DE1695702B2 - Verfahren zur herstellung von 1acyl-2-carboxy-3-indolylessigsaeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1acyl-2-carboxy-3-indolylessigsaeurenInfo
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Description
R1
J-NH2
I
C = O
C = O
CH2-COOH
(H)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz, mit a-Ketoglutarsäure bei Temperaturen
von 50 bis 20O0C kondensiert.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl^-carboxy-S-indolylessigsäuren.
Indolhomologe können nach E. Fischer durch
Erhitzen der Phenylhydrazone von Aldehyden oder Ketonen mit Zinkchlorid, Kupfer(I)-chlorid oder
Kupfer(I)-bromid hergestellt werden; vgl. P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag,
Stuttgart, 10. Auflage, 1948, S. 823. Die Herstellung von Acylderivaten des Indols ist in einer Ubersichtsarbeit
von W.C. Sumpterund F. M. Mi 11 er
in dem Buch »Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole System«, Interscience Publishers, Inc.,
New York, 1954, S. 44 bis 47, beschrieben. 1-Acetylindol
wird mit verdünntem Alkali in der Wärme zu Indol verseift. Aus 1,3-Diacetylindol entsteht beim
Kochen mit Wasser oder verdünntem Alkali 3-Acetylindol. Der Acylrest in der 1-Stellung des Indols
ist mit Säure oder Alkali hydrolytisch so leicht abspaltbar, daß es als unmöglich angesehen wurde, 1-Acylindole
unmittelbar aus den entsprechenden Ν,-Acylphenylhydrazonen
nach Fischer herzustellen.
30 in der R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder
einen Alkylrest und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Phenylgruppe bedeutet, durch
Umsetzen von Lävulinsäure mit dem entsprechenden Phenylhydrazin oder dessen Hydrochlorid in einem
niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure herzustellen.
Die Umsetzung wird durch mehrstündiges Erhitzen des Gemisches durchgeführt. Der zunächst entstandene
Indolylessigsäureester wird nach erfolgter Reinigung in bekannter Weise zur freien Saure verseift.
1 - Acyl - 3 - indolylessigsäureverbindungen können nach dem in der USA.-Patentschrift 3 161 654 be-
",5 schriebenen Verfahren folgendermaßen hergestellt werden:
Zunächst wird ein Phenylhydrazin z. B. mit einem Lävulinsäureester oder -amid in einem' niederen aliphatischen
Alkohol als Lösungsmittel und in Gegenwart einer Mineralsäure oder Lewis-Säure als Katalysator
bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung gebracht. Aus dem intermediär gebildeten Phenylhydrazon
entsteht die entsprechende 3-Indolylessigsäureverbindung.
Diese wird in den 3-Indolylessigsäurebenzylester
umgewandelt, der auch unmittelbar bei Verwendung von Lävulinsäurebenzylester entsteht.
Hierauf wird der Benzylester in der 1-Stellung des Indols acyliert und die Benzylgruppe durch katalytische
Hydrierung abgespalten.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von l-AcyI-3-indolylessigsäureverbindungen, die in der
USA.-Patentschrift 3 161 654 beschrieben ist, besteht
darin, aus der freien 3-Indolylessigsäure durch Umsetzen
mit Dicyclohexylcarbodiimid das entsprechende Anhydrid herzustellen, dieses durch Umsetzen mit
tert.-Butanol in Gegenwart von geschmolzenem Zinkchlorid zum 3-Indolylessigsäure-tert.-butylester zu
verestern, diesen mit Natriumhydrid in Dimethyl-
formamid bei liefen Temperaturen in das entsprechende Natriumderivat zu verwandeln und anschließend
mit einem Carbonsäurehalogenid zu acylieren. Hierauf wird der erhaltene l-Acyl-3-indolylessigsäureiert.-butylester
durch Erhitzen auf 2100C in Gegenwart
von porösen Tonscherben zur freien Säure'zersetzt.
Eine der wertvollsten Verbindungen, die in der USA.-Patentschrift 3161 654 beschrieben ist, die
1 - ρ - Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure
(Indomethacin), wird ausgehend von p-Methoxyphenylhydrazin und Lävulinsäure in einer
Gesamtausbeute von etwa 9% der Theorie nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten
CH3O
CH2 — CH2 — COOH
CO
NH- NH HCl+CH3
NH- NH HCl+CH3
CH3O
CH,COOH
CH3O 1) Dicyclohexylcarbodiimid \/
2) tert.-Butanol 65%
CH, — COO — tert.-C.H9
CH3O,
37,5%
CH2 — COO — tert.-QR,
CH3O
45%
CH2COOH
Suvorov et al., J. Gen. Chem. U. S.S.R., Bd. 28 (1958),
S. 1090, sind der Ansicht, daß eine wichtige Vorbedingung zur Bildung von Indolen nach Fischer
aus dem entsprechenden Phenylhydrazon bei der Umsetzung in Essigsäureanhydrid die Abspaltung
des Nj-Acylrestes aus dem intermediär gebildeten
Ν,-Acylphenylhydrazon sei.
Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß man l-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren
in guten Ausbeuten unmittelbar durch Erhitzen der entsprechenden Ν,-Acylphcnylhydrazine
mit ((-Ketoglutarsäure erhält.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl^-carboxy^-indolylessigsäuren
der allgemeinen Formel I
CH7COOH
phenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-,
p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist. Das
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II
45
in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatorn.
eine Melhoxy-. Älhoxy- oder Alkylgruppe mil I bis
3 Kohlenstoffatomen und R3 eine 3-Pyridyl-. 4-Pyridyl-.
Phenyl-. p-('hlorphcnyl-, p-IdIvI-. p-Mcihoxy-/"V-N-NH2
C=O
R,
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
oder dessen Salz, mit «-Ketoglutarsäure bei Temperaturen von 50 bis 200° C kondensiert.
Die verfahrensgemäß eingesetzten N'-Acylphenylhydrazine
können nach dem in der belgischen Patentschrift 679 678 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind organische Säuren, wie Essigsäure, Alkohole,
wie Methanol, sowie unpolare Lösungsmittel, wie Cyclohexan. Ferner können Dimethylformamid
und andere polare Lösungsmittel verwendet werden. In einigen Fällen wird die Kondensationsreaktion
fts in Gegenwart einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, eines Mctallhalogenids, pulverisiertem Schwermetall,
Borfluorid, Polyphosphorsäure oder einem Kationcnharzaustauscher durchgeführt.
Die Kondensationsreaktion wird zwischen 50 und 200cC, vorzugsweise zwischen 65 und 15O0C durchgeführt,
und im allgemeinen ist sie innerhalb kurzer Zeit beendet. Wenn die Umsetzung in einem Lösungsmittel
durchgeführt wird, erhält man das Reaktionsprodukt gewöhnlich unmittelbar in kristalliner Form.
Sofern keine Kristalle erhalten werden, wird das Reaktionsgemisch eingeengt oder mit einem Lösungsmittel,
wie wäßriger Essigsäure, Wasser oder Petroläthyr versetzt, worauf das Produkt kristallin
ausfällt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht nur einfach durchzuführen, sondern es verläuft in hoher Ausbeute
und ist deshalb auch zur technischen Herstellung der Produkte besonders geeignet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I
sind nicht nur neu, sondern auf Gnmd ihrer antiphlogistischen,
analgetischen und antipyretischen Wirkung
sowie ihrer Wirkung auf den Cholesterinblütspiegel besonders wertvolle Arzneimittel. Ferner sind
sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von antiphlogistisch wirkenden Verbindungen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
8,3 g N1 - Nicoiinoyl - N1 -(p-methoxyphenyl)- hydrazin-hydrochlorid
und 5 g u-Ketoglutarsäuren werden in 10 ml Essigsäure 1 Stunde unter Rühren auf
80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit wäßriger Essigsäure
und dann mit Äther gewaschen. Es werden 5,2 g 1 - Nicotinoyl - 2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure
vom Schmp. 175 bis 1760C erhalten. Die Verbrennungsanaiyse
ergab folgende Werte:
Berechnet ... C 61,02, H 3,98, N 7,91;
gefunden .... C 61,56, H 4,08, N 7,44.
gefunden .... C 61,56, H 4,08, N 7,44.
9,1 g N'-fp-ChlorbenzoylJ-N'-ip-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid
und 5,1 g a-Ketoglutarsäure werden in 10 ml Essigsäure etwa 10 Minuten unter
Rühren auf 70 bis 750C erwärmt. Hierbei scheidet sich eine große Menge an Kristallen ab. Das Gemisch wird
weitere 30 Minuten auf 73°C erwärmt und dann abkühlen gelassen. Anschließend werden die Kristalle
abfiltriert, zunächst mit 10 ml und dann mit 20 ml 50%iger wäßriger Essigsäure gewaschen und getrocknet.
Es werden 6,7 g l-(p-Chlorbenzoyl)-2-carboxy-5-methoxy-3-indolylessigsäure
vom Schmp. 203,5 bis 2050C erhalten. Nach Umkristallisation aus Dioxan
schmilzt die reine Verbindung bei 223° C. Die Ver brennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet ... C 58,85, H 3,63, N 3,61, Cl 9,13;
gefunden .... C 59,01, H 3,58, N 3,84, Cl 8,80.
gefunden .... C 59,01, H 3,58, N 3,84, Cl 8,80.
Ein Gemisch aus 10g N'-Sorboyl-NMp-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid,
6 g a-Ketoglutarsäure und 20 g Essigsäure wird 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt; die aus-
geschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal aus wäßriger Essigsäure umkristallisiert. Es werden
3,7 g 1 - Sorboyl - 2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure
vom Schmp. 236 bis 237°C erhalten. Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet ... C62,97, H4,99, N4,08;
gefunden .... C62,31, H4,81, N4,52.
gefunden .... C62,31, H4,81, N4,52.
Ein Gemisch aus 16,0 g N1 -Cinnamoyl-N1 -(p-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid,
8,7 g a-Ketoglutarsäure und 30 g Essigsäure werden 4 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser versetzt und
im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
dann getrocknet. Es werden 16 g rohe 1-Cinnamoyl-2 - carboxy - 5 - methoxy - 3 - indolylessigsäure vom
Schmp. 234 bis 235° C erhalten. Die rohen Kristalle
werden aus einer Mischung von Dioxan und Wasser umkristallisiert. Es werden 11 g reine Verbindung erhalten.
Die Verbrennungsanalyse ergab folgende Werte:
Berechnet ... C66,41, H4,52, N3,69;
gefunden .... C65,62, H4,51, N4,03.
gefunden .... C65,62, H4,51, N4,03.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-I-carboxy-S-indolylessigsäuren der allgemeinen Formel ICH2COOH(I)in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, Aus der USA.-Patentschrift 2 701 250 ist es bekannt,eine Methoxy-, Äthoxy- oder Alkylgruppe mit Indolylessigsäureverbindungen der allgemeinen For-1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 eine 3-Pyridyl-, 20 mel4-Pyridyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, Styryl-, p-Chlorstyryl-, p-Methoxystyryl-, p-Methylstyryl- oder 1,3-Pentadienylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N'-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel II
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-
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