DE1670844C3 - Arylsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Arylsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

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Description

NH
'5
in der A—A und B—B einzeln oder beide zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CHj-Gruppcn bedeuten, mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel
40 indem man c) Arylsulfonylamide der allgemeinen Formel
Y—\ V-SO2-NH2
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben und Z' Tür Halogen, Alkoxy-, Alkylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen steht, umsetzt, oder indem man d) Alkalisalze von N-Broms'ilfonamiden der allgemeinen Formel
Y-
>-SO:-N
Br
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formylverbindunnen der alluemeinen Formel
IS
N-CH
B--
'—< >-SO,NCO
in der Y ein Wasserstoffatom, die Methyigruppe oder ein Halogenatom bedeuten, umsetzt, uder indem man b) ein tetracyciisches Amin der allgemeinen Formel
NH
55
in der A—A und B — B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel
6o in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder indem man e) Arylsulfonvlituanidine der allgemeinen Formel
in der A—A. B—B und Y die obengenannte Bedeutung haben, hydrolysiert.
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit dem Amin unter Austritt von HZ reagiert, umsetzt, oder· Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivatc blutzuckersenkende Wirkung besitzen. Insbesondere hat der N-(4-MethyIbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Tolbutamid) auf Grund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
I 670 844
Es wurde nun gefunden, daß Arylsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
N-C-NH-SO1-C '.VY
in der A A und B—B einzeln oder beide zwei
durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CHi-Gruppen und Y ein Wasseirstoffatom, die Methylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, eine starke blutzuckersenkende Wirkung besitzen, welche diejenige des Tolbutamids beträchtlich übciirifit. Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel für die Behandlung des Diabetes verwendet werden. Die neuen Verbindungen haben eine sehr niedrige Toxizität. die bei mehr als 1.5 g kg Maus liegt.
Die Herstellung dieser neuen Arylsulfonylharnstoffderivate erfolgt nach an sich bekannten Methoden, indem man entweder ein tetracyclisches Amin der allgemeinen Formel
wobei A—A. B—B und Y die oben angegebene Be deuiung haben, umsetzt oder indem man ein tetra cvclisches Amin der alleemeinen Formel
ein reaktionsfähiger Rest ist, der mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH
unter Austritt von HZ unter Bildung der eingangs erwähnten Arylsulfonylharnstoffderivate reagiert, wie etwa Halogen, eine Alkoxy- oder Alkylmercapto-Tuppe und gegebenenfalls substituierte Amino- oder Äcylaminogruppen, umsetzt. Als solche Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen kommen z. B. in Frage: Arylsulfonylcarbaminsäurechloride, Arylsiiifonylcarbaminsäureester. Arylsulfonylharnstoff" sowi? N-Arylsulfony 1-N '-acylharnstoffe.
D'e Herstellung der neuen Arylsulfonylharnstoffe kann aber auch so erfolgen, daß man Arylsulfonylamide der alleemeinen Formel
Y-
SO1-NH,
in der Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Alkalisalze mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Ν—C-Z'
mit Arylsulfonylisocyanaten der allgemeinen Formel \l/
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben und Z' für Halogen. Alkoxy-, Alkylmercapto-. gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppen steht, umsetzt. Hierfür kommen die entsprechenden Carbamidsäurechloride, Urethane sowie gegebenenfalls acylicrte Harnstoffe in Betracht. Ferner lassen sich die neuen Arylsulfonylharnsioffe auch so herstellen, daß man Alkalisalze von N-Bromsulfonamiden der allgemeinen Formel
Br
^-SO, —N
in der A—A und B—B die oben angegebene Bedeutung haben, mit Arylsulfonylaminocarbonylverbindungen der allgemeinen Formel
worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt und M ein Alkalimetall bedeutet, mit N-Formylverbindungen der allgemeinen Formel
Y—-
SO5-NH-C-Z
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat und Z in der A—A und B — B die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die erfindungsgemäße Reaktion führt man ohne oder in geeigneten inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung erhöhter Temperaluren gefördert werden muß. Die Isolierung der Endprodukte geschieht nach üblichen Methoden. Die Reinigung kann durch Umfallen oder Umkristallisieren erfolgen.
Es ist auch möglich, Arylsulfonylthioharnstoffe der ι ο allgemeinen Formel
N-c-NH-so,< Vy
in der Λ—Λ, B — B und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren S-Alkylisotrroharnstouderivate durch Oxydation oder durch Einwirkung von Schwermetallsalzen (vgl. Houbcn-Weyl.4. Auflage. 8. S. 162 bis 163) oder Arylsulfonylguanidine der allsemeinen Formel
NH
N-C-NH-SO,
in der A—A, B — B und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Hydrolyse in die entsprechenden Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
N-CO-NH-SO,-< >Y
in der A—A, B—B und Y die oben angegebene Bedeutung haben, zu überführen.
Die Herstellung der als Ausgangsmaleiialien verwendeten lclracyclischcn Amine der allgemeinen Formel
NH
v»iid am loIgeiKleii Bei· |Ί_. ei Iniitet 1:
Cyclooelatclraen wird mil Maleinsiiurcanhyliid in bekannter Weise (V«'. Kippe und Mitaihdlcr, Ann. 560, S.
der Formel
I [1948]) zum tetracyclischen Anhydrid
CO
CO
umgesetzt, das mit Ammoniak das Imid der Formel
NH
CO
liefert. Durch Reduktion erhäl; ,iian daraus das Amin der Formel
NH,
Hydrierung der C=^C-Doppclbindungei in dieser Verbindung liefert als Endprodukt die Verbindung der Formel
40 NH
V-'
Beispiel I
8.7 g 4.7-Hndocyclobulcnylcn- 15-hexahydroisoindol wurden in IUOmI Benzol verrührt und mit einer Lösung von 9.U g p-1 os>lisocyanat in ICX) ml Benzol verrührt, wobei die Temperatur unter 50'C gehalten winde. Nach 4 Stunden wurden 15 g (81%) N-(Tosylaminocarbonyl) - 4.7 - endocyclobutcnylen -15- heNahydroisoindol -ibgesaiigl.
Ί arblose Kristalle: Schmp. 147 bis 148 C.
Beispiel 2
Eine lösung von 6.8 v. l'hcnylsiilfoisocyanal in 30 ml Benzol wild in 3 Minuten mit eine1 I.ömni! von 6,4 g ^./-lndoiyclobutenyli'ii- I.S~iu*xali\du>i*i>indol in 30 11I Ben/dl versetzt, vnlvi die lcmpeialui dincli Küliliiiir bi'i r>0 C gehalten wird. Niirli /wciljijiii'i'ni Slchenlav.i'n b'.'i Ratimlcmpeiatui sind 9.9 i! (.'."'"n) N - (IMk 11} Isulfonylaniinocailmnvl) - 4.7 - endrr» ,-Ic buten) len- 15-hcxahydroisoindol ausgefallen.
I aiblosc Kristalle: Schmp. 171 bis 174"C.
Beispiel 3
Aus 8,8 ρ 4.7-F.ndocyclohutylenoctahydroisoindol und 9,85 g p-Tosylisocyanat in KX) ml Benzol erhält man analog den beiden ersten Beispielen 17.6g (94%)N-(Tosylaminocarbonyl)-4.7-endocyclobutyieiioctahydroisoindol.
Farblose Kristalle; Schnip. 172 his 174 C- (aus Methylenchlorid/Pelrolälhcr).
Beispiel 4
Aus 5,7 g p-Fluorbenzolsulfoisocyanat und 4.9 g 4,7-Fndocyclobulylcnoctaliydioisoindol in 25 ml Benzol erhält man nach 24stündiger Reaktion bei Raumtemperatur IO g (94%) N-(p-l luorben/olsulfonylaminocarbonyl)-4.7-cndocydobiilylenoctahydroisoindc«! Farblose Kristalle: Schmp. 84 his X7 C.
Beispiel 5
Aus 21 g p-C'hlorben/olsulfoisoe\anat und 17 g 4,7-F.ndocyclohutylenoctahydroisoindol in M) ml Benzol erhält man 34 g (89%) N-(p-('hlorben/nlsulfonylaminocarbonyl) - 4.7 - endocyclobutylenoctahydroisoindol.
Farblose Kristalle: Schmp. 83 bis S5 C.
Die starke blutzuekersenkcnde Wirkung der erfindungsgcmüßcn* Substanzen aus den Beispielen I bis 5 ist aus nachfolgender Tabelle zu ersehen. Als Vcruleichssubstanz diente Tolbutamid. Angegeben wird hierbei die Toxizität bei Ratte und Maus (Toxi/.itätsbereieh) DL50 angegeben in Ciramm Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht des Versuchstieres bei peroraler Applikation. Ferner wird in der Tabelle die Blut/uekcrsenkung in Prozent sowie die Dauer der Blutzuckersenkung und die dazu nötige Dosis in Milligramm Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht bei peroraler Applikation angegeben.
1 l'oM/it.it tlC UlH I kg UUiI- I in ■ Dauer DfM^ in
T M.iu- kg der ms ^
3 .„,μ k kg Ulm· P"
} 1)1 Ρ·"- kg /uckcr-
5 kg 20 MMl-
g kg I 20 kiin.ü 15
2 4 4.5 g IO 20 iSul.l 0.25 0
1.5 4.5 g 10 20 4 6 0
1.5 4.5 g 10 20 4 6 0.25 0.
1.5 4.5 g 10 20 4 6 S
1.5 4.5 g 10 4 () 5
1.5 10 4 ()
4 (i
Toll· uamid
Beispiel
Beispiel
Beispiel
Beispiel
Beispiel

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. Verbindungen der allgemeinen Formel
    N-C-NH-SO2-^ y
    in der A—A und B—B einzeln oder beide zwei durch eine Doppelbindung verbundene CH-Gruppen oder zwei durch eine Einfachbindung verbundene CH2-Gruppen bedeuten und Y für ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder ein Halogenatom steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffen. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein tetracyciisches Amin der allgemeinen Formel
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