Hydroxymethylgruppe
reduziert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Amide, die von der
Formel II umfaßt werden und die Struktur der allgemeinen Formel III haben
OH |3 /4
CH-CO-N-C-CH (III)
R« Ro
in der V/, X, Y, Z1, R1, R2, R,,, R4 und R die in der Formel II
angegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV) BAD OBiGiNAL
109882/1785
in der V/, X, Y und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem Amin der allgemeinen Formel V
Κ·-» „R.
I3 / 4
H-N-C-CH (V)
R1 R2 R5
in der R , R?, R-,, R. und R1. die oben angegebenen Bedeutungen
benitzen,
hergestellt werden.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines ausreichenden Überschusses
des Amins der Formel V, das als lösungsmittel fungiert, durchgeführt werden. Alternativ kann als Lösungsmittel ein
Nieclriga]kanol,: z.B. Äthanol, verwendet v/erden, wobei in diesem
Falle die Menge an verwendetem Amin beträchtlich vermindert
werden k-inn, a.B. auf 1,1 bi, K) Moläquivalent e, bezogen auf
die Vf.-rIjindungen der Formel IV. Die bei dieser Umwandlung angewendeten
Umsetzung;Temperaturen liegen in dem Bereich von I^
bis ζ U ν Ilück t L Ufi L ern ρ era t tu1, *
Die von der i'crmel EE umfalten neuen Aniide, ..1Lo die ,jtruktur
der a 1 1.:;·'·ΐηοίηι-.·η Form fs ί v'I Ijaben
(VI)
CH ■ Jt) -■ :-i - C - iJH
BAD ORiC; U9B82/ 1785 —-
in der
W einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromrest, Rg einen Methylrest und
X, Y, R1, Rpf R3» R4 und R1- die in der Formel II angegebenen
Bedeutungen besitzen,
können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Ver bindung der Formel VII
CH - COCl (VII)
in der V/1, X, Y und RJ- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels mit einem Amin der
Formel V behandelt. Ein Aminüberschuß kann als Säure-bindendes
Mittel dienen.
Die Säurechloride der Formel VII können ihrerseits hergestellt werden, indem man die ihnen entsprechende Carbonsäure mit einem
Chlorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, behandelt.
Die den Säurechloriden der Formel VII entsprechenden Carbonsäuren
können aua Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
109882/1785
M *7
(VIII)
in der W, X und Y die in der Formel VI angegebenen Bedeutungen besitzen,
erhalten werden, indem man diese mit einem NiedrigalkyIierungsmittel
in Gegenwart einer Base, beispielsweise mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Natriumhydroxyd, behandelt.
Eine Anzahl der von den Formeln IV und VIII umfaßten Verbindungen ist bekannt* andere können unter Verwendung der in der
Literatur beschriebenen Verfahren i;ur Herstellung substituierter
1-Phenyl-2-oxo- 1,2- dihydronaphtho/2,1-bJ7-furane hergestellt
werden, beispielsv/eise durch Kondensation von ß-Naphthol oder
einem substituierten ß-Uaphthol mit !.land el säure, einem Ester
davon oder irgendeinem substituiei*te:i Derivat davon bei erhöhter
Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Eine Anzahl der von der Formel I umfaßten Verbindungen mit der Struktur der Formel I-A
- HH - CH - CH
R.
Rr
(I-A)
Y"
109882/1785
in der
W" einen Wasserstoff- oder Hydroxyrest,
X" und Y" unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest,
RX einen Methylrest und
RX einen Methylrest und
R4 und Rr unabhängig voneinander einen Wasserstoff- oder Methylrest
bedeut en,
und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel IX
- N = C - CH
(IX)
Y"
in der W", X", Y", RJl, R^ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel
reduziert und, gewtinschtenfalls, das erhaltene Produkt
in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer
organischen Säure umwandelt.
Die zweckmäßigerweise für die Reduktion der Imine der Pormel IX verwendeten Reduktionsmittel sind katalytisch aktivierter Wasserstoff
oder Hydrid-liefernde Agentien. I)as Hydrierungs verfahr en
wird vorteilhaft in niedrigalkanolischer Lösung durchgeführt,
beispielsweise in Methanol, Xthanol, Propanol oder Isopropanol,
bei erhöhten Drucken bis zu 50 Atmosphären, gegebenenfalls bei
109882/1785
erhöhten Temperaturen. Dieses Verfahren ist von besonderem Y/ert
für die Herstellung von Verbindungen der Formel I-A, in der X" und Y" unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder
Säethoxyrest, R, einen llethylrest und R. und R,- einen 7/asserstoffrest
bedeuten. Des weiteren können Imine der Formel IX durch Hydrid-liefernde Agentien, beispielsweise Diboran oder
Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch
ein Alkaliborhydrid, wie z.B. ITatriumborhydrid, in einem niedrigalkanolischen Lösungsmittel reduziert werden.
Die Imine der Formel IX können aus einem Amin der allgemeinen
Formel X
.CH - CH2 -
(X)
in der W", X" und Y" die in der Formel IX angegebenen Bedeutungen
besitzen, hergestellt werden, indem man diesesmit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
(XI)
'Rrr
I3 /
O = C - CH
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in der
R4 einen Methylrest und
R. und R5 die in der Formel IX angegebenen Bedeutungen besitzen,
in Gegenwart einer starken Säure umsetzt, wobei die Umsetzung in
einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
Geeignete lösungsmittel sind niedrige Alkanole, beispielsweise
Äthanole, und geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise
Chlorv/asserstof fsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Die Kondensation der Amine der Formel X mit den Carbonylverbindung.en der Formel XI wird vorteilhaft bei der Rückflußtemperatur
durchgeführt.
Eine Anzahl der Ausgangsamine der Formel X ist bekannt; andere können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise
aus geeignet-substituierten ß-Naphtholen und *-Aminomethylbenzylalkoholen.
Gemäß einem zweiten Verfahren können die von der Formel I umfaßten
Verbindungen der Struktur der allgemeinen Formel I-B
S CH3
CH - CH2 -HH-CH- (I-B)
^ CH,
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— 1 Λ _
in der
X" einen ¥/asserstoff_, Hydroxy- oder liiedrigalkoxyrest bedeutet,
und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden, indem man ß-Naphthol mit einer Verbindung
der allgemeinen Pormel XIII
OH CH
. CH - CH2 - KH-CH (XIII)
^CH,
3
i
in der
X"' einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder
Niedrigalkanoyloxyrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel
in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und
gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureaäditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. einer niedrigen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essig- -
säure, durchgeführt. Obwohl 3e<*es saure Kondensationsmittel,
das die Hydroxygruppe in den Verbindungen der Pormel XI protonisieren kann, zur Durchführung der Kondensation geeignet
ist, wurde es als vorteilhaft gefunden, als Kondensat!onsmittel
p-Toluolsulfonsäure zu verwenden, wobei auch Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure verwendet werden kann. Verbindungen der Pormel I-B, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, werden in
einem Einstufenverfahren aus Verbindungen der Pormel XIII erhalten,
in der X"* eine Kiedrigalkanoyloxygruppe bedeutet, die
109882/1785
als bequeme Schutzgruppe dient, weil die Alkanoyloxygruppe
in dem Verfahren in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.
Beispiele für niedrige Alkancarbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure; niedrige Alkanoyloxygruppen
sind definiert als Acetoxy- und Propionoxygruppen, wobei die Acetoxygruppe bevorzugt ist.
Dieses Verfahren ist besonders nützlich 2ur Herstellung der Verbindungen der Formel I-E, in der X die Hydroxygruppe
bedeutet.
])ie Ausgang sverbi ndungen der Formel XIII sind bekannt oder
können aus bekannten Verbindungen nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch
aktiven, enaniiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Hacemate isoliert werden. Diese Racemate kennen
nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer
optisch aktiven iiäure, beispielsweise d- oder 1-V/einsäure,
und fraktionelle Kristallisation dtr dabei erhaltenen
diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl
die racernisciion al r, auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen
der Fornif;] I gehören in den Bereich der vorliegend ^n
J Jid
109882/178 5 ""'
Die Verbindungen der Formel I bilden, mit anorganischen und
organischen Säuren Säureadditionssalae. Besonders nützliche
Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich
und nichttoxisch sind. Diese Salze umfassen diejenigen,
die von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise
ChI orwassersto ffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure,
Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure, abgeleitet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgeinäßen Verbindungen näher im einzelnen erläutern,
ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen
sind in C angegeben.
BAD ORiGSNAL
7 β ΰ
a) Eine Lösung von 51,4 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)~2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
P. 178° (Zers.) in 500 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 462 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht,
die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe fe von ]800 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert,und
das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt
und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochiorid,
P. 248° (Zers.). Die aus diesem Hydrochlorid mit wäßrigem liatriumhydroxyd hergestellte freie Base schmolz bei
162,5°· Das in der obigen Reduktion als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermaßen hergestellt:
b) Eine Mischung aus 25 g Äthyl-p-methoxymandelat,
34,3 g ß-Haphthol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure wurde
75 Minuten lang auf 180° und dann 45 Minuten lang auf 200° erhitzt Die gekühlte !.lasse wurde unter 25 ml Äthanol zerstoßen,
und der unlösliche Anteil wurde gesammelt und mit etwas eisgekühltem Äthanol gewaschen. Nach der Umkristalliüution
aus verdünnter Essigsäure erhielt man 1-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho/2,1-b/-furan
in Form weißer Kristalle, P. 146,5 bin 147,'3°.
109882/1785
BAD ORIGINAL
der
Die zur Herstellung/in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe
verwendeten N-substituiert en 2,2-Diary 3 acetamide verwendeten
substituierten 1-Phenyl-2-oxo-1,2-dihyäronaphtho-/2»
1-b_7-furanderivate können auf analoge Weise aus geeignet
substituierten luandelsäurederivaten oder ihren Hiedrigalkylestern
und ß-Naphtholen nach dem oben beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
c) Eine Mischung aus 25,7 g 1-(p-I.Iethoxyphenyl)-2-oxo-1,2- |j
dihydronaphtho/2,1-by-furan, 274 ml Eisessig und 103 ml
4B£igem wäßrigem Bromwasserstoff wurde 4 Stunden lang am
Rückfluß gekocht. Each dem Stehenlassen über Hacht bei 0
wurde der Niederschlag gesammelt und mit ein v,:enig verdünntem
Äthanol gewaschen und ergab 1-(p-Eydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho/2,1-b/-furan
in Form grauweißer kristalle, P. 220 bis 221°.
d) Eine Lösung von 47,6 g 1-(p-Eydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho/2,1-b/-furan
in 350 ml Isopropyl ainin wurde 2,75 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das überschüssige An.in
wurde durch Destillation entfernt, nie letzten Spuren unter
verhindertem !»ruck. Der öjige Rückstand wurde in 1 Liter Allylacetat
gelösL, und diese Lösung wurde zweimal mil 200 ml Portionen
3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure und dann einmal mit
200 ml V/a sr. er gewaschen. Die Lösung wurde üb or Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige
iiCr. .stand wurde in Benzol gelöst und bein £1 eh en d ei" Lösung
109882/1785 1 L
schieden 3ich grauweiße Kristalle von U-Isopropyl-2-(2-hydroxy- ·
1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid ab, F. 178° (Zers.).
Die in den folgenden Beispielen als Ausgangsstoffe dienenden ·
N-substituierten 2,2-Diarylacetamide können auf analoge Wei3e
nach dem soeben beschriebenen Verfahren aus einem substituierten
1-PhenyJ-2-OXO-1,2-dihydronaphtho/2,1-b/-furan und dem
geeigneten Amin hergestellt v/erden.
Eine Lösung von 14,0 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid,
F. 138° (Zers.) in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer bei O unter
Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte
Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 480 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran
wurde dann durch Destillation entfernt. Der sich aus der wäßrigen Phase abscheidende weiße Feststoff wurde
gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Berzol getrocknet. Der so erhaltene grauweiße Feststoff, F. 228° (Zers.)
wurde zweimal aus Ätnanol/Äther urakristallisiert und ergab
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form weißer kristalle, F. 236 (Zers.).
BAD ORIG/NAL
109882/178 5
Delopie L 3
Eine Lösung von 7,1 g N-l3opropyl-2-(4-chlorphenyl)-2-(2-hydrox,y-1-naphthyl)-acetamid,
F. 165° (Zera.) in 44 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise au 61 ml einer
bei O0 unter !Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran
in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und 4-st und ig ein
Kochen ain Rückfluß wurde die gekühlte Reakt ionsi:ii;:,:hung durch
vorsichtige Zugabe von 260 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoff-3äure
angesäuert. Da« Tetrahydrofuran wurde durch Destination
entfernt, und der aim der wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff
wurde aus Athano1/Äther umkristallisiert und ergab N-1 ου propyl-2-(?-hydroxy-1-naphLhy 1)-2-(4-oh lorpheny1)-äthylaminhydroeblorid,
P. 2??° (Zerr,.).
B ein ρ ij-,ν) 4_
Kino löiiufig von 10,1 g N- [nopropy ].-;.!-( 3-chl(jr-4-hydroxyphutjy L) 2-(i'--hyüroxy-l-naphthy
l)-acetaraid, I·1. 172° (Zerts.) in Ii)O mi
Tetrahyürüfur.m wurde tropfenweise zu 82 ml einer bei 0 unter ™
^ tickst Oi f g final t en ^n 1m lösung von Iüboran in Tetrahydrofuran
i'.u[',e<':.ijb(:ii. N ;->h der "u^ü,■■· ur.d "5, S-stiindigem Kochen am Hüf.'K.-i'luü
v.'Uf:Ui di*; gfcKüh I I f lit: : ;·. t i on:-üri i u-hun.·; durch vorsi -lit L-' >:
Zugabt! volt 3.:'ü hi 1 :>:i ,vii I1I1-; er ' h lor .tu ;ers to ff rsäuro ii!;;esäucri.
l'ci.5 ri;;:t,rai:y i i\): U^-ui wurde du.fc;h i'e 31 11 lation entl't-i'nt.,
und ti ;■?!· iiK'i der wäßri',-.; ih'tst- abge 5 -h i t-dr:riti Feiit.-.; t..· Ti' viu'de
ge:Kur;Uit'1 t und i'-weirnaJ au.; ÄthaiuiJ. >fk tiier iiiakrl st a I 1 L::i t-r t. und
orgal- i\r-Ioopr -ipyl-P- i. . ;--hy -Ivcizj · 1-ntpii ttiy ! ) -? -(^-chl-u1- 1 ■
BAD ORlGINAU 109882/1785 —
hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weißer Kristalle, F. 258° (Zero.).
Eine Losung von N-Isopropyl-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid
in 105 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise au 140 ml einer bei 0 unter Stickstoff
gehaltenen Im Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung
4 stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 6],° ml 3n Chlorwasserstoff säur e angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt,
und der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde durch FiLtration gesammelt und mehrere I/Iale aus
Äthano L/Äther umkrLstailisiert und ergab N-Isopropyl-2-(3-oh
lor-4-methoxypheny O-i'-^-hydroxy-i-naphthy^äthylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 254,5° (Zers.).
Eine Lösung von 14,8 g Il-Lert .-Butyl-2-( 2-hydroxy-1-naphthyl) -
?.~(<\-hydvüZjt henyl.) -acetamid, F. 178, r>° (Zers.) in 10Ü ml
Tetrahydro fur. tu wurde tropfenweise au 130 ml einer bei 0°
unter stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran
/,lu; e,-; ob en. Nach 4-atündigem Kochen am Rückfluß
wurde die gekühlte (0 ) Heaktionsmischung durch vorsichtige
t: von S7ü nil in Chlorwasserstoff saure angesäuert. Das
109882/1785 bad
Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, und der aus der
wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt. Kaeh
vier Umkristallisationen aus Äthanol/Äther erhielt man dunkelgelb gefärbte Kristalle von N-tert.-3utyl-2-(2-hydroxy-1-naphthy1)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid,
P. 261,5° (Zers.)·
Eine Lösung von lI-p-Hydroxypheneth-2'-yl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid,
F. 155 bis 160 in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 100 ml einer bei 0
unter Stickstoff gehaltenen 1in Lösung von Diboran in tetrahydrofuran
zugegeben. Nach 4-st und ig ein /Lochen am Rückfluß
wurde die gekühlte (0°) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 400 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Bas
Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene weiße Feststoff wurde
gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy--1-naphthyl)-2-(4 '-hydroxyphenethylamino)-äthanhydrochlorid,
P. 242° (Zers.).
Eine Lösung von 15»0 g N-Isopropyl-2-(3»4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid,
F. 172,5° (Zers.) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropf eriweise zu 116 ml einer
bei 0° unter Stickstoff gehaltenen im lösung von Diboran in.
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluß
109882/1785
wurde die gekühlte (0°) Reaktionsrcischung durch vorsichtige
Zugabe von 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das
Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der sich abscheidende weiße Peststoff wurde gesammelt und aus
Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab nach dem Übergang * bei 170,5° N-Isopropyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid,
P. 210° (Zers.).
Eine Lösung von 14,4 g N-2-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
P. 69 bis 108° (Zers.) in 150 ml 'ietrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer
bei 0° unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3,5-stündigem Kochen am
Rückfluß wurde die gekühlte (0°) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n Chlorwasserstoffßäure
angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff
wurde gesammelt und mehrere Male aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab lT-2-Butyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)
2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form grauweißer
Kristalle, P. 229° (Zers.),
Eine Lösung von 15 g N~tert.-Butyl-2*-(2-hydroxy-'1-naphthyl)-2-pheny!acetamid,
P. 190° (Zers.) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 135 ml einer bei 0° unter Stickstoff
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gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach der Zugabe und 3,5-stündigem Kochen am Rückfluß wurde
die Reaktionsmischung gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 400 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran
wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wäßrigen Phase ausgeschiedene weiße Peststoff wurde gesammelt
und aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-t ert.-Butyl-2-(2~hydroxy-1-naphthyl)-2-phenethylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, P. 250° (Zers.)· M
Eine Lösung von 11,8 g N-Isobutyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
P. 154 bis 159°, in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 105 ml einer bei 0 unter
Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen am Rückfluß wurde die
Reaktionsmischung gekühlt (0°) und durch vorsichtige Zugabe
von 420 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetra- -
hydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der
wäßrigen Phase abgeschiedene klebrige weiße Peststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Nach der Umkristallisation des getrockneten Peststoffs aus Äthanol/Äther erhielt man N-Isobutyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Porm weißer Kristalle, F. 217° (Zers.).
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Beispiel 12
Eine Lösung von 13,1 g N-tert.-Butyl-2-(4- fluorphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid,
P. 147° (Zers.)» in 75 ml
Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 110 ml einer bei 0° unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran
zugegeben. Nach 4-stündigem Kochen der Reaktionsmischung am Rückfluß wurde sie gekühlt (0°) und durch vorsichtige
Zugabe von 300 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der abgeschiedene klebrige weiße Peststoff wurde gesammelt und
durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete Peststoff wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert
und ergab N-tert .-Butyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(2-hy droxy-1-naphthyl)-äth"ylaminhydroChlorid
in Form weißer Kristalle, P. 256° (Zers.).
Beispiel 13
15 g N,N-Diäthyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
P. 134° (Zers.), wurden portionsweise zu 138 ml einer bei 0° unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in
Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung
4 Stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 355 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Die wäßrige Phase wurde abdekantiert, und der zurückbleibende
Peststoff v/urde durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Die Umkristallisation aus Äthanol/
Äther ergab N,N-Diäthyl-2-(2-hydrQxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxy-
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phenyl)-äthylaminhydrοchlorid (als Llonoäthanolat) in Form
weißer Kristalle, F. 165 bis 170° (nach dem Verlust des Äthanols bei 102 ). Diese Verbindung wurde durch Behandeln
mit wäßrigem Natriumhydroxyd in die freie Base umgewandelt,
die in Form eines weißen Pulvers erhalten wurde, F. 198° (Zers.)·
Beispiel 14
Eine Lösung von 15 g K-tert.-Butyl-2-(2,3-dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
F. 94 bis 97° (Zers.)» in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 0° unter
Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. ITach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden
lang am Rückfluß gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 525 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran
wurde abdestilliert. Der aus der wäßrigen Phase ausgeschiedene feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope
Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und ergab einen dunkelgelben kristallinen Feststoff, der sich nicht umkristal~ λ
lisieren ließ. Dieses feste Hydrochlorid wurde mit Ammoniak in die frei Base umgewandelt, und die frei Base wurde an Siliciumdioxyd-absorbens
(Anasil Typ B) Chromatograph!ert. Die Elution
mit Äthanol/Benzol (1 : 10) ergab ein hellgelbes Pulver, das an
/wurde. Siliciumdioxyd-absorbens (Anasil Typ B) Chromatograph!er tr Sei
der Elution mit Benzol wurde das Amin als dunkelgelbes Pulver erhalten, das in dae Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, das
aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde, und ergab N-tert.-
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Butyl-2-(2,3-dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)~äthylaminhydrcchlorid
in Form dunkelgelber Kristalle, P. 198° (Zers.)··
Eine Lösung von 15 g N-tert.-Butyl-2-(2,7-dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid,
F. 102 (Zers.) in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 0° unter
Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung
4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 525 ml
3n Ch]orwassersto ffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran
wurde durch Destillation entfernt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt- und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/
Benzol getrocknet. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol/ Äther ergab N-tert.-Butyl-2-(2,7-dihydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 199,5° (Zers.).
Beispiel 15
Eine Lösung von 9,0 g IJ-Isopropyl-2-(6-bron-2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4
-hydroxy phenyl) -ac et am id , F. 219 bis 221° (Zers.) in
100 m] Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 66 ml einer bei 0
unter Stickstoff gehaltenen 1m lösung von Diboran in Tetrahydrofuran
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe v/urde die Reacti ons -
BAD ORIGINAL
109882/1785 .—
mischung 4,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte
Reaktionsmischung wurde dann durch vorsichtige Zugabe von
Chlorwasserstoffsäure (280 ml, 3n) angesäuert, und das Tetrahydrofuran
wurde durch Destillation entfernt. Der in der
wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azectrope Destillation mit Äthanol/Bensöl getrocknet.
Mehrere Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergaben
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-6-brom-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 244,5° (Zers.).
Beispiel 17
Eine Lösung von 12,0 g N-Isopropyl-2-(3-carboxy~2~hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acetamid,
F. 90° (Zers.) in 130 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 98 ml einer bei 0
unter Stickstoff gehaltenen 1m lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach ^Tendigung der Zugabe wurde die
Reaktionsmischung 3,5 stunden lang am Rückfluß gekocht. Die
gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 410 ml 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydro- f
furan wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope
Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und ergab blaßgelbe Kristalle. Diese wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert und
ergaben N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-3-hydroxymethyl-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 179° (Zers.).
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' - 26 -
Beispiel 18
a) Eine Lösung von 16,7 g N-Isopropyl-2-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid,
P. 80 bis 90° (Zers.)» in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise au 150 ml einer bei 0
unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Each Beendigung der Zugabe wurde die
Reaktionsmischung 3,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 500 ml 3n wäßriger
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran
wurde durch Destillation entfernt. Die wäßrige Phase wurde von dem abgeschiedenen gelben klebrigen Peststoff abdekantiert.
Der Peststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Äthanol/
Benzol getrocknet und dann aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-2-phenethy1-aminhydrochlorid
in Form eines grauen Pulvers, P. 238° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde
folgendermaßen hergestellt:
b) Eine Mischung aus 52 g 1,7-Dihydroxynaphthalin und
30,4 g Mandelsäure wurde 3,5 Stunden lang auf 210° erhitzt, gekühlt und mit 50 ml heißem Äthanol behandelt. Die aus der
Lösung abgeschiedenen Kristalle wurden, nachdem sie über Nscnt
zum Abkühlen stehen gelassen wurden, gesammelt und mit ein wenig eisgekühltem Äthanol gewaschen. Die TJmkristallisation
aus wäßriger Essigsäure ergab 9-Hydroxy-1-phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho/2,1-b^-furan
in Form eines grauen Pulvers, P. 223|5 bis 228°.
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c) Eine Mischung aus 11,9 g 9-Hydroxy-1-phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho/2,1-b_7-furan
und 100 ml Isopropylamin wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Amin
wurde durch Destillation entfernt und ergab N-Isopropyl-2-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-2-phenylacetamid
in Form eines dunklen Pulvers, P. 80 bis 90° (Zers.).
Beispiel 19
Eine Lösung von 8,7 g N-(n-Propyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-2- M
(2-hydroxy-i-naphthyl)-acetamid, P. 156 bis 160° (Zers.), in
80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu
79 ml einer bei 0° unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der
Zugabe wurde di:e Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluß
gekocht. Die gekühlte (0°) Reaktionsmischung wurde mit 305 ml
3n wäßriger Chlorwasserstofisäure angesäuert, und dann wurde
das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wäßrigen Flüssigkeiten
wurden von dem ausgefallenen halbfesten Stoff abdekantiert, und der halbfeste Stoff wurde azeotrop mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergaben N-(n-Propyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form grauweißer Kristalle, P. 224° (Zers.).
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T768970
Eine Lösung von 9»1 g N-Äthyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-acetamid,
F. 182° (Zers.)» in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 86 ml einer bei 0 unter
stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte
Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 366 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde
das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der sich aus den wäßrigen
Flüssigkeiten abscheidende weiße Feststoff wurde gesammelt und mit 3n Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Zwei Umkristallisationen
des Feststoffs aus Äthanol/Äther ergaben N-Äthyl-2-(4-hydroxyph
enyl)-2-(2-hy droxy-1-naphthyl)-äthyläminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 237°,(Zers.).
a) Eine Lösung von 12,8 g N-t ert.-Butyl-2-(2-methoxy-1 -naphthyl )■
2-phenylacetan:id, Kp i65°/iO""5Torr in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurde tropfenweise zu 76 ml einer bei 0° unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofur?.n
zugegeben. !lach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmiachung
4 Stunden lang am Rückfluß gekocht . Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 300 ml
3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde
das Tetrahydrofuran abdeetilliert. Der aus den wäßrigen Flüssig-
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keiten ausgeschiedene Peststoff wurde gesammelt und durch
azeotrope Destillation von Äthanol /Benzol getrocknet. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergaben IT-tert.-Butyl-2-(2-methoxy-1-naphthyl)-2-phenethylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 228°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde
folgendermaßen hergestellt:
b) Eine Mischung aus 7,2 g 1-Phenyl-2-oxo-1,2-dihydronaphtho-
/2,1-b/-furan und 120 ml 3n wäßriges Natriumhydroxyd wurde %
30 Minuten lang auf 100° erhitzt. Zu der heißen Lösung wurden
abwechselnd mit 200 ml 1n wäßriger Natriumhydroxydlösung über einen Zeitraum von 45 Minuten 18 ml Dimethylsulfat zugegeben.
Nach der letzten Zugabe wurde die basische Reaktionsmischung
am Rückfluß gehalten, bis alles gelöst war. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, und das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, mit Y/asser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab 2'-Kethoxy-
1'-naphthy!phenylessigsäure in Form eines weißen Pulvers, ^
F. 98° (Zers.).
c) Eine Lösung von 5,2 g 2'-Methoxy-1'-naphthy!phenylessigsäure
in 125 ml Benzol wurde mit 5 ml Thionylchlorid behandelt. Die
Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur
gehalten und dann 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zu 5»8g eines
dunkelgelben Peststoffs eingeengt, der dann in 100 ml Äther
aufgenommen und mit 10 ml tert.-Butylamin behandelt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und dann 10 Minuten lang am Rückfluß gehalten. Die
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filtrierte Reaktionsinischung wurde unter vermindertem Druck
konzentriert, und der Rückstand wurde viermal bei 1650ZiO-^
destilliert und ergab 3,1.g H-tert.-Butyl-2-methoxy-i-naphthyl
phenylacetamid in Form eines bernsteinfarbenen Glases.
Eine Lösung von 9»95 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetamid,
P. 179° (Zers.)» in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 82 ml
einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen gerührten 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch
vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert.
Der aus den wäßrigen Flüssigkeiten abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mit 3n Chlorwasserstoffsäure
gewaschen. Zwei Umkristallisationen au3 Äthanol ergaben
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthy1)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
in Form weißer Kristalle, F. 200° aufwärts(Zers.).
Eine Lösung von 19»1 g N-Isopropyl-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-phenylacetamid,
F. 170,5° (Zers.), in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer bei 0°
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unter Stickstoff gehaltenen 1m Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran
zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die
gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 380 ml 3n wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann
wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der aus den wäßrigen Flüssigkeiten abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt, im
Vakuum getrocknet und aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-phenyläthylamin- %
hydrochlorid in Form weißer Kristalle, P. 225° (Zers.).
Rechtsdrehendes und linksdrehendes IT-Isopropyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-( 2-hydroxy-1 -naphthyl )-äth.ylair.inhydro Chlorid
Durch Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxyd wurde N-Isopropyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid
in die entsprechende freie Base umgewandelt. Die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 162,5 · Eine Mischung aus
22,1 g der freien d,l-Base und 10,4 g 1-V/einsäure in 1000 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung
erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35»5 g des
d,l-Amin-l-tartrats als dunkelgelben Pest stoff, &U-q = -8,9°
(c = 0,993 in Methanol). 3514 g des d,1-Amin-l-tartrats wurden
in einem heißen Extraktor mit Aceton extrahiert. Die Extrakte wurden heiß filtriert und ergaben 9|8 g weiße Kristalle,
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= +58,2° (c = 0,990 in Methanol). Zwei weitere Umkristallisationen
aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7f2 g reines d-Amin-l-tartrat, P. i80°(Zers.), /<*/D = +60,3°
(c = 1,44 in Methanol). Das d-Amin-l-tartrat wurde in Wasser suspendiert, und der pH-7/ert wurde durch Zugabe von wäßrigem
liatriurchydroxyd auf 4,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung
durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauergemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt. Die
Urnkristallisation aus Äthanol/Äther ergab weiße Kristalle, P. 249°f /pe] ^ = +52,2° (c = 1,045 in CH3OH).
b) Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten
Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten,
die mit 1-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Materia]
wurde durch Zugabe von wäßrigem i«atriumhydroxyd in die (mit
l-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte
1-Ainin-d-tartrat umgewandelt. 15»8 g dieses angereicherten
l-Amin-d-t-irtrat 5 wurde in einem heißen Extraktor wie oben
beschrieben aus Aceton umkristall if;i ert, bis reines 1-Amin-dtartrat,
/cf/^ = -60,7° (c - 0,961 in CK,OH) erhalten wurde.
[) <* den rejiie.'i l-Amin-d-tartr-'i ts in 300 ml Wasser wurden mit
?.?. m] 1n wfiL-irigerii Υ.·λ\ riumhydroxyd und dann mit 30 ml 1n Ch] orwas;;ers1
off :--,Liure beh;u:delt. aus der J.öoung f j.e] en beim Xrhl^n
3 »4 g rei).e:; ] .-,-.minhyoroch] orid in Form kremfarbiger Plättchen
aun, P. 250°, /*7} -. ~b3,fJ° (c - 1 ,100 in CK,OH).
BAD 109882/17 85
Eine lösung von 5»4 g N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid
in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten zu einer
bei Zimmertemperatur gehaltenen Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und einer weiteren Stunde bei Umgebungstemperatur wurde
die Reaktionamischung 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.
Es wurden 15 ml Äthanol vorsichtig zu der gekühlten Reakiionsmischung
zugegeben und anschließend 170 ml 3ri· Chlorwasserstoffsäure.
Die organischen Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt, und der aus der wäßrigen Phase abgeschiedene klebrige
dunkelgelbe Feststoff wurde; gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Athanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete
Feststoff wurde mit Äther extrahiert, und das in Äther unlösliche
Material wurde aus Äthanol/Äther urnkristallisiert und ergab N-1sotropy 1-2-(2-hydroxy-i-naph thyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylamiiihydrochlorid,
das mit dem nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellten Frodukt identisch war.
Beispiel 26
a) Eine Löschung aus 5 ^3 lT-Isopropyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-hydroxyäthylamin-oxalat,
8,7 g ß-Haphthol und 3,4 g p-Toluolsulfonsäure
in 10 ml Essigsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampf bad erhitzt. !lach der Entfernung der Essigsäure
bei vermindertem LrucK wurae der Rückstand mit V/asser verdünnt
und mit Äther i'.ewaschen.· Der wäßrige Anteil wurde mit wäßrigem
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Ammoniak basisch gemacht und dann Kit Zither extrahiert. Die
ätherischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der feste Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde
mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit Xther bis zum TrübungspunkL verdünnt. Die Aufbewahrung bei -25° führte zu
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid,
P. 246° (Zers.)t das mit clem im Beispiel
1 beschriebenen Stoff identisch war.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
b) 28 ml einer iOJ'igen wäßrigen Natriumhydroxyd lösung wurden
zu einer gekühlten Lösung von 10g p-Acetoxybenzaldehyd und
11 g Nitromethan in 50 ml Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit
zugegeben, daß die Heaktionstemperatur nicht über 0 stieg. Nach Beendigung der Zugabe wurden 236 ml 2^ige wäßrige
Essigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischun;: wurde 4 Stunden
lang bei 0 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther
extrahiert, und diese ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingeengt und ergaben 2-(4-Acetoxyphenyl)-2-hydroxy~ nitroäthan als ein schweres Öl.
c) Eine Lösung von 12,5 g 2-(4-Acetoxyphenyl)~?-hydroxynitroäthan
in 450 ml Aceton, die 5 ?» Palladium-auf-Aktivkohle ent-
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hielt, wurde 49 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter eir.em
Wasserstoffdruck von 61,5 Atmosphären geschüttelt. Die Reaktionsmischung
wurde filtriert, und es wurden 5 g Oxalsäure zu dem Piltrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem
Druck eingeengt, wobei die Temperatur unterhalb 38° gehalten v/urde, und man erhielt H-Isopropyl-2-( 4-acetoxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoxalat
als weißen Peststoff, F. 212 bis 214°.
a) Zu einer Lösung von 0,8 ml Aceton und 2,79 g 2-(4-Hydrcxyphenyl)-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-äthylan:inhydrochlorid
(heingestellt aus dem freien Amin, P. 214 bis 218°) in 50 ml Äthanol
wurde eine Spur konzentrierte Chlorwasnerntof fnäure zur, er eben .
Diene Mischung wurde dann eine Stunde lang am Rückfluß gekocht
und abkühlen gelassen, Hach Zugabe von 0,?r>
ml Chlordan Herstoff
säure v/urde die Reaktionsmischung über Pal lad iu^-auf-Kohle
bei 20 Atmosphären Druck hydriert, bis 0,01 Mol ',Yuaserstof;
absorbiert worden waren. Die Reaktionr-rni nchnng wurde filtriert,
der Katalysator entfernt und es wurde absoluter i'ther zu der::·
Piltrat zugegeben. Der so gebildete Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und über Phosphor ρ or. 1 oxyd bei iOO°/2 !?orr
getrocknet und ergab U-lRopropyl-2-( 2-hy(iroxy-1-naph1hyl )-?-
(4-hydroxyphenyl)-äthyl aminljj droci 1 orid , P. /Mf»0 (?,cr^.).
Auf analoge Weise wurden aus den (.-nt .^nrrr.Iwiti substituierten
2,2-Diaryläthy!aminen und Aceton icl^ci,-.<■ }Ί>
nnvte erhalte.'·!
BAD 109882/1785
b) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-chlorphenyl)-äthylaminhydrochlorid,
F. 222° (Zers.),
c) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-methoxyphenyl)~
äthylaminhydrochlorid, F. 256° (Zers.)»
d) H-2-Butyl-2-(2~h;ydroxy-1 -naphthyl)-2-( 4-hydroxyphenyl )-äthylaininhydrochlorid,
F. 229° (Zers.)»
e) N-Iaopropyl-2-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-2-phenethyl-amin~
hydrochlorid, F. 238° (Zers.),
f) N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-äthylaininhydrochlorid,
F. 200° (langsame Zers.).
Wie bereits oben angegeben, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ihre
* Nützlichkeit als therapeutische L'ittel zeigen, insbesondere
zur Behandlung von Arrhythmien.
Diese antiarrhytmische Eigenschaft wurde beispielsweise für
die in der folgenden Tabelle I aufgezählten Verbindungen mit Hilfe des experimentellen IJodells nach Somani & Lum, J.Pharmacol.
Exp.Ther. 147, 194 bis 204 (1964) gezeigt. In diesem Modell wird eine in Hunden durch Ouabain-induzierte ventrikuläre Tachykardie
nach der Verabreichung dieser Verbindungen normalisiert, wobei die Verabreichung entweder intravenös (i.v.) oder intraduodenal
(i.d.) erfolgt. Die Bereiche der wirksamen Dosis und da3 Ausmaß
109882/178S
der Reaktion sind ebenfalls in der folgenden Tabelle angegeben.
| Verbindung | 2 | Bereich der | mg/kg | Reagierende | Tiere |
| gemäß | 3 | wirksamen Dosis | - 14,6 | ||
| 5 | in | ||||
| 6 | 1,8 ■ | - 6,0 | i.v. | 5/5 | |
| Beispiel 1 | 24-a | 3,0 | i.v. | 2/5 | |
| It | 3,0 - | - 4,0 | i.v. | 2/2 | |
| It | 10 | 6,0 | i.v. | 2/2 | |
| It | 12 | 1,0 - | i.v. | 5/5 | |
| It | 1,0 | • 7,5 | i.v. | 1/1 | |
| Il | 20,0 | i.d. | 2/3 | ||
| 7,0 - | i.v. | 2/2 | |||
| It | 3,0 | i.v. | 2/4 | ||
| It |
Die obigen Ergebnisse zeigen die antiarrhythmische Aktivität, die in einer Anzahl von Fällen höher oder vergleichbar mit
derjenigen bekannter antiarrhythmischer Mittel ist. d
Zum Zweck der Verabreichung wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen
in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitadosierungsformen,
wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Syrupen, Elixieren und dergl. geeignet sind. Der hier
verwendete Ausdruck Einheitsdosierungsform bedeutet die
physikalisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosierun-
109882/1785
gen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine
vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs, berechnet zur Lieferung des gewünschten therapeutischen Effekts in Verbindung mit dem
erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Trägeroder Hilfsstoff enthält. .
Puder werden hergestellt, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung
auf eine geeignete kleine Teilchengröße zerkleinert und mit einem gleichermaßen zerkleinerten Verdünnungsmittel
mischt. Das Verdünnungsmittel kann ein eßbares Kohlenhydratmaterial,
wie z.B. Stärke, sein. Ein Süßstoff oder Zucker kann ebenfalls vorhanden sein sowie ein Geschmacksöl.
Granulate zur Aufbereitung zu einem flüssigen Oralpräparat werden hergestellt, indem man wasserlösliche Verdünnungsmittel
verwendet. Eine Pulvermischung der fein verteilten Verbindung und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel, wie z.B. Saccharose,
Glukose und dergl., wird mit einem Bindemittel, wie z.B. Akazien-IJucilago, Gelatinelösung, llethylcelluloselösung,
benetzt und durch ein Sieb passiert, um Granulate zu bilden, die trocknen gelassen werden. Ein Suspendiermittel, wie z.L··
Tragant, kann in der Zusammensetzung enthalten sein.
Kapseln werden hergestellt, indem man eine Pulvermischung wie oben beschrieben herstellt und die gebildeten Gelatinehüllen
füllt. Als Adjuvans für das Füllen kann zu der Pulvermischung
vor dem Pullen ein Schmiermittel, wie beispielsweise Talk,
Magnesiumstearat und Calcium3tearat zugegeben werden.
109882/1785
Die Tabletten werden hergestellt, indem man eine Pulvermischung
herstellt, diese granuliert oder zu Klumpen formt, ein Schmiermittel zugibt und sie zu Tabletten preßt. Die
Pülvenni8chung wird durch Mischen der in geeigneter Weise
zerkleinerten Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder
einer Base, wie z.B. Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat und dergl., hergestellt. Die Pulvernischung kann
durch Benetzen mit einem Bindemittel, wie z.B. Syrup, Stärkepaste oder Akazien-Mucilage granuliert und durch ein Sieb M
pasBiert werden. Alternativ zum Granulieren kann die Pulvermischung
zu Klumpen gepreßt werden, d.h. durch die Tablettiermaschine laufen, und die erhaltenen unvollständig gebildeten
Tabletten können in Stücke (Klumpen) zerbrochen werden. Die Klumpen können durch Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz,
Talk oder Mineralöl gleitfähig gemacht werden, um zu
verhindern, daß sie an den Tabletten-bildenden Formen kleben. Die gleitfähige Mischung wird dann zu Tabletten gepreßt. Ein
Schutzüberzug, bestehend aus einem Sohellac-Versiegelungsüberzug, einem Überzug aus Zucker und Methylcellulose, und ein ™
VoIierÜberzug au3 Karnaubawachs kann ebenfalls vorgesehen sein.
Die Oralflüssigkeiten werden in Einheitsdosierungsforraen hergestellt,
beispielsweise als Syrupe und Elixiere, in denen je ein Teelöffel voll Zusammensetzung eine vorherbestimmte !»!enge der
Verbindung zur Verabreichung enthält.
109882/178S
Ein Syrup wird hergestellt, indem die Verbindung in einer
geeigneten schmackhaften wäßrigen Saccharoselösung suspendiert wird. Auf ähnliche V/eise wird ein Elixier hergestellt, wobei
ein nichttoxischer Alkohol als Hilfsstoff verwendet wird.
Zur parenteralen Verabreichung können wäßrige und ölige flüssige
Einheitsdosierungsforraen hergestellt werden. Bei der Herstellung
der parenteralen Formulierung wird eine gemessene Menge der Verbindung in eine Phiole gebracht, die Phiole und ihr Inhalt
werden sterilisiert und versiegelt. Eine zweite Phiole mit sterilem Wasser kann als Hilfsstoff zur Bildung einer Suspension
vor der Verabreichung vorgesehen werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Dosierungseinheit sform en erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1-naphthyi)-2-
(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid 250 g
Lactose 150 g
Magnesiums!earat 3 g
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 1000 zweiteilige Nr.2-Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
109882/178S
N-tert.-Butyl~2-(2-hydroxy-1-naphthyl)-2-
(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid 500 g
Lactose · 80 g
Maisstärke 70 g
lösliche Stärke 15 g
Magne siumst earat 5 g
Die. ersten drei Bestandteile werden sorgfältig gemischt und
mit einer Lösung der löslichen Stärke granuliert. Dieses Granulat wird getrocknet, mit dem Magnesiumstearat vermischt
und zu 1000 Tablettenkernen gepreßt, die mit Zucker überzogen
werden.
50 g 2-(2-Hydroxy-1-naphthyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid
und 3 g Chlorbutanol werden zur Injektion in einer zur Auffüllung auf 1000 ml ausreichenden Menge "Wasser
gelöst. Die Lösung wird in eine Einzel- oder Mehrfachdosisphiole eingeführt und sterilisiert.
109882/178S
OR!G?MAL («SPECfED
Claims (20)
1. Verbindung der allgemeinen Formel I
CH - CH0 - N - C - CH (I)
2Il \
R1 R2 R5
in der
W einen Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Brom- oder Hydroxyrest,
X und Y unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest,
Z einen Wasserstoff-, Hydroxy,- oder Hydroxymethylrest, R1 einen Wasserstoff-, Methyl- oder Äthylrest,
Rp, R,, R4 und Rg unabhängig voneinander einen Wasserstoff- oder
Methylrest und
Er einen Wasserstoff-, Methyl-, Phenyl- oder Hydroxyphenylrest
bedeuten und das Säureadditionssalz davon mit einer anorganischen
oder organischen Säure .
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS
W und Z einen Wasserstoff- oder Hydroxyrest, Y einen Wasserstoff- oder Chlorrest, R5 einen Wasserstoff- od'er Methylre3t
und Rg einen Wasserstoffrest bedeuten.
10 98 8 2/1785 · ORIGINAL 1M3F
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Wasserstoff-, Chlor-, Hydroxy- oder LIethoxyrest und
Z, R1, R- und Rp. einen Wasserstoffrest bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W einen Wasserstoff- oder Hydroxyrest, X und Y unabhängig
voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest, R, einen Methylrest, R1- einen 7/asserstoff- oder Methylrest und Z, R1, Rp und R^ einen Wasserstoffrest bedeuten.
voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest, R, einen Methylrest, R1- einen 7/asserstoff- oder Methylrest und Z, R1, Rp und R^ einen Wasserstoffrest bedeuten.
5. - Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest,
R5 einen Methylrest und W, Z, Y, R1, R2» R,» R5 und Rg einen
Wasserstoffrest= bedeuten.
6. Verbindung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß X einen Hydroxyrest bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
?3
CH-CHp-N-O-CH (I)
R R1
109882/1715
in der
W einen Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Hydroxyrest, X und Y unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Fluor-,
Chlor-, Hydroxy-oder lliedrigalkoxyrest, Z einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Hydroxymethylrest,
R1 einen Wasserstoff-, Methyl- oder Äthylrest,
Rpj R7, R, und. Rg unabhängig voneinander einen Wasserstoffoder
Methylrest und
R5 einen Wasserstoff-, Methyl-, Phenyl- oder Hydroxyphenylrest
bedeuten und cer Säureadditionssalze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
CH-C-N-C-CI
I! I I \
O R1 R2 R5
in der
Z1 einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Carboxy- oder ITiedrigalkoxycarbonylrest
und
W, X, Y1 R1, Rp, R,, R4, Rr und Rg die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel reduziert wird, um eine Verbindung der Formel I
zu erhalt en,und gegebenenfalls dieses Produkt in ein Säureadditionssalz
mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt wird.
109882/1785
ORIGINAL INSPECTED
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel ein Hydrid-lieferndes Agens verwendet
wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als
Hydrid-lieferndes Agens Boran oder Diboran und als lösungsmittel
Tetrahydrofuran verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß λ
als Hydrid-lieferndes Agens ein komplexes Metallhydrid verwendet
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid und als
Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-A
.3 y 4
CH - CH0 - ITH - CH - CH (I-A)
C.
in der
W" einen Wasserstoff- oder Hydroxyrest, X" und Y" unabhängig voneinander einen Wasserstoff-, Hydroxy
oder lliedrigalkoxyrest,
109882/1785
R-t einen LIethylrest und
R. und Rp. unabhängig voneinander einen Wasserstoff- oder
Methylrest bedeuten und der Säureadditionssalze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel IX
CH - CH2 - N = C - CH (IX)
in der V/", X", Y", R', R. und Rf- die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Reduktionsmittel
reduziert wird zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-A und dieses Produkt gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz
mit einer anorganischen oder organischen Säure umgewandelt wird.
13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel katalytisch aktivierter Wasserstoff in
einem sauren Medium verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
als Katalysator Palladium-auf-Kohle und als Reaktionsmedium
Chlorwasserstoffsäure in Äthanol verwendet wird.
109882/1785
15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel ein Hydrid-lieferndes Agens verwendet
wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß
als Hydrid-lieferndes Agens Boran, Diboran oder ein komplexes
Metallhydrid verwendet wird.
17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
als komplexes Metallhydrid Lithiumaluminiumhydrid und als ™
Lösungsmittel Diäthylather oder Tetrahydrofuran verwendet wird.
18. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Lithium-, Kalium- oder ITatriumbcrhydrid
und als Lösungsmittel Methanol oder Äthanol oder eine
Mischung davon mit Tetrahydrofuran verwendet wird.
19· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1-3
'CH.
/CH3 CH,
CH - CH2 - KH - CH (I-S)
in der
X" einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Kiedrigalkoxyrest bedeutet und ihrer Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder
109882/1785
original. ;?;g?"cted
organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß ß-lTaphthol
mit einer Verbindung der Formel XIII
CH _ CH2 - KH - CH .(XIII)
CH,
in der
X111 einen v/asserstoff-, Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Niedrigalkanoyloxyrest
bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert wird,
um eine Verbindung der Formel 1-3 zu bilden und gegebenenfalls dieses Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure umgewandelt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19« dadurch gekennzeichnet, daß
als saures Kondensationsmitasi p-Toluolsulfonsäure und als
Lösungsmittel Essigsäure verwendet wird.
109882/1785
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
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- 1968-07-18 BE BE718240D patent/BE718240A/xx unknown
Also Published As
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| BE718240A (de) | 1969-01-20 |
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