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Phenylac etylhydroxamaturen Die vorliegende Erfindung bezieht sich
auf Phenylacetylhydroxamsäuren der allgemeinen Formel
in der R und R', die gleich oder verschieden sein können, einen
Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto, Cycloalkoxy-, Cycloakylmercapto, Arylakoxy-
oder Arylalkylmercaptorest bedeuten, R außerdem ein Cyclo-Q Çkylalkoxy-oder ein
Alkenyloxyrest und R' auch ein Wasserstoffatom sein kann. Die Phenylacetylhydroxamsäuren
können hergestellt werden, indem man Phenylessigsäurealkylester der allgemeinen
Formel
in der R' ' einen niedrigolekularen Alkylrest darstellt und R sowie R' die angegebene
Bedeutung haben, mit Hydroxylamin kondensiert.
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Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen in der Humanmedizin
und der Veterindärmedizin sowie in der Pflanzenpharmazeutik eine therapeutische
Wirkung haben, insbesondere eine schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende,
beruhigenda und den Cholesterinspiegel senkende Wirkung, Die ToxizitKt der untersuchten
Verbindingen hat gich a. s gering erwiesen.
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Die folgenden Verbindungen stellen einig Beispiele aktiver Ergeunisse
dar, die der allgemeinen Formel 1 genügen. Die hinter jeder Verbindung in Klammern
gesetste Zahl gibt deren Shme1%punkt an. p-Iaoamylphenylaoethydroxamsäure (152°C)
p-n-Propylphenylaoethydroxamsäure <1 (140°C) p. Cyolohexylphenylaoethydroxamsäure
(114 bis 115°C) p-Isobutylphenylaoethydroxameäure (145 bis s 146°C) p-(t-Butyl)
phenylaoethydroxamsäure (11S bis 11800) p-(t-Amyl) phenylacethydroxamaäure (142
bis 143°C) p-(n-Butyloxy) phenylacethydroxamsäure (15, bis 155°C) p-Isobutyloxyphenlacethydroxamsäure
(167 bis 168°C) p-(n-amyloxy) phenylaoethydroxamsäure (159 bis 16000) p-Isoamyloxyphenylacethydroxamsäure
(148 bis 150°C) p-sec-Butyloxphenylacethydroxamsäure (86, 5 bis 88,5°C) p-Isopropyloxyphenylacethydroxamsäure
(117 bis 119°C) p-(n-Propyloxy)phenylaoethydroxamsäure (158 bis 16000) P-Cyolohexyäthyloxyphenylacethydroxamsäure
(126 biß 127°a) p-Cyolopentyläthyloxyphenylacethydroxamsäure (161 bis 163°a) p-Phenyläthyloxyphenylacethydroxamsäure
(154 bis 15600) p-2(Äthyl) butyloxyphenylacethydroxamsäure (135 bis 137°C)
p-Cyolohexyloxyphenylaoethydroxamsäure
(111 bis 113°C) p-Cyolopentyläthyloxyphenylacethydroxamsäure (122 bis 124°C) p-(n-Ootyloxy)phenylacethydroxamsäure
(150 bis 15200) p-(n-Hoxylox)phenylacothydroxamsäure (156 bis 157°C) p-Hydrooinnamyloxyphenylaoethydroxamsäure
(160 bis 162°C) p-Allyloxyphenylaoethydroxameäure (148 bis 15000) p-Isobutyloxy-m-methylphenylaoethydroxamsäure
(117.5 bie 118,5°C p-Hydrooinnamyloxyphenylacethydroxameäure (110 bis 111°c) 4-Propylthis-phenylacethydroxamsäure
(148 bis 149°a) 4-Isopropylthio-phenylacethydroxamaäure (143 bis 14500) 4-Butylthio-phenylacethydroxamsäure
(132 bis 13500) 4-Isobutylthio-phenylaoethydroxamsäure (143 bis 145°C) 4-Propylthio-3-methylphenylaoethydroxamsäure
(102 bis 1050a) 4-Butylthio-3-methylphenylaoethydroxamsäure (106 bis 10700) 4-Isobutylthio-3-methylphenylacethydroxamsäure
(114 bis 11600) Der als ausgangsatoff dienende Alkylester einer Arylessigsäure war
daduroh erhalten worden. daß ein in Besug auf die Ketongruppe in der para-8tollung
duroh ein Alkyl-, Cyoloalkyl-, Alkoxy-, alkylmercapto-, Oyoloalkoxy-, Cycloalkylmeroapto-,
Arylalkoxy-, Arylalkylmercapto-, Cycloalkylalkoxy- oder Alkenyloxyrest ßubßtitutextes
Acetophenon mit Sohwefel und
einer sekundären Base behandelt und
der sich ergebende Komplex zu einer entsprechenden Arylessigsäure hydrolisiert wurde,
die dann Yerestort wurde, um den als Auagangsstoff gewünschten Arylessigsäurecster
su erhalten, oder daß B) ein entsprechend substituiertes Ben@ylhalogenid mit oinem
Alkalicyanid zu einom Arylacetonitril kondensiert wurde, das dann durch Behandeln
mit einer 8äure und einem Alkohol in den gewünschten Euter übergeführt wurde.
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Da benut@te substituierte Aoetophenon war dadurch orhalten worden,
daß man entweder ein p-Hydroxyacetophenon mit einem alkylhalogenid kondensiert oder
da# man Phenol mit einem Alkylhalogenid zu einem Alkoxybeniol kondensiert, das man
durch Behandeln mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure in des gewünsohte
Acetophenon überführt.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert :
Beispiel
1 Herstellung von p-(t-Butyl) phenylacethydroxamsäure
a) Einer Lösung von 15,5 g NaON in 15 Com Wasser fügt man innerhalb von 30 Minuten
eine Lösung von 49 @@ (t-Batyl)-bensylohlorid in 45 com Äthanol hinsu. Das p-(%-Butyl)
benzylchlorid hat einen Siedepunkt von 88 bis 8900 bei 3 und wurde durch Chlormethylierung
von t-Butylbensol erhalten.
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Das eo erhaltene Gemisch wird unter Rückflu# 4 Stunden erhitze und
dann abgekühlt. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Alkobol
gewaschen. Der Alkohol des Filtrats wird dann abdestilliert und der in Äther aufenommene
Rückstand mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrooknet. Nach der Verdampfung
des Äthers wird unter vermindertem Druck destilliert und das p-(t-Butyl) phenylacetonitril,
KD16:149-152°C erhalten.
b) Man mischt unter Rühren und Kühlen 20
g (25 ml) Methanol init 20 g (10,9 ml) konzentrierter Schwefelsäure. Naoh Zugabe
von 17,3 g p-(t-Butyl)phonylacetonitril wird 10 Stunden unter Rückflu# erhitzt.
Man kühlt ab und gießt das Roaktionsgemisch in ein Eis-Wasser-Gemisch. . Man trennt
die organische Bohioht ab, trooknet aie über MgSO4 und destilliert das Methanol
ab. Der erhaltene rohe Methyloster der p-(t-Butyl) phenylessigsäure wird ahne Reinigung
woiterverarbeitt, t) Mnn löst 5 g Na in 150 ml absolutem Methanol und getrennt davon
7 g NH2-OH-HCl in 100 ml absolutem Methanol. Man mischt die beiden Lösungen und
filtriert das niedergeschlagene NaOl ab. Dem erhaltenen Piltrat fügt man den rohen
p-(t-Butyl) phenylessigsäuremethylester hinzu und erhit@t eine Stunde unter Rückflu#.
Nach dem Abkühlen süuert man mit 20%iger Hal an und trennt den sich bildenden Niederschlag
der p-(t-Butyl)phenylacethydroxamsäure ab. Man kristallisiert aus Aceton um und
gewinnt ein farbloses Produkt mit einem Schmelspunkt von 115 bis 118°C. Das Produkt
löst sich in Methanol und ergibt mit Eigen-III-Chlorid eine weinrote Färbung (Prüfung
auf Hydroxamaäuren).
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Elementaranalyse: Gefunden O 69,2 H 8.4 N 6,68 Berechnet 0 69,5 H
8,21 X 6,76
Beispiel 2 Herstellun# von p-(n-Butyl) phenylaoethydroxamsäure
nnoh dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend vom n-Butylbenzol.
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Schmelzpunkt: 149 bie 151°C, weinrote Verfärbung mit Eisen-III-Chlorid
Elementaranslyse : Gefunden t C 69,42 H 8,48 x 6,68 0 69,43 H 8,42 N 6,80 Berechnet;
0 69,5 H 8,21 X 6,76 Naoh dor gleichen Verfahrensweise worden folgende säuren dargestellt:
Scnmel@punkt: 148 bis 15000 Weinrote Verfärbung mit FeCl3 Elementaranalyse: Gefunden
t 0 70,52 H 8,56 M 6,33 0 70,33 H 8,58 N 6,35 Berschnet: a 70,58 H 8,59 N 6,33
p-Isobutylphenylacethydroxamsäure
Sobmelzpunkt: 145 bis 14600 Weinrote Verfärbung mit FeCl3 p-Isoamylphenylacethydroxamsäure
Schselzpunkt: 152°C Weinrote Verfärbung mit FeCl3 p-Isopropylphenylacethydroxamsäure
Schmel@punkt: 138 bis 14100 Weinrote Verfärbung mit FeCl3
p-n-Propylphenylacethydroxemsäure
S@@@elzpunkt: 14000 Winrote Verfärbung nit FeCl3
| - OH + RBr > HO - |
| Aoetanhydrid BO - |
| R ao oo az3 |
| ZnOl2 oder (H3P04) 3 |
Beispiel 3 (1) nn miocht 136 g p-Hydroxyacetophenon, 140 g Butylbonid, 152 g Kaliumoarbonat,
17 g Kaliumjodid und 7, cem Äthanol. Man erhitzt das Gemisch 48 8tundon unter Rückflu#.
Das Reaktionasgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dann nit äther extrahiert.
Die ätherische pha@e wird zuerot mit einer 10%igen Natronlauge, dann mit Wasser
gewaschen. Man trooknet, verdampft den Ather und dt Stilliert unter vermindertem
Druci. Man erhält 168 g p-Butyloxyaoetophenon in einer Ausbeute von 87%, Kp11: 160
bis 162°C.
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(2) Man mischt 192 g p-Butyloxyacethophenon, 42 e Schwefel und 130
g Morpholin. Man erhitzt 14 Stunde unter Rückflu3, gi@@@ dann die resultierende
Lösung in Wasser und rührt bie zur Kristallisation des Schwefclkomplexes. Der Schwefelkomplex
wird filtriert, tait Wasser gewaschen und getrocknet.
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Es werden bei einer Ausbeuts von 88% 270 g erhalten.
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(3) Man löst 200 @ Natriumhydroxyd in 1500 ca Äthanol. dieser Lö#ung
fügt man 293 g des vorstehend genannten Sc@wefelkomplexes hinzu. Das Gemisch wird
über Nsoht unter Rückflu# erhitzt. Man detilliert dann den größten Teil der Alkoholes
ab und verdünnt anschlie#ent mit Wasser. Die ern@ltene Lösung wird mit Salzsäure
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen
und dann mit einer 10%igen Sodalö#ung extrahiert.
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Di@ arbonatlöung wird mit 50%iger Salzsäure angesäuert un. der sich
ergebende Niederschlag filtriert und getrocknet.
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Man erhalt 110 g p-(n-Butyl)oxyphenylessigsäure (Ausbeute 70%).
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(4) Man erhitzt 200 g p-(n-Butyloxy)phenylessigaäure, 368 g Äthanol
und 18 cm3 Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückflu#.
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Mar. verdünnt das Gemisch mit Wasser und extrahiert dann mit
Ather.
Die ätherische Phase wird nacheinander mit Wasoer, K. rbonantlösung und Wasser gewaschen
und anschließend getrocknet und eingedampft. Der Ester wird unter redusiertem Druok
destilliert, Man orhält so 200 g p-(n-Butyl1) oxyphenylessigsäureäthylester in einer
Auaboute von 61% (Kp8: 186°C).
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(5) Man löst 7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 cm3 ethanol, fügt
eine Lösung von 5 g Natrium in 150 om) Metnanol hinsu und filtriert das gebildete
Salz ab. Man fügt der Lösung 22 g p-(n-Butyl)oxyphenylessigsäureüthyleotor hinzu
und erhitzt eine Stunde unter Röckflu#.
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Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20%iger Balzsäure angesäuert. Mn
erhält @o 14,7 g p-(n-Butyl) oxyphenylaoothydroxamsäure bei einer Ausbetute von
71% (Schmelspunkt 153° bis 155°C).
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Beispiel 4 Herstellung von p-Cyclopentyloxyphenylacethydroxamsäure
(1) Man mischt 200 g Cyclopentylbromid mit 181 g p-Hydroxyacetiphenon, 23 g Kaliumjodid
und 203 g Kaliumoarbonat in 370 cm3 Äthanol und erhitst 48 Stunden unter Rückflu#.
Die wie im Abschnitt (1) dee Beispielen 1 vorgenomene weitere Behandlung ergibt
195 g p-Cyclopentyloxyacetophenon in einer Ausbeute von 68%, 0/.
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(2) Man erhitzt 195 6 p-Cyclopentyloxyaoetophenon, 45 g Schwefel und
117 g Morpholin Über Naaht unter Rückflu#. Das erhaltene Gemisch wird mit 188 g
Natriumhydroxyd in 1900 om3 Äthanol hydrolisiert. Die übliche bohandlung ergibt
180 d p-Cyclopentyloxyphenylessigsäure in einer Ausbeute von 85%.
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(3) 180 g p-Cyclopentyloxyphenylessigsäure werden mit 296 g absolutem
Äthanol und 15 cm3 Schwefolsäure werestert.
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Man erhält 152 g p-Cyolopentyloxyphenylessigaäure-Äin@@-ester in einer
Ausbeute von 76% (Kp7: 18000).
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(4) Man behandelt 134 g des erhaltenen Esters mit einer lösung von
27 g Natrium in 810 cm3 Methanol im Gemisch mit einer Lösung von 33 6 Hydroxylaminhydrochlorid
in 540 cm3 Methanol. Man erhitst eine Stunde unter Rückflu#, Nach dem Ansäuren mit
20%iger Salzsäure erhält man 87 g p-Cyclopentyloxyphenylaoethydroxamsäure in einer
Ausbeute von 71 (Schmel@punkt 122 bis 124°C).
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Beispiel 5 Heratellung von p-Phenyläthyloxyphenylaoethydroxamsäure
(1) Man mischt 130 g 1-Brom-2-phenyl-Äthan mit 95 g p-Hydroxyacetophenon, 12 g Kaliumjodid
und 106 g Kaliumoarbonat in 20O cm3 Äthanol und erhitzt 48 Stunden unter Rückflu#.
Die übliohe Behandlung ergibt 110 g p-phenyläthyloxyacethophenon in einer Ausbeute
von 65%.
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(2) Man erhitzt 84 g p-Phenyläthyloxyacetophenon, 17 g Schwefel und
46 g Morpholin Uber Nacht unter Rüokflu#.
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Das erhaltene Gemiuoh wird mit 66 g Natriumhydroxyd in 400 cmD Äthanol
hydrolisiert. Die Übliche Behandlung ergibt 70 6 p-Phenyläthyloxyphenylessigeäure
in einer Ausbeute von 72ß.
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(3) Man verestert 120 g der so erhaltenen Säure mit 184 g absolutem
Äthanol und 9,2 cm3 Schwefel@äure. Man erhält 101 g p-Phenyläthyloxyphenylessigsäureäthylester
in einer Ausbeute von 68% (Kp2 : 204°C).
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(4) Man behendelt 43 g des so erhaltenen Bsters mit einer Bösung von
5 g Natrium in 150 cm3 Methanol im Gemisch mit einnr Lösung von 7 g Hydoxylaminhydrochlorid
in 100 cm3 Methanol. Man erhitzt eine Stunde unter Rückfluß. Nach dem Ansäus@n nit
10%iger Salssäure erhält man 26 g p-fhenylthyloxyphenylaoethydroxameäure in einer
ausbeute von 62% (Schmelzpunkt 154 bis 156°C).
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Nach gleichen heretellvngsverfahren werden die folgenden Säuren erhalten
: - p-Isobutyloxyphenylacethydroxamsäure
Weinrote Verfärbung nit FeCl3, Schmelzpunkt: 167 bis 16800.
| - -(n-Ar;yloxy 0 |
| aH3- (¢li2))-aH2 - 0 0112 - 0 |
| NlLOIi |
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmel@punkt: 159 bis 16000
- P-Isoamyloxyphenylacethydroxamaäure
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmelzpunkt: 148 bis 15000
| -p-sea-ButyloxyphenylaaethydroxameAure O |
| OH - :-CH2-O - 0 - 0If2 - |
| ClI3 NHOH |
Weinrote Verfärbung mit Fe@l3, Schmelspunkt : 86,5 bis 88,5°C - p-Isopropyloxyphenylacethydroxamsäure
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmelspunkt: 117 bis 11906
| - - ( n-Proyloxy ) enylacethydroxameäure |
| 0 |
| OH3 - 0H2 - 0H2 - 0 - - OH2 - 0NiioH |
| RHOH |
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, schmelzpunkt: 158 bis 160°C
- p-cyclohexyläthyloxyphenylacethydroxamsäure
Schmelzpunkt: 135 btu 137°C - p-2(Äthyl)-butyloxyphenylacethydroxamsäure
Schmelzpunkt: 135 bis 137°C - p-Cyclohexyloxyphenylacethydroxamsäure
Woinroto Verfärbung mit FeCL3, Sohmelspunkts 111 biß 11300 - p-(n-Octyloxy)phenylaoethydroxamsäure
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmelzpunkt: 150 bis 15200
- p-(n-Hexyloxy)
phenylac othydroxamo äure
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmel@punkt: 156 bis 157°C - p-Hydrooinnamyloxyphenylacethydroxamsäure
weinrote Vorfärbung mit FeCl3, Schmelzpunkt: 160 bis 16200 - p-Allyloxyphenylacethydroxamaäure
Weinrote Verfärbung mit FeCL3, Schmelzpunkt: 148 bis 150°C - p-(n-Butyloxy)-m-isopropyl-ortho-methylphenylaoethydroxamstiure
Weinrote Verfärbung mit P5013. Schmel@punkt: 127 bis 12800
- p-(n-Butyloxy)-m-methyl-o-methylphenylacethydroxamsäure
Weinrote Verfärbung mit FeCl3, Schmel@punkt: 178 bis 180°C Beispiel 6 Kerstellung
von p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylacethydroxamsäure
?) Man vermischt eine Lösung von 216 g Orthooreseol in OO cm3 Äthanol mit einer
Lösung von 140 g Kaliumhydroxyd in 100 4m3 Wasser und mit 900 g Butylbromid. Man
erhitzt 2 Stunden unter Räckflu# und destilliert dann vom reaktionsgemisch den Alkohol
ab. Der Rüokstand wird mit Wasser behandelt, mit Äther oder Tetrachlorkohlenstoff
extrahiert, mit Karbonatlösung und mit Wasser gewaschen und dann die Lösung getrocknet.
Nuch der Destillation erhält man 278 g o-Methylbutyloxybenzol in einer Ausbeute
von 85,' (Kp@60: 222°C).
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2) Men behandelt 278 g o-Methylbutyloxybenso mit 260 g Aootanhydrid
und 19 g Zinkchlorid. Das Gemisch wird unter RUhren eine Stunde unter Rückflu# erhitzt.
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Man verdünnt mit Wasser und extrnhiert dann mit Äther.
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Die ätherische Lösung wird mit Wasser, mit Karbonatlösung und wieder
mit Wasser gewaschen und dann ueber Magnesiumsulfat getrocknet. eoh der Destillation
im Vakuum (Kp2: 150°C) erhält man 254 g p-(n-Butyloxy)-mmethylaeetophenon in einer
Ausbeute von 73%.
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3) an vermischt 254 g p-(n-Butyloxy)-m-methylacetophenon mit 58 g
schwefel und 156 g Morpholine Das Gemisch wird Über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Man fügt 240 g Natriumhydroxyd und 1200 cm3 Äthanol hinzu und erhitst das Gemisch
erneut über Nacht unter Rückflu#. Die Säure wird nach dem Üblichen Verfahren isoliert,
Man erhält 218 g p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylessigsäure in einer Ausbeute von 78%.
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4) 112 g p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylessigsäure werden 185 g Athanol
und 9,2 cm3 konzentrierter Schwefelsäure hingugefügt. Man erhitzt 2 Stunden unter
Rückflu#. Nach der @satillation im Vakuum werden 83 g p-(n-Butgyloxy)-mmethylphenylessigsäureäthylester
isoliert (KP,: 162 bis 163°C).
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Die Ausbeute beträgt 66%.
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5) it einer Lösung von 15,5 g Natrium in 495 g cm3 Motmnnol wird oine
Lösung von 23,1 g. Hydroxylaminhydrochlorid in 330 cm3 Methanol gemischt. Der filtrierten
Lösung füsung fügt man unter Rühren tropfenweise 83 p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylessigsöureöthylester
hinzu und setzt das Rühren eine Stunde fort, Man gießt die Mischung auf Eis und
säuert dann mit 20%iger Balzs. @@@e an. Naoh der Dehandlung mit Petrolether isoliert
eak 52 g p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylacethydroxamsäure in einer Ausbeute von 65%
(Sohmel@punkt 110 bis 111°C).
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Beispiel 7 Ho@@tellung von p-Isobutyloxy-m-methylphenylacethydroxamsäure
@@@ Verfährt wie beim Beispiel 6, indem man das Butylbromid @@@ ersten Stufe durch
Isobutylbromid ersetzt.
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@@@@ isoliert dann, ausgehend von 70 g p-Isobutyloxy-mmevhylphenylessigsäureäthylester,
48 g p-Isobutyloxy-m-@@@ @hylphenylacethydroxamsäure in einer Ausbeute von 72% (?
chmelzpunkt 117,5 bis 118,5°C).
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Lie folgende Tnfel zeigt versohiedene pharmakologische Ei "ebnisse,
die mit den erfindungsgemä# hergestellten Verbindungen erhalten wurden.
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TAFFL Pro- LD 50 Mäuse LD 50 Rat- Verlust dor Entzün- Antipydukte
per os ten per os Schmerz- dungshem- retische empfindung mende Wir- Wirkung nach
Blate, kung nach ED 50 Mäuse Benitz und Hall in r der durch 500 mg/kg erhaltenon
Gewichtsabnahme eines Abszesses (abces oarragénine) I >8000 mg/kg 4600 mg/kg
20 mg/kg 30 bie 40% etwa gloich Aopirin II >4000 mg/kg>8000 mg/kg 114 mg/kg
30 bis 40 idem (71,25-182,40 III >4000 mg/kg 20 bis 30% IV >4000 mg/kg V 1900
mg/kg (1624-2223) 25% VI 1800 mg/kg ~25 mg/kg 40 bis 50% (1920-2520) 1 @ p-(n-Butyloxy)phenylacethydroxamsäure
II = p-Iaobutyloxyphenylsoethydro@amsäure II = p-(n-Amyloxy)phenylaoethydroxameäure
IV = P-Iaoamyloxyphenylaoethydroxamsäure V = p-seo-Butyloxyphenylscethydroxamsäure
VI = p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylsoethydroxamsüure