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Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-avyl- bzw. alkyloH Bs ist
bekannt, daß man 2-Aaino-5-phenyl-oxazolidinon- (3) erhält, wenn man Mandelsäureester
mit Guanidin umsetzt (U. S.
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Patentschrift 2 892 753).
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Es wurde nun gefunden, daß man 2-Amino-5-aryl-bzw. alkyloxazolidinone-(3)
in einfacher Weise erhält, wenn man a) Carbonsäureeater der allgemeinen Formel
in der Ri einen niederen Alkyl-oder einen Arylreat bedeutet, R2 fUr einen Alkyl
oder gegebenenfalls substituierten Arylreat steht, mit einem Cyansäureeater der
allgemeinen Formel ROCN in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituier
Arylrest bedeutet, der auch mit einem Heterocyclua verbunden sein kann,
und
anschlie#end mit mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge Ammoniak bei
Temperaturen von etwa -20 bis e twa 100°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base,
oder b) ) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel
wobei R2 die vorgenannte Bedeutung besitzt mit einem Cyansäureester der allgemeinen
Formal ROCN worin R die oben genannte Bedeutung hat bei Temperaturen von etwa -
20° bis etwa 100°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, su don Verbindungen
der Formel
wobei R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
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Halogenalkylreste R sind z. B. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12
Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ß-Stellung Fluor, Brom, Ghlor oder Jodatome
tragen.
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Ale aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreate
mit bis. zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht.
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Die aromatischen Reste R können gegebenenfalls mindestens einen der
nachfolgend beispielhaft genannten Substituenten tragen : Alkyl-, Aryl-, alkylamino-,
Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester,
-amid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester, -amid-, Acyl-, Cyano-, Rhodanid-, Alkylmerkapto-,
Arylmerkapto-oder Acylmerkapto-Gruppen.
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Ri soll vorzugsweise einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
oder einen Phenylrest darstellen..
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Als Alkylreste R2 seien vorzugsweise solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
(auch Cycloalkyl), als gegebenenfalls substituierte Arylreste vorzugsweise Phenyl
und Naphthyl genannt, die gegebenenfalls mindestens einen der nachfolgend beispielhaft
genannten Substituenten tragen : Alkyl- (vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen),
Aryl- (vorzugsweise Phenyl), Alkylamino (vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen),
Acylamino (vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Carbonsäurerest), Nitro-,
Halogen-, Alkoxy- (vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen), Aroxy- (vorzugsweise
Phenoxy), Acyloxy- (vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Carbonsäurerest),
Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester- (vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Esterreat
sowie Phenylester), Carbonamid-, Sulfonyl-, Sulfonsäureester- (gleicher Bedeutungsumfang
wie
Carbonsäureester), Sulfonsäureamid-, Acyl- (vorzugsweise bis ou 4 Kohlenstoffatomen
im Carbonsäurerest sowie Benzoyl), Cyano-, Rhodanid-, Alkylmerkapto- (vorzugsweise
bis zu 4 Kohlenetoffatomen), Arylmerkapto- (vorzugsweise Phenylmerkapto) oder Acylmerkapto-Gruppen
(Bedeutungaumfang wie bei Acyl).
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Die ale Ausgangeverbindungen verwendeten CyansEureeeter können gemäß
eigenen älteren Vorschlägen durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen
mit Halogencyaniden bei Temperaturen vorzugsweiae unterhalb +65°C, gegebenenfalle
in einem Losungsmittel in Gegenwart einer Base, hergestellt werden (Berichte der
Deutechen Chemischen Gesellschaft 97, 3012 (1964)).
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Es können fUr das erfindungsgemäße Verfahren z. B. folgende Cyansäureester
eingesetzt werden : Phenylcyanat, Mono-und Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-,
4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2, 4-Dimethyl-,
3, 5-Dimethyl-, 2, 6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyamet ; Arylphenylcyanate
wie 4-Cyanatodiphenyl, 4, 4'-Biscyanatodiphenyl ; Dialkylaminophenylcyanate wie
4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat ; Acylaminophenylcyanate
wie Acetylaminophenylcyanat ; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl,
3-Nitro-6-methylphenylcyanat ; Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor, 4-Chlor-,
2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 2-Chlor-6-methylphenylcyanat ; Cyanatophenylcarbonsäure,
-ester, -amide wie 4-Cyanatobenzoesäure,
2-pyanatobenzoesäureäthylester,2-Cyanatobenzoesäuremorpholid
und-diäthylamid ; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester,-amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure
; Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Cyanatodiphenyläther ; Acyloxyphenylcyanate
wie 3-Acetoxyphenylcyanat ; Acylphenylcyanate wie 4-Acetylphenylcyanat ; Cyanatophenylcyanate
wie 2, 3-Dicyano-1, 4-dicyanatobenzol ; α- and ß-Naphthylcyanat, Anthrachinylcyanate
wie 1, 4-Dicyanatoanthrachinon ; Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin ; 1, 4-Phenylendicyanat,
1, 5-Naphthylendicyanat, 1, 3, 5-Tricyanatobenzol, 4, 4'-Biscyanatodiphenyldimethylmethan,
4, 4'-Biscyanatodiphenyl-Cyclohexan-1, 1 2,2'-Biscyanato-dinaphtyl, 4-Methylmercaptophenylcyanat,
3-N,N-Dimethylcarbamylphenyl-cyanat, und die Cyanaäureester folgender Alkohole :
B, B, ß-Trichloräthanol, B, ß, ß-Trifluoräthanol, ß,ß,ß-Tribromäthanol, ß,ß-Dichloräthanol,
H (CF2-CF2)5CH2OH.
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Ale Carbonaäureester können beispielsweise eingesetst werden : Mandelsäuremethyl-,
-äthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -n.butyl-, -isobutyl-,-tert. butyl-, -hexyl-, -phenyl-ester
und die entsprechenden Derivate der Milchsäure, o-Hydroxypropionsäure bzw. o-HydroxyeapronsEure.
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Ala Carbonsäureamide können beispielsweise Msndelstureamid, Milchsäureamid,
o-Hydroxypropionsäure- oder o-Hydroxycaproneäureamid eingesetzt werden. Das erfindungsgemä#e
Verfahren sei an folgenden Beispielen erläutert :
Die Umsetzung im Palle a) wird so durchgeführt, daß man den Carbonsäureester, gegebenenfalls
in Anwesenheit einer Base, zunächst mit Cyansäureester umsetst und dann mit mindestene
der stöchiometrisch erforderlichen Menge Ammoniak (inaboondere wä#rigem Ammoniak,
aber auch gasförmigem Ammoniak bzw.
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Bbsung von Ammoniak in inertem organischen Lösungsmittel) beispielsweise
durch Aufgießen der Zwischenverbindung auf wäBriges Ammoniak weiter umsetzt. Das
Reaktionsprodukt fällt dabei eus und wird abgesaugt.
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Im Falle b) fällt bei der Umsetzung de Carbonsäureamids mit Cyansäureester,
gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen, das Eadprodukt direkt aus und wird durch
Absaugen gewonnen.
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Ale Lösungsmittel kommen z.B. organische Lösungsmittel wie Alkohole,
Ketone, lther, Nitrile, Buter, Amide, eromatische und aliphatische, gegebenenfalls
nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder woderWasser in Betracht. Es
seien hier beispielsweise genannt : Methanol, Xthanol, Boston, Diäthyläther, Acetonitril,
Essigeste,r Dimethylformemid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.
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Ale die Reaktion fördernde Basen kdnnen beispielsweibe in katalytiachen
bis molaren Mengen zugesetzt werden : Alkalihydroxide,-carbonate,-amide,-hydride,-alkoholate,
-metalle z.B. NaOH, KOH, Na2CO3, NaNH2, NaH, NaOCH3, Na oder tert. organische Amine
wie z. B. Triäthylamin, Dimethylbensylamln oder Pyridin.
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Die durch dan erfindungsgemä?#e Verfahren zugänglichen Verbindungen
sind wertvolle Zwischenprodukto s. B. sur Heratellung von Arzneimitteln.
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2-Amino-5-phenyl-oxazolidinon-(3) ist als Arzneimittel bekannt.
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(U. S. Patentachrift 2 892 753)
Beispiel t 200 mg
Na-Metall werden in 25 ml absolutem Athsnol gelöst, zunächst 10, 5 g (0, 062 Mol)
Mandelsäureäthyleater und dann 7,44 g (0, 062 Mol) Phenylcyanat zugegeben. Temperaturanstieg
von Raumtemperatur bi. s 55°C. Die leicht rotgefärbte Ldeung wird nach kurzer Zeit
mit Tasser serdUnnt und mit Äther extrahiert. Das aus dem Ätherextrakt gewonnene
gelbe Öl (16,5g92%derTheorie)wird mit einen UberachuB wässriger konzentrierter NH3-Lösung
versetzt, dae
kristallisiert sus. F. : 255 bis 256°C Identifizierung: Das IR-Spektrum ist identisch
mit dem einer authentischen Probe.
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Beispiel 2 Zu einer Ldaung von 18, 0 g (0, 1 Mol) Mandelsäureester
in 60 ml Aceton gibt man 3 ml Triäthylamin und anschließend bei bei 25°C 11, (0,1
Mol) Phenylcyanat. Nach Analogem Verarbeiten wie in Beispiel 1, erhält man 29, 5
g (= 98 % der Theorie) des gelben Ölss, das wie in Beispiel 1 in das
Endprodukt
überführt wird.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 2 wird nur statt in Aceton in 6Q ml Alkohol
gearbeitet. Statt 3 ml Triäthylamin werden 6 Tropfen konzentrierter wässriger NaOH
zugesetzt. Man erhält 29g (97 % der Theorie) des yoles, das wie in Beispiel 1 weiterverarbeitet
wird.
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Beispiel 4 15,1 g (0, 1 Mol) Mandelsäureamid werden in 50 ml Alkohol
vorgelegt, 6 Tropfen konzentrierteNaOHzugegebenund 11, 9 g (0, 1 Mol) Phenylcyanat
eingetropft. Die exotherme halbstündigem Reaktion wird durch Kühlen bei 40°C abgefangen.
Nach@NachrUhren wird mit reichlich Wasser versetzt, das ausfallende Produkt kristallisiert.
Nach Abstreichen auf Ton erhält man 16,1 g (= 91,5 % der Theorie) des gleichen Produktes
wie in Beispiel 1 (identisches IR-Spektrum) vom F. s 254 bis 256°C.
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Beispiel 5 35, 4 g (0,3 Mol) Milchsäureäthylester werden in 150 ml
Aceton vorgelegt, zunächst 1 ml NaOH (wässrig konzentriert) und dann langsam 39,3
g (0,3 Mol) 4-Methylphenylcyanat zugegeben.
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Temperaturanstieg von 20 bis 48°C, Nach Abklingen der Reaktion nochmals
O, 5 ml konzentrierte NaOH zugesetzt. Nochmaliger Temperaturanstieg. Nach 10 Minuten
wird abfiltriert, neutralgestellt
(mit HCl) und im Vacuum eingeengt.
Des zurückbleibende 01 wird mit 25 ml Ammoniak und wenig Alkohol vereetzt.
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Des
kristallisiert aus, wird auf Ton abgepreßt und sue Alkohol/ H2O unkristallisiert.
F.: 225 bis 226°C; Ausbeute: 17, 5 g (51 % der Theorie) Analyse: C4H6N2O2 (Molgewicht
114) c x x a Ber. : 42,0 % 5,26 % 24,6 % 28,1 % : 42,48% 5,50 % 24,45% 27,94%