DE1670770C3

DE1670770C3 - Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylthioharnstoffe

Info

Publication number: DE1670770C3
Application number: DE1670770A
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Dr. 5090 Leverkusen Kabbe; Walter Dr. 5600 Wuppertal Puls
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1966-11-16
Publication date: 1974-10-17
Also published as: GB1151450A; CH492701A; US3475450A; AT277275B; ES347225A1; BE706422A; DE1670844C3; SE314677B; DE1670844A1; DE1670844B2; DK128901B; NL6715534A; DE1670770A1; DE1670770B2

Description

N-C-NH-SO₂-

IO

in der X-X zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei dlurch eine Einfachbmdung verbundene CHz-Grappen, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel

NH

if 1 der X—X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Arylsulfonylisocyanaten oder Arylsulfoisothioin der Y, Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt

Es ist bekannt, daß ArylsuIiOnylharnstolTderivate blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Besonders der N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butylhamstoff (Tolbutamid) hat auf Grund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitigei guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.

Es wurde nun gefunden, daß Arylsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel
Y

N-C-NH-SO₂

in der X-X zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH₂-Gruppen, Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom und Z ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, eine starke blutzucker-

senkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamids beträchtlich übertrifft, was auch aus dem folgenden Versuchsbericht hervorgeht.

Tolbutamid
Beispiel 1 ..
Beispiel 2 ..
Beispiel 3 ..
Beispiel 4 . .

Toxizität (Maus) LD₅₀. g,kgp.o.

2,5 g/kg

1,5 g/kg

> 2 g/kg¹)

> 2 g/kg²)

> 2 g/kg³)

') 2 von 5 Tieren lot bei 2 g/kg. ^!) 1 von 5 Tieren to! bei 2 g/kg. ³) Alle Tiere überleben bei 2 g/kg.

Dosis in mg kg. p. o.

30 mg

2,5 2,5

Blutzuckersenkung

20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%
20 bis 30%

Dauer der Blulzuckersenkung

4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.
4 bis 6 Std.

Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoff- Amin der allgsmeinen Formel derivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden, so Indem man entweder ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel

55

SO₂-NCY

wobei X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder indem man ein tetracvclisches

mit Arylsulfonylaminocarbonyl- bzw. -thiocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel

mit Arylsulfonylisocyanaten oder Arylsulfoisothio- te cyanaten der allgemeinen Formel

6f

in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und A ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit

einem Aroin der allgemeinen Formel

NH

unter Austritt von HA unter Bildung der eingangs erwähnten ArylsuJfonylharastoffderivate reagiert, wie etwa Halogen, eine Alkoxy- oder Alkylraercaptogruppe und gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylammogruppen, umsetzt Als solche Arylsulfony! aroinocarbonyl- bzw. -thiocarbonylverbindungen kommen z, B. in Frage: Arylsulfonylcarbaminsäurechloride bzw. -thiocarbaminsäurechloride, Arylsulfonylcarbaminsäureester bzw. -dithioester, ArylsulfonylharnstofFe bzw. -thioharnstofTe sowie N-Arylsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe.

Die Hersteilung der neuen Arylsulfonylharnstoffe oder -thioharnstofTe kann aber auch so erfolgen, daß man Arylsulfonylamide der allgemeinen Formel

SO₇NH,

SO,N

i \

Il

N-CH

keit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung erhöhter Temperaturen gefördert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Metboden. Die Reinigung kann durch Umfallen oder Umkristallisieren erfolgen.

Es ist auch möglich, ArylsulfonylthioLarnstoffe der allgemeinen Formel

IO

in der Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und B für Halogen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen steht, umsetzt. Hierfür kommen die entsprechenden Carbamidsäurechloride, Thiocarbamidsäurechloride, Urethane, Thiocarbamidsäureester, Dithiocarbamide, gegebenenfalls acylierte Harnstoffe und Thioharnstoffe in Betracht.

Ferner lassen sich die neuen Arylsulfonylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe auch so herstellen, daß man Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel

Br

worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formyl-bzw.-thioformylverbindungen der allgemeinen Formel

N—C—NH-

15 in der X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren S-AIkylisothioharnstoffderivate durch Oxydation oder durch Einwirkung von Schwermetallsalzen (vgl. H ou be η—Weyl, 4. Auflage, Bd. 8,

S. 162 bis 163) oder Arylsulfonylguanidine der allgemeinen Formel

N—C—NH- SO,

NH

in der X und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel

35

N-CO-NH-SO₂ -< >-Z

in der X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, zu überführen.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten tetracyclischen Amine der allgemeinen Formel

45

NH

erhält man beispielsweise auf folgendem Wege: Cycloheptatrien wild mit Maleinsäureanhydrid in literaturbekannter Weise (K. A 1 der und G. J a co bs,Chem. Ber. 86, S. 1528 [1953]) zum tetracyclischen Anhydrid der Formel

CO

umgesetzt, das mit Ammoniak das Imid

CO

worin Y Sauerstoff' oder Schwefelatom bedeutet, umsetzt.

Die erfindungsgemäße Reaktion führt man ohne oder in geeigneten inerten LÖsungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähig-

NH

CO

liefert.

Durch Reduktion erhält man daraus das Amin

Hydrierung der C=C- Doppelbindung in diesen Verbindungen liefert als Endprodukt die Verbindung der Formel

7 I

to

Beispiel I

9,25 g 4,7-Endocyclopropylen- 15-hexahydroisoindol werden in 20 ml Benzol verrührt und mit 9.85 g p-Tolylsulfoisocyanat in 20 ml Ben öl innerhalb von 6 Minuten versetzt. Durch Kühlung hält man die Temperatur unter 50 C. Nach 20stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der organische Teil wird mit Essigsäure versetzt und eingeengt, wobei 13 g (65%) N-(Tosylaminocarbonyl)-4.7-endocyclopropyien-I 5-hexahydroisoindol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 90^cC erhalten werden.

Diese Verbindung senkt in einer Dosis von I mg kg an der Ratte den Blutzucker über 6 Stunden um 30 bis 40%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 6,4 g p-ToIuolsulfonylsenföl in 20 ml Benzol wird in 2 Minuten zu einer Lösung von 4,8"g 4,7-Endocyclopropylen- 15-hexahydroisoindol in 20 ml Benzol getropft. Man erhält nach mehrtägigem Stehen bei Zimmertemperatur 8,2 g (73%) N-(Tosylaminothiocarbonyl)-4,7-endocycIopropylen-15-hexahydroisoindol vom Schmelzpunkt 163 bis

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,2 g 4,7-EndocycIopropylen-15-hexahydroisoindol in 10 ml Benzol wird mit einer Lösung von 3,7 g Benzolsulfoisocyanat in 10 ml Benzol versetzt, wobei die Temperatur auf 65"C steigt Nach 24 Stunden wird die Lösung mit 20 ml ver dünnter Essigsäure geschüttelt, worauf 3.8 g (55%) N - (Phenylsulfonylamino^arbonyl) - 4,7 - cndocyclopropylen-15-hexahydroisu.indoi ausfallen. Schmelzpunkt 178 bis 180 C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 5.3 g 4.7-Endocyc'opropylenoctahydroisoindol in 20 ml Benzol wird in 5 Minuten mit einer Lösung von 6.4 g p-Tosylisocyanat in 20 ml Benzol verrührt. Nr'.ch 24 Stunden wird die klare Lösung mit 100 ml 5%iger Essigsäure geschüttelt, worauf 10 g (86%) N-(Tosylaminocarbonyl)-4.7 -cndocyclopropylen -octahydroisoindol ausfallen. Schmelzpunkt 124 bis 126 C.

Claims

Patentansprüche:

I. ArylsulfonyJharnstoneund-thiobarnstoBeder allgemeinen Formel

1 67Q77Q

cyanaten der allgemeinen Formel

SO₂-NCY