DE1670937A1

DE1670937A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl-3-carbonsaeureamido-chinoxalin-di-N-oxiden (1,4)

Info

Publication number: DE1670937A1
Application number: DE1967F0053667
Authority: DE
Inventors: Ley Kurt Prof Dr; Ulrich Dr Eholzer; Dieter Dr Fritsche; Karl-Georg Dr Metzger; Roland Dr Nast
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1971-02-25
Also published as: DK118288B; SE344329B; FI49718C; IL30706A0; FR8125M; CH512499A; NL6814256A; US3557109A; ES358796A1; FI49718B; YU229568A; US3754087A; AT284128B; YU32936B; FR1597551A; GB1188249A; NO122018B; IL30706A; NL157900B; DE1670937B2

Description

1670937 FARBENFABRIKEN BAYER AG

LEVERKU S EN-B*yexwerk Patent-Abteilung Fy /Mo

2.Oktober 1967

Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenethyl <-^-carbonsäureamldo-chinoxalln-di-N-oxiden-^l.fr)

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Halogenmethyl*- ^-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-Cl^), welche chemotherapeutische Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß man 2-Halogenine thyl-3-earbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(i.4) erhält, wenn man 2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l»4) der Formel (i)

(D

Le A 11 051 ■ - 1 ~

ÜDteriafleq !Art ? a ι au* 2 Nr. 1 satt 3 n« 10980Q/21S3

in welcher

Ri flir Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Chlor steht,

R₂ für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest steht,

R₃ für Wasserstoff stehen kann und-wobei..R₃ weiterhin gleich oder verschieden von R₂ sein kann und im Falle, daß R₂ gleich Wasserstoff ist, R₃ auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wobei im Falle, daß R₂ und R₃ Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können,

mit Halogenierungsmitteln In einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 2o° bis etwa 12o° C umsetzt.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen Verbin· düngen entsprechen der allgemeinen Formel (ll)

Le A Il 051 - 2 -

10 9 8 0 9/215 9 original inspected

(ID

worin die Reste Ri bis R₃ lind Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen« und Hai für Chlor und Brom steht.

Die dureh das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit.

Die genannten Alkyl- und Alkoxyreste Rj haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die genannten Alkylreste R₈ und R₃ enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Substituenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genannten Alkylreste Ra und R₃ haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe. Für den Pail, daß R₂ und R₃ zusammen Bestandteile eines heterocyclischen Ringsystems sind, kann dieses außer dem Ämidstickstoffatom noch- je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten* im Falle des 6-Rings befindet sich das weitere Heteroatom bevorzugt in p-Stellung zum Araidstickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest (von Ci-C₄) substituiert sein kann, der seinerseits wiederum durch eine Hydroxy* Methoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann.

Le A 11 051 - 3 -

- 109809/21S 9

Verwendet man 2-Methyl-3-carbonsäure-methylamido-chinoxalindi-N-oxid-(l.4) und Chlor als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CO-NH-CH₃

+ Cl₂

CO-NH-CH₃

CH₂-Cl

+ HCl

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Methyl-3~carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(l.4) der Formel fcl) erhält man nach Deutscher Patentschrift ................... (Deutsche Patentanmeldung F: 49 116 XV d/12 p) durch Umsetzung von Benzofuroxahen und Acetessigsäureamiden bzw. AcetessigsäurephenyJLßster mit Ammoniak oder primären Aminen.

AIb Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Methylchinoxalin-di-N-oxide seien im einzelnen genannt : 2-Me thyl-3-carbonsäureafliido-chinoxalindi-N-oxid-(.1.4)_f 2-Methyl-3-methylcarbonsäureämido-chinoxalindi-N-oxid-(l.4), 2,5-Dimethyl-3-methylcarbonsäureamido-chinoxalindi-N-oxid-(l.4), 2-Methyl-j5-butylcarbonsäureamido-7-chlorchinoxalin-di-N-oxid-(l.4), 2-Methyl-3-pyΓrolidylcarbonsäureamido■ T-methoxy-chinoxalin-dl-N-oxid-d.^), 2-Methyl-5-plperidylcarbonsäureamido-7-äthoxy-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4), 2-Methyl-3-($-methoxy-äthyl-carbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-Methyl-^-dimethyl-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4).

Le A 11 GpI

1 C &8T) #/"2 1 5 9

ι b / υ y j /

Als Halogenierungsmittel seien Sulfurylchlorid, Brom in gasförmiger oder flüssiger Form oder gelöst in einem organischen Verdünnungsmittel, vorzugsweise Jedoch Chlor genannt.

Pro Mol 2-Methyl-3-carbonsäureamido-ehinoxalin-di-N-oxid-(l.4) verwendet man etwa ein bis etwa zwei Mole Halogenierungsmittel.

Als Verdünnungsmittel können z. B. Ameisensäure, Eisessig sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Perchloräthylen; ChIorbenzol.

Die Halogenierungen werden im Temperaturbereich von etwa 2o bis etwa 12o° C, vorzugsweise von 60 bis loo° C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßert 2-Halogenmethyl-5-carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-(l.4) sind gelbe Kristalline Substanzen, die auf übliche Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden können.

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihr» chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Le A 11 051 - 5 - .

109809/2 169

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 15o rag pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen,

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichqa in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h.

Le A 11 051 - 6 -

109809/2153

in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten DosierungsBpielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcaxbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriuralaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmftcksaufbeasere, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Le A 11 051 - 7 - "

s

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:

1« Einmalige Gabe von 20 mg, 10 mg bzw· 4 mg pro Tier ror der Infektion«

2« Zweimalige Gabe von 0,25 mg; 0,5 mg» 1»0 mg bzw» 3 Tier eine Stunde vor und fünf Stunden nach der Infektion·

3, Viermalige Gabe von 1 mg bzw· 3 mg/Tier zwei Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Std·, 5 Std·,-21 Std. und 29 Std· nach Infektion·

Diese Dosierungen wurden gut vertragen« Bei den akuten asoendierenden Harnwegeinfektionen (Pyelonephritiden) der Ratte waren Dosierungen von zweimal 15 mg/kg täglich, über 8-10 Tage gut verträglich«

Ie A 11 051 - 8 -

109809/2

fl

•8

3 S on

OS

δ«

•Η #

κ>

■r4

Le A 11 051

O ON

O O

00

•Η O

ο ι

O O

j ς> / υ ν ο ι

109&09/21EQ

- 9 - ORIGINAL INSPECtED

φ W

VO	CM	ο	O	IA	ΙΛ	Ο
		Τ				τ-
	O	Ο	ο	8	O	Ο
ιη	O	O	ο	Λ	τ-	O
	!λ	Λ		8
<*■ T-	O O	8	ο ο		001	O O
CM		Λ		100
	100	100	100		ο τ-	O τ-

CM

U «

4*

CVI

Le A 11 051

O O O O ·* ·"

Ö O O OO

S 3 8 S § S

* I S

5 8 ggf

T 8 5- ί

C/ O/

OO

JO O J O

O O τ- O 9% Ψ*

ν\ mo

CV CM ITk

CM O CM CM

τ* »Λ τ- τ-

Ο VO *-

TB ·

H O O

109809/21S - 10 -

BAD ORIGINAL

"M

Beispiel

699 g ( 3 Mol) 2-Methyl-3-carbon8äuremethylamidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) werden in 4 Itr. Chloroform suspendiert und zum Sieden erhitzt. Unter Rühren leitet man 270 g (7,6 Grammatome) Chlor ein. Hierbei geht das Ausgangsmaterial in Lösung und nach kurzer Zeit scheidet Bich die Halogenmethy!verbindung in Form gelber Kristalle aus. Man rührt eine Stunde bei Siedetemperatur nach und saugt nach dem Abkühlen ab,.. Nach Auskochen mit Methanol erhält man 622 g (= 74, 5# der Theorie) 2-Chlormethy1-3-carbonsäurearaidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4)· F: 195-196 C. Analyse: C₁₁H₁₀ClK₅O₅ (267,5) '
Berechnet: Cl = 13-2#
Gefunden : Cl = 12.

In analoger Weise können auch die in nachfolgender Tabelle angeführten Verbindungen erhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung benutzte 2-hethy1-3-earbonsäuremethylainidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) ist wie folgt erhalten worden:

In 2 1 Methanol, die mit Trockeneis auf -10° bis O⁰ C gekühlt werden, leitet man 380 g (12 Mol) Methylamin ein, anschließend tropft man unter Rühren bei -10° bis 0° C 830ecm (10 Mol) frisch destilliertes Diketen zu, läßt auf Raumtemperatur

Le A 11 051

- 10 a - '

109809/2159

kommen und rührt dann noch 2 Stunden bei 35° C nach. In die erhaltene Lösung von Acetessigsäuremethylamid trägt man 1360 g (10 Mol) Benzofuroxan portionsweise ein und leitet dann etwa 30 Mole Ammoniak ein, wobei man durch gelegentliches Kühlen die Temperatur der Reaktionsmischung unter 45° C hält, Nach dem Abklingen der Reaktionswärme erwärmt man auf 40 - 45° C und rührt 6-8 Stunden lang nach. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in hellgelben Kristallen aus. Man kühlt, saugt ab und wäscht mit Methanol aus. Man erhält 1709 g (= 73,3 $ der Theorie) 2-Methy1-3- , carbonsäuren^ thylamido-chinoxalin-di-N-oxid-C1.4) als hellgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid/ Methanol bei 214° C unter Zersetzung schmelzen.

Analog können auch die anderen Ausgangsverbindungen erhalten werden.

- 10 b -

Beispiel
Nr.

Formel

13

in C

Aussehen

(Z s Zers.)

,CO-NH-CH₃

CH₂-Cl 195-196 (Z) hellgelbe Kristalle

(Z).

hellgelbe Kristalle

175

hellgelbe Kristalle

.CO-HH-CQi

^CH₂-Cl

-CH₃ 'CH, 175

hellgelbe Kristalle

131

hellgelbe Kristalle

CO-NH-C(CH₃) H₂-Cl 204

hellgelbe Kristalle

Le -A 11 051

10**$«A2159

Le A 11 051

- 12 -

109803/21$9

Beispiel
Nr.

1H

Formel

P in C
(Z = Zers.)

Aussehen

CO-NK-C, , R

2 "2 8

CH₂ -Cl

109

hellgelbe Kristalle

CO-NH-/ H

CH₂ -Cl 198

hellgelbe Kristalle

0-NH-CH₂-CH₂-OCH₃

CH₃ -Cl .155

hellgelbe Kristalle

10

CO-NH-CH₂ -CH₂ -0-CO-CH₃

CH₂ -Cl

178

hellgelbe Kristalle

11

CO-NC -CH₃
CH,

CH₈ -Cl 197

hellgelbe Kristalle

12

CH₂ -Cl 147

hellgelbe Kristalle

Beispiel Nr.

Formel

1S

P in C Aussehen

(Z = Zers.)

13

CO-N(Hi

CH₁-Cl 197

hellgelbe Kristalle

14

CO-NfH

CH₈-Br 192

hellgelbe Kristalle

15

CO-If H

CH, -Cl 165

hellgelbe Kristalle

16

CH₈-Cl 230

hellgelbe Kristalle

Le A 11 051

- 13 *·

1 09809/2159

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl-3Tcarbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxiden-(l. 4), dadurch gekennzeichnet, daß man ^-Methyl-J-carbonsäureamido-_■-. chinoxalin-di-N-oxide-Cl^) der Formel .. -, - ■- . :,.

in welcher R für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes

Alkoxy und Chlor steht, R für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, ·· Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht, R^ für Wasserstoff stehen kann , und wobei R weiterhin gleich oder verschieden von

p 2

R sein kann und im Falle, daß R gleich Wasserstoff ist,

R* auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wobei

2 3 im Falle, daß R und R Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, mit Halogenierungsmltteln in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa120° C umsetzt.

2. 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N oxide-(1.4) der Formel

Le A 11 051 - 14 -

Unterlagen iah. ί α ι au. 2 W. 1 sau 3 des Änd«runtie«3. v. 4.9, 109809/2159 .

worin die Reste R bis R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor und Brom steht.

3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxid -(1.4) gemäß Anspruch 2.

4. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(1.4) gemäß Anspruch 2 als Wirkstoffe verwendet.

Ie A 11 051 - 15 -

COPY

109809/2159