DE1670611A1

DE1670611A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzisothiazoldioxyden

Info

Publication number: DE1670611A1
Application number: DE19661670611
Authority: DE
Inventors: Traverso John Joseph; Whitehead Calvert Watson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1965-10-11
Filing date: 1966-09-08
Publication date: 1971-02-25
Also published as: DE1670612A1; FR5696M; GB1124539A; US3271406A; US3271405A

Description

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Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, USA

Verfahren zur Herstellung von Benzisothiazoldioxyden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer 3-(substituierter Hydrazino)-1,2-benzisothiazol-l,lTiioxyde, die als hypotensive Mittel wirksam sind.

Die Hauptaufgabe der Erfindung besteht in einem verfahren zur Herstellung neuer l,2-Benzisothialzol-l,l-Dioxyde, die sich hinsichtlich der Struktur von bekannten Verbindungen unterscheiden und günstige hypotensive Eigenschaften aufweisen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen 1,2-3enzisothiazol-1,1-dioxyde lassen sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:

{ ι 4 k

worin R ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine niedrige Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine niedrige Alkyl-, Phenyl-, α-Naphthyl- oder ß-Naphthylgruppe bedeuten.

Die durch die Gruppierung R wiedergegebenen Gruppen können einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, Trifluormethyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro— und Sulfamylgruppen tragen. Mit niedrigen Alkylgruppen werden Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-Gruppen bezeichnet, während niedrige Alkenylgruppen Vinyl- oder Allyl-Gruppen bezeichnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen entsprechend der vorstehenden Formel I besteht darin, daß ein 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd der Formel

(ID

oder ein geeignet substituiertes Derivat hiervon mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid und einer Baee in einem Lösungsmittel für beide umgesetzt wird und gewünschtenfalls das erhaltene 3-(substituierte Hydrazino) l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd alkyliert wird.

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Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich durch verschiedene an sich bekannte Verfahren herstellen.

Die in 3-Stellung substituierten Benzisothiazolverbindungen der Formel I lassen sich gemäß der Erfindung durch Vermischen eines 3-Hydrazino-1»2-toenzisothiazol-l,l~Dioxyds der Formel II mit einer geeigneten Sulfonylhalogenidverbindung und einer Base zur Aufnahme der gebildeten Säure in einem wechselseitig wirksamen Lösungsmittel, wie z.B. Wsiser» Pyridin, Äthanol oder einem Gemisch aus Wasser und ethanol und Erwärmen des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur im Bereich iron Raumtemperatur bis etwa 1OO°C, günstigerweise etwa 40 Mi; 10O⁰C, während ^I&~ J ri3 reichenden Zeitraumes,um eine wesentliche Mi^eh^vtü dss g ten Kondensationsproduktes zu bilden, toer3t^ft?lesic. PaIXa Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, ist tein weiterer Basenzusatz als Säureakzeptor erforderliche Das F.eaktionsproduktgemisch wird aufgearbeitet, indem es zuerst im Vakuum auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen oluraens eingeengt wird. Das sich abscheidend© feste Material wird abfiltriert und aus einem geeigneter Löaungsssit^i , beispielsweise Methanol, ätiianol oder in eirJ.t-i·: "Γ;: ' en Wasser oder Gemischen aus Masser und Äthanol od€tz m^s^ai^l umkristallisiert, wobei sich das gewünschte 3-C?i'' -

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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, in denen die Hydrazinogruppe disubstituiert ist, können leicht durch Alkylierung eines der vorstehenden 3-(substituierte Hydrazino)-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyde unter an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung wird beispielsweise durch Vermischen eines 3-(substituierte Hydrazino)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyds und eines niedrigen Alkylhalogenides oder eines niedrigen Alkenylhalogenides in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und Erhitzen während etwa 1 bis 4 Stunden, gtin-

durchgeführt stigerweise etwa 2 bis 3 Stunden, ymä^&MEBXnB&BZM, wobei das 3-^2-niedrig Alkyl-(oder 2-niedrig Alkenyl)-2-arylsulfonylhydrazino7"l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd gebildet wird. Zu verwendbaren Lösungsmitteln gehören Wasser und Gemische aus Wasser und Alkoholen. Als geeignete Alkylierungsmittel seien Methyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Äthyljodid, Xthylbromid, Allylbromid, n-Propylbromid und ähnliche aufgeführt. Das Reaktionsproduktgemisch wird durch Abkühlen und Ansäuern mit einer verdünnten wässrigen Säure, beispielsweise verdünnter Salzsäure, aufgearbeitet, wodurch das Produkt ausgefällt wird und dann abfiltriert wird.

Die folgenden Beispiele dienen ?ur weiteren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

3-(2-Benzolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd

Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 19,7 g (0,10 Mol) 3-Kydrazino-l,2-benzisothiasol-l,1-dioxyd, 4 g (0,10 Mol) Natriumhydroxyd und 500 ml Wasser v/urden rasch bei Raumtemperatur 18 g (0,10 Mol) Benzolsulfonylchlorid zugefügt. Mit dem Rühren wurde fortgefahren, bis das ursprünglüi basische Reaktionsgemisch eine gegenüber einer sauren Reaktion neutrale Reaktion bei einem Säureversuchspapier ergab. Während dieses Zeitraums, beginnend nach 15 bis 20 Minuten seit Beginn der Unisetzung, begann sich festes Material abzuscheiden. Dieses Material wurde abfiltriert, mit etwa 50 ml Wasser gewaschen und an Luft getrocknet«, Es wog 31 g (92% der Theorie) und wurde als 3-(2-Benzolsulfonylhydrazino)- -1,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 128°C nach Umkristallisation aus Wasser identifiziert.

Beispiel 2

3-(2-p-Toluolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothiazol-l.1-dioxyd

Zu einer Lösung aus 19,7 g (0,10 Mol) 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd, 4 g (0,10 Mol) Natriumhydroxyd und 500 ml eines Gemisches im Verhältnis 50:50 aus Äthanol und Wasser, das auf dem Dampfbad erwärmt wurde, wurden rasch 19 g (0,10 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Mit dem

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— b —

Erhitzen wurde fortgefahren, bis das ursprünglich basische Reaktionsgemisch eine gegenüber saurer Reaktion neutrale Reaktion zu einem Säureversuchspapier ergab. Das Reaktionsproduktgemisch wurde auf etwa 1/3 seines ursprünglichen Volumens durch Erhitzen auf dem Dampfbad bei Ätmosphärendruck eingeengt. Das sich abscheidende feste Material wurde abfiltriert und mit etwa 50 ml Wasser gewaschen. Es wurde als 3-(2-p-Toluolsulfonylhydrazinc)-l,l-benzisothiazol-l,l-dioxyd mit einem Schmelzpunkt von etwa 178°C nach Utakristallisation aus verdünntem Äthanol identifiziert« Ausbeute: Umkristallisiert 22 g (63% der Theorie).

Ei it sprechend dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden falgenda Verbindungen hergestellt:

3-(2-p-Brombenzolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd; Smp. = 21O°C.

3- (2-p-Nitrobenzolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothxazol-1,1-rlioxyd; Smp. = 237°C (Zers.)

3-/2 - (3,4-Bichlorbenzolsulfonyl)hydrazinQ7~l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd; Smp. = 222°C.

3-/2 - (2 -Naphthalinsulf onyl) hydrazino/-"!, 2 -benzisothiazol-1,1-dioxyd. Smp. = 2ll°C (Zers.).

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6-Chlor-3-(2-benzolsulfonylhydrazino)-1,2-benzieothiazol-1,1-dioxyd) ; Smp. = 125°C

Beispiel 2

3-/2-Ally1-2-(benzolsulfonyi)hydrazinq7~l,2-benzisothiazol-

1,1-dioxyd

Unter Rühren wurden zu einer Losung von 17 g (0,05 Mol) 3-(2-Benzolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd, 2 g (O_#O5 Mol) Natriumhydroxyd und 500 ml Wasser 12g (0,1O Mol) Allylbromid zugegeben und das Gemisch auf 70°C erhitzt und dabei wShrend 3 Stunden gerührt. Das ni 'htumgesetzte Allylbromid wurde aus cIsjb Reaktionsgemisch bei Atmosphärendruck auf einem Dampfbad abgedampft und das wässrige Rüc'catanäsgssiisch abgekühlt -and mit 10%iger wässriger HCl angss" :;^ "^r sich absrfv:^*^.. ^ttstoff wurde abfiltriert, mit Hii£.,¥V y^av-^r- ü. * ,-_-. \ ·.·;■· .;->a.: Xthanol umkristallisiert« wtxsei 3-^5".-νΛ,· }\ "'"■ *"?:-\:.·· :A;iulfonyi)-hydrazino7~l»2-benzi£öL-*iia301-l»I-diox^d «.1^ .■"-,_■:.^-Dlsolvat mit einem SchmelzpurJit von etwa 116-IiC⁰C ί.Γ;. ,-..^a Ausbeute von 8,5 g (45% der Th^öirie) erhalten w

Entsprechend dem Vsrfaliran nach Beispiel 3 irai-Äö folgende Verbindung hergestellt

zoi-l,l-dioxyä_r

-⁸- 20AÜ37A

Beispiel 4

22,0 g Benzotrichlorid werden in eine gerührte Lösung von 12,0 g Ammoniuinthiocyanat in 100 ml wasserfreiem Aceton eingetropft. Danach v/ird das Genisch 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das gerührte Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 20,0 g 2-Amino-5-chlorpyridin in 50 ml wasserfreiem Aceton in solcher Geschwindigkeit versetzt, dass das Gptnisch gelinde unter Rückfluss siedet. Nach dem Aufarbeiten genäss Beispiel 1 werden 34,5 g 17-Benzoyl-]T'-(5-chlor-2-pyridyl)-thioharnstoff erhalten. Ausbeute 75 /' der Theorie. Die hellgelben Had ein schmelzen nach Urakristallisation aus Aceton bei 150 bis 151⁰C.

29,Og des H-Benzoylthioharnstoffs werden mit 20 ml lOprozentiger Natronlauge 5 Minuten gekocht und verseift. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 werden 11,26 g lI~(5-Chlor-2-pyridyl)-thioharnstoff als farblose Jiikr )kristalle erhalten. Ausbeute 60 '/<> der Theorie. Nach Urnkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 230 bis 232⁰C.

7,0 g des Thioharnstoffs v/erden in 200 ml Äthanol suspendiert, die Suspension wird unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 9,0 g Ilethyljodid in 10 nl Äthanol tropfenweise versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltene kristalline Fällung des Pseudothiouroniumjodids (7f32 g) wird abfiltriert. Sine zweite Ausbeute von 2,45 g wird durch Eindampfen der liutterlaugen erhalten. Die beiden Kristallfraktionen werden vereinigt und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,97 g (65 $ der Theorie) !i-(5-Chlor-2-pyridyl)-

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S-mcthylpseudothiouroniuirgodid als farblose Nadeln vom F. 21Q bis 211 G erhalten.

Eine Lösung von 7»O g des Pseudothiouroniumjodids in 140 ml Hethanol wird bei Raumtemperatur in eine Lösung von 1,27 g Äthylendiamin in 5 ml Methanol eingetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei Stickstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet wird, um das gebildete Methylmercaptan wegzuführen. Sodann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es scheiden sich 0,90 g farblose Kristalle des l,2-Bis-/iT-(5-chlor-2-pyridyl)-lJ^!-guanidinq7-äthan-dihydrojodid aus, die abfiltriert und getrocknet werden. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 297 C unter Zersetzung.

Die Mutterlaugen v/erden zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird in kochendem Wasser gelöst.-Beim Abkühlen scheidet sich kristallines 2-(5-Chlor-2-pyridyl)-amino-2-imidazolin aus, das abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute 0,37 g. Die farblosen Plättchen schmelzen bei 211 bis 213 C. Eine zweite Ausbeute von 1,31 g vom F. 212 bis 214°C wird beim Versetzen der Mutterlauge mit lOprozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion erhalten. Beide Kristallfraktionen der freien Base worden vereinigt und mit 5n Salzsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockene eingedampft. Es werden 1,17 g (22 ^c/o der Theorie) des Hydrochlorid-monohydrats als farblose Mikrokristalle vom F. 198 bis 201⁰C erhalten.

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- 2 O Λ¹J 3 7 4

Beispiel 5

5,40 g 2-Amino-3-picolin v/erden in 20 ml konzentrierter .^fJalzs:Jure gelöst. Die' Lösung wird unter Rühren auf 80 C erhitzt und tropfenweise mit 6 ml 29prozentiger Y.'asserstoffporoxidlörmng bei dieser Temperatur versetzt, irach beendeter Zugabe v/ird das Gemisch bei 80 G gehalten bis die Gasentwicklung beendet ist, und danach auf .Raumtemperatur pbkühlen gelassen. Die Lösung wird mit lOprozentiger natronlauge alkalisch gemacht und die erhalvene gelbliche Fällung abfiltriert. Ausbeute 6,0 g. Iiach Unkristallisation aus Petroläther (Kp. 40 bis 6O⁰G) werden 5,69 g (80 ';> der Theorie) 2-Amino-5-chlor-5-picolin als farblose Kristalle vom P. 6? bis 69°C erhalten.

Eine Lösung von 5,13 g des Amins in 40 ml wasserfreiem Aceton wird tropfenv/eise zu einer gerührten Lösung von Benzoylisothiocyanat (hergestellt in situ aus 5,06 g Benzoylchlorid und 2,74 g Ammoniumthiοcyanat) in 30 ml wasserfreiem Aceton in solcher Geschwindigkeit gegeben, dass das Gemisch gelinde unter Rückfluss siedet- Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 werden 5,23 g (48 fo der Theorie) lT-(5-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-II^I-benzoylthioharnstoff als hellgelbe Mikrokristalle erhalten, llach Umkristallisation aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 164 bis 165⁰C

4,96 g des erhaltenen li-Benzoylthioharnstoffs werden mit 24 ml lOprozentiger natronlauge 10 Minuten unter Rückfluss gekocht und verseift. Hach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 werden 1,85 g (57 & der Theorie) n-(5-Chlor-3-methyl-2-pyridyl)-thioharnstoff als farblose Mikrokristalle erhalten, die nach ümkristallisation

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πu5 Acetw bei lCS bis 171 C schmolzen.

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1,75 il cr.-fj orhaltciicn 7hioh.-.rnatoj'fn verden durch 1-st'h.di ^es Küclrflurnk^cken mit einer LUsunc von 3,70 G Kethyljodid in 75 Acot.-iii r.ei}-ylicrt. Mo erhaltene Fällung (2,80 g) v/ird abiiltricrt uiivi ims J'.thnr. ->1 unkrirtallisicrt. Ks werden 2,21 g (74 der Theorie·) :;-(5-3hlor-3-ne thyl-2-pyridyl)--S-inethylpseiido~ thjouroniunijodid als farblose Hikrokrictalle von P. 207 bis ?Av C erhalten.

Kir.e Lötui:.; von 2, Γ q des erhaltenen 1-soud )thiouronjur. jDd5dn Jr. 8 v.u. !!ethanol \/ird in eir.e unter Rückfluss siedende Lösung von C,72 β (I? Äquivalente) Athylendlar.in in 5 ml Methanol einjetrvipft. Sodann wird das Kealitionsceraisch 6 Stunden unter Ηϋοΐ:- fluss erhitzt," danach bis zur beginnenden Kristallisation eiiijedar.pft und 1 Tag bei Rauntenp^ratür steher.celassen. ?as kristalline Produkt wird abfiltriert, mit V.'asser gewaschen und uiiter vermindertem Druck Getrocknet. Es werden 0,72 β (59 '/* de*- Theorie) 2-(5-Chlor-3-methyl-2-pyridylJ-aciino-P-iaidasol ir. r_tlo farblose Kikrokristalle vom P. 176 bis 177°C erhalten.

Eine Lösung der freien Base in Äthanol wird mit einer /'.thcrlöry.:;. von Chlorwasserstoff versetzt. Das Hydrochlorid echsilr·+- bei 2.;' bis 295°C.

B e i s ρ i e 1 6

Eine Lösung von 20,0 g 2-Amino-5-brompyridin in 100 ml wasserfreiem Aceton wird in eine gerührte Lösung von Benzoylisothiocyanat (hergestellt in situ aus 16,2 g Benzoylchlorid und 8,3 £■ Ammoniumthiocyanat) in 100 ml wasserfreiem Aceton in solcher Ge-

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzisothiazol-Verbindungen der folgenden Formel:

N-N-SO₀-R¹

If *■

H R

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine niedrige Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R eine niedrige Alkyl-, Phenyl- oder Naphthylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-1,1-dioxyd der Formel

S.λ

NIINII₂

oder ein geeignet substituiertes Derivat hiervon mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid und einer Base in einem für beide Bestandteile geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden und gegebenenfalls das erhaltene 3-(substituierte Hydrazino)-l,2-benzisothiazol-l,l-dioxyd alkyliert wird.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene 3-(substituierte Hydrazino)-l_f2-benzisothiazol-1,1-dioxyd mit einem niedrigen Alkylgalogenid oder einen niedrigen Alkenylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem für beide Verbindungen geeigneten Lösungsr mittel zu der disubstituierten Verbindung umgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem Benzolsulfonylhalogenid umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem p-Brombenzolsulfonylhalogenid umgesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene 3-{2-Benzolsulfonylhydrazino)-1,2-bEnzisothiazol-1,1-dioxyd mit einem Allylhalogenid umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazol-l,1-dioxyd mit einem p-Toluolsulfonylhalogenid umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene 3-(2-p-Ioluolsulfonylhydrazino)-1,2-benzisothiazol-l ,1-dioxyd mit einem Methylhalogenid umgesetzt wird.

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