DE1668641B2 - 4-Oxa-steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

4-Oxa-steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom

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Description

in der R einen NiedrigaJkybrest roit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen Miedrigalkylrest mit 1 oder 2Kohlenstonatomen, R", Rm, R1* und Rv einen Methylrest oder ein Wasserstoflatom and Y eine der Gruppierungen = O,
O-niedrigacyl
OH
niedriger
gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoff bedeuten.
2. Das S-Methyloxy-östra-5(10),9(l Indien.
3 Das 3.MeAyi-3-roethQJiy-4'0xa· 17-0X0-
?aassifc
I7-oxo-gona-5{lQ)WI)-dien
6 Das 3-Metbyl-3-äthoxy-4^oxa-l7a-ätIunyl-5(10W(n)di
7^hydroxy8stra5(10W(n)di8n
7 Das 3-Metbyl-3-ätboxy>4-oxa~J3/i-athyI-17o-ätbinyH7/J-bydroxy-gona-5{iO)^(n)-(üeii.
8. Verfahren zur Herstellung der 4-Oxa-steroidverbindungen des Anspruchs I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3>Dioxo-4>seco-/l'-steroid der allgemeinen Formel II
(II)
mit einem Niedrigalkylorthoformiat der allgemeinen Formel III
HC(0R')3 (III)
in Gegenwart eines sauren Agens umsetzt und die gewünschte Verbindung isoliert.
Die Erfindung betrifft ^KDxa-steroide sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bei den erfindungsgemälSen 4-Oxa-steroiden handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel I
R Y
R1O
in der hier und im folgendien R einen Niedrigalkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 einen Niedrigalkylrest mit I oder 2 Kohlenstoffatomen, R", R1", Rlv und Rv einen Methylrest oder ein Wasserstoffatoni und Y eine der Gruppierungen = O,
O-niedrigacyl
OH
niedriger
gesättigter und ungesättigter Kohlenwasserstoff bedeuten.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroidderivaten. Sie weisen den Vorteil auf, daß sie während der Durchführung bestimmter Substitutionen oder Umwandlungen an den Ringer: C und D, die weiter unten noch beschrieben werden,, praktisch keine reaktive Funktion am Ring A aufweisen. Die Stabilität dieser Verbindungen im alkalischen Medium ist gut, und die öffnung ihres Pyranringea erfolgt in saurem Milieu leicht unter Bildung der entsprechenden 4,5-Seco-3,5-diketoderivate, deren Cyclisierung nach den beschriebenen Verfahren den Ring A ergibt.
Es sind bereits 4-Oxa-steroide bekannt (s. beispielsweise französische Patentschrift 1 366 725).
Diese Verbindungen eignen sich jedoch auf Grund der Inversion der Konfiguration, die am Ring-Kohlenstoffatom in 9-StelIung auftritt, nicht zur Herstellung von Sleroidderivaten mit natürlicher Konfiguration. Sie wurden darüber hinaus nach einem Verfahren hergestellt (katalytische Hydrierung in saurem Milieu
der 3,5-DiOXO^5S-SeCO-, !'-steroide in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols, wobei letzterer die Natur der 3-Alkoxygruppierung des gebildeten Pyranderivates bestimmte), das sich vollständig von dem zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendelen unterschied.
Es wurde nun gefunden, und hierauf beruht das erfindungsgemäße Verfahren, daß die 4,5-Seco-3,5-diketo-steroidderivate mit einer Doppelbindung in 9,10-Stellung, die der Einwirkung eines Niedrigalkylorthoformiates in Gegenwart eines sauren Agens unterworfen wurden, die Derivate mit der Pyran-Struktur der Formel I liefern, wobei die Umsetzung bei milden Bedingungen durchgeführt wird und wobei zufriedenstellende Ausbeuten erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen daher den zusätzlichen Vorteil auf, leicht zugänglich zu sein, wohingegen ein 1,5 Dion normalerweise in saurem oder in alkalischem Milieu zur Bildung eines Cyclohexen-Ringes führt, der eine konjugierte Ketonfunktion besitzt.
Das Verfahren zur Herstellung der 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, d 5Di^ '
daß man ein
-. l'-steroid der allge-
eu Formel H
RIV
(U)
IN
t einem Orthoameisensäureester eines niederen kyls der allgemeinen Formel III HC(OR')3
5 um
IO
in Gegenwart eines sauren Agens umsetzt und die Gewünschte Verbindung isoliert.
' Das beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Niedrigalkylorthoformiat ist vorzugsweise Methyloder Äthylorthoformiat, und man arbeitet in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure, !wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Perchlorsäure oder Schwefelsäure. Die Wahl des Orthoformiats bestimmt dl- Art der Alkoxygruppierung des daraus resultierenden Pyranderivates. Daher führt die Verwendung des Methylorthoformiates zum Methoxypvranderivat, während das Äthylorthoformiat die entsprechende äthoxylierte Verbindung liefert. Die Kondensation mit dem Orthoformiat wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder auch Dioxan durchgerührt, und sie erfolgt in der Nähe der Raumtemperatur schnell.
Wie bereits weiter oben angegeben, stellen die neuen 4-Oxa-steroide der allgemeinen Formel I bevorzugte Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroidderivaten dar was erlaubte, ein allgemeines nicht naheliegendes Verfahren zur Herstellung dieser Steroide beizutragen.
15
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30
Formell besteht in der nersiewuu6 «v» -,, .
n/J-benzoyloxy^.S-seco-östra-^n-diens. Um diese Verbindung zu erhalten, bromiert man ein 3-Methyl-3 - alkoxy - 4 - oxa - Πβ- benzoyloxy - östra - 5(10), 9(U)-dien selektiv in ll-Stellung, spaltet aus dem gebildeten 3,5 - Dioxo -H- brom - 17/ϊ - benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-en Bromwasserstoff ab und erhält das gewünschte 3,5-Dioxo-17^-benzoyloxy-4.5-seco-
östra-9,ll-dien.
Diese Verbindung wird anschließend in alkalischem Milieu nach der französischen Patentschrift 1 380414 cyclisiert, um das 3-Oxo-17/?-benzoyloxy-östra-4,9, 11-trien zu liefern, das eine erhöhte anabolische und androgene Aktivität besitzt.
Bei dem verwendeten 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17/jbenzoyloxy -östta- 5(10),9(l I)-dien handelt es sich vorzugsweise um das 3-äthoxylierte Derivat.
Hierzu wird z. B. auf das nachstehende Reaktionsschema hingewiesen, aus dem sich der unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte bei der Herstellung von Gonatrienen erzielte technische Fortschritt gegenüber dem Verfahren nach dem Stand der Technik ergibt.
OBz
McO
Die Stufen 1 bis 5 wnd 11 sind im Artikel von C—R—Ao-So, 25Ci1 1084 (1960), ergänzt durch die deutsche Patentschrift 1 .(22941, beschrieben,
■ Die Stufen 6 bis to iiind in der deutschen Patentschrift 1210 829 bescbnieben.
Die Stufe 12 ist to der deutschen Patentschrift Π56 800 beschrieben.
Die Stufe 13 ist in der deutschen Patentschrift 1201 346 beschrieben.
Die Stufen 14 und 15 sind in der deutseben Patent schrift 1229 526 beschrieben.
Die Stufe 1(5 ist in der deutschen Patentschrift I 29b 528 beschrieben.
Die Stufen 17 bis 20 sind in der vorliegenden Anmeldung beschrieben. Aus dem Reaktionsschema geht hervor, daß
1. über die 4-Oxa-Derivate, ausgehend vom Zwi schenprodukt A, die Gonatriene in vier Stufen erhalten werden können, wobei unter Berücksichtigung der Tatsache, daß man die Isolierung des 11 -Brom-Zwischenproduktes vermeiden kann, das erwünschte Trien aus der Verbindung A in nur dreii Stufen erhalten werden kann; nach den bekannten Verfahren (Stufen 12 bis 16) bedarf es fünf Stufen, um zum Trien zu gelangen;
2. über die 4-Oxa-Derivate, ausgehend von der Verbindung El, die Gonatriene in neun Stufen erhalten werden können (oder in acht Stufen, wenn man die Bromierungs-Dehydrobromierungs-Reaktionen der Stufen 18 bis 19 als eine Stufe ansetzt), gegenüber 10 Stufen nach dem Verfahren über die Stufen 1 bis 10.
Zur Durchführung der selektiven Bromierung in
I1 -Stellung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17/i-benzoyloxy-östra-5(10),9(l Indiens verwendet man vorteilhafterweise Brom, und man arbeitet bequemerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines basischen Agens, wie einem Alkaliacetat. Die anschließende Bromwasserstoffabspaltung des in 1 !-Stellung bromierten Derivates wird bequemerweise in Gegenwart eines basischen Agens, wie Lithiumcarbonat, und einem Lithiumhalogenid. wie dem Bromit, durchgeführt. Man arbeitet in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid.
Eine andere bedeutende Verwendung einer Verbindung der Formei I besteht in der Herstellung des 3,5-Dioxo- 17«-äthinyl- H/i-hydroxy^.S-seco-ostra-9-ens. Zu diesem Zweck läßt man in basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl-3-alkox>4 - oxa - 17 - 0x0 - östra - 5( 10).9( H)- dien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-östra-5(1O).9( 11 )-dien in wäßrigem sauren Milieu und erhält das 3.5-Dioxo-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels in wasserfreiem Medium oder durch Einwirkung eines sauren Cyclisierungsmittels in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-17« - äthinyl - 17/i - hydroxy - östra - 4.9 - dien umgewandelt.
Aus dem so hergestellten 3 - Oxo - 17« - äthinyl-1 Iß-hydroxy-östrj -4,9 -dien erhält man nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1380 415 das 3-Oxo- f7a-8trunyl-17p-hydrQxy-östra-5(lQ)-en. das ein bekanntes Progestattv «t-
Bei dem verwendeten S-MetbyW-alkaxj^oxa-17-oxo-östra-5( 10)^(1 l)-dien handelt es steh vorzugsweise um das in 3-StelIung äthoxyherte Derivat.
Zur Äthinylierung des S-Metnyl-S-äthoxy-^oxal7-oxo-östra-5(10),9(ll)-diens kann man bequemerweise ein Alkaliacetylid in aprotisebera Medium (beispielsweise Toluol oder Benzol) verwenden. Dw abschließende Hydrolyse wird vorteilbafterweise in wäßrigem Milieu mit Hilfe einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, und in einem polaren Lösungsmittel oder einer Mischung von polaren Lösungsmitteln durchgeführt. .
Eine ebenfalls wichtige Verwendung einer Verbindung der Formel I betrifft die Herstellung des 3-Oxo-130-Sthyl- 17e-äthinyl- 17^hydroxy-gona-4,9-diens. Zur Herstellung dieser Verbindung läßt man m basischem Milieu ein Äthinylierungsagens auf ein 3-Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxa - i Iß - äthyl -17 - oxo gona-5(iO),9(ll)-dien einwirken, hydrolysiert das gebildete 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-l3/?-äthy]-17<i-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-5(lO),9(ll)-üien in saurem Milieu und erhält das 3,5-Dioxo-13/i-äthyl 17«-äthinyl-17/i-hydroxy-4,5-seco-gona-9-en.
Diese Verbindung wird leicht durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahrens, d. h. durch Einwirkung eines basischen Cyclisierungsmittels in wasserfreiein Milieu oder eines sauren Cyclisierunfesmittels in Gegenwart einer geringen Menge Wasser in 3-Oxo-13/i-äthyl· 17a - äthinyl - 17/i - hydroxy - gona - 4,9 - dien umgewandelt.
Aus dem so hergestellten 3-Oxo-l3/i-äthyl-17«-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-4,9-dien erhält man leicht durch Anwendung des in der vorerwähnten französischen Patentschrift 1 380 415 beschriebenen Verfahrens, das 3-Oxo-13/i-äthyl-17«-äthinyl-17/J-hydroxy-gona-5(10)-en, das ein sehr aktives progesiomimetisches Agens ist.
Das verwendete 3 - Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxal3(.'-äthyl-17-oxo-gona-5(IO),9(U)-dien ist vorzugsweise das äthoxylierte Derivat.
Die Äthinylierung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-LV-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-diens und die anschließende Hydrolyse des gebildeten äthinylierlcn Derivates werden analog zu dem weiter oben beschriebenen entsprechenden 13/i-methylierten Derivat durchgeführt.
Eine andere wichtige Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I betrifft die Herstellung des 3-17-Dioxo-13/i-äthyl-gona-4,9,11 -triens.
Dieses Produkt ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese der 4.9.11-Gonalrienderivatc. und es dient insbesondere zur Herstellung des 3-Oxo-13,i - äthyl - 17« - äthinyl - 17/} - hydroxy - gona - 4.9. 11-triens. Jas ein stark progestomimetisches Agens ist (s. die belgische Patentschrift 679 368).
Bis jetzt cyclisiertc man, um diese Verbindung /u erhalten, das 3.5 - Dioxo - 13/f- äthy! - 17//- hydroxy-4.5 - seco - gona - 9 - cn zum 3 - Oxo - I Iß - hyi'roxy-13/fäthyl -gona -4.9 -dien, daran anschließend vorläufiger Schutz des Ketons in 3-Stellung, in Form eines Ketals, man oxydierte den Alkohol in I7-Stellutigzum Keton und führt am Schluß des Verfahrens die Doppelbindung in 11.12-Stcllung ein (vgl. die belgischen Patentschriften 657 260 und 674 178).
Nun. es wurde gefunden, daß es vorteilhaft war, als
Ausgangsverbindung ein 3-Methyl-3-alkoxy-4-oxa-13/i-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(l l)-dicn zu verwenden, das man selektiv in 11-Stellung mit einem Bromierungsmittel bromiert, durch Einwirkung eines basischen Agens aus dem gebildeten 3.5.17 - Trioxo-11 - brom - 13/ί - äthyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en Brom-Wasserstoff abspaltet: man erhält das 3.5,17-Trioxo-13/i-äthyl-4,5-seco-gona-9.11-dien. das man durch Einwirkung eines alkalischen Agens in wasserfreiem Milieu cyclisiert und man isoliert das gewünschte 3,5-Dioxo-l 30-äthyl-gona-4.9,1 l-trien.
Die selektive Bromierung in 11-Stellung des 3-Methyl - 3 - alkoxy - 4 - oxa - 13/i - äthyl - 17 - oxo - gona-5(10),9(l D-diens wird durch Einwirkung von N-Bromsuccinimid durchgeführt, und man arbeitet in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid.
Die Bromwasserstoffabspaltung aus dem in 11-Stellung bromierten Derivat wird vorteilhafterweise in situ durchgeführt, ohne das bromierte Derivat aus dem Reaktionsmedium zu isolieren. Das zur Durchführung dieser Bromwasserstoffabspaltung verwendete basische Agens ist vorzugsweise Lithiumcarbonat, und man arbeitet vorteilhafterweisc in Gegenwart eines Lithiumhalogenide, wie dem Chlorid oder dem Bromid. und in einem polaren Lösungsmittel, wie Formamid oder Dimethylformamid. Für den Fall, daß die Bromwasserstoffabspaltung in situ durchgeführt wird, arbeitet man bequemerweise in dem gleichen Lösungsmittel, das auch bei der Bromierung verwendet wird.
Das zur Durchführung der Cyclisierung des Ringes A des 3,5.17-Trioxo-130-äthyl-4,5-seco-gona-9.11-diens verwendete alkalische Agens ist beispielsweise ein Alkalialkoholat oder ein Alkalihydroxyd, und man arbeitet in wasserfreiem Milieu. Bei dem zur Zeit bevorzugten Cyclisierungsmittel handelt es sich um das Kaliumhydroxyd, welches man in methanolischem Milieu verwendet, es ist jedoch selbstverständlich, daß auch andere alkalische Agenzien, wie das Natriumhydroxyd, ein Alkalialkoholat gleichfalls zum Erfolg führen können.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, soweit es die Herstellung der Alkoxypyranderivate, als die Anwendung dieser Derivate zur Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen betrifft. Durch die folgenden Beispiele soll die Erfindung nicht beschränkt werden.
Beispiele zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I
Beispiel 1
55
Herstellung des B-yy
170-benzoyloxy-Östra-5{ IO)$(\ Indiens
Zu 20 cm3 Äthanol gibt man unter Stickstoff-Atmosphäre 20 g des in der französischen Patentschrift 1 364 556 beschriebenen 3,5-Dioxo-17/i-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-ens, fügt 0,005 g p-Toluolsulfonsäure hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, gibt 16 cm3 Äthylorthoformiat hinzu, rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, vereint die Chlor- 6s methylen-Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie, konzentriert sie unter vermindertem Druck unter Stickstoffatmosphiirc zur 1 rockne und erhält 25,6 g rohes 3-Methyl-3 - äthoxy - 4 - oxa - 17/i - benzoyloxy - östra - 5(10). 9(1 l>-dicn. das Äthylorthoformiat enthält. R,-Wert - 0.72. Träger: Kieselgel GF 254. Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1:1.
Beispiel 2
Herstellung des 3-Methyl-3-methoxy-4-oxa-l7-oxoöstra-5(10),9(ll)-diens
Zu 4 cm3 Methanol gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre 4 g des in der französischen Patentschrift 1 305992 beschriebenen 3,5,1 V-Trioxo^.S-seco-östra-9-ens. anschließend 2.85 cm3 Methylorthoformiat. rührt 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und +5 C, gibt 0,001g p-Toluolsulfonsäure hinzu, rührt 15 Stunden zwischen 0 und + 5° C, bringt die Temperatur des Mediums auf 20^C, rührt 2 Stunden lang bei dieser Temperatur, bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8.0. gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und vollendet die Isolierung wie im vorstehenden Beispiel.
Man erhält auf diese Art das 3-Methyl-3-methoxy-4-oxa-17-oxo-östra-5( 10),9( 11> dien.
Beispiel 3
Herstellung des 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-17-oxoöstra-5(10),9(U>diens
Zu 30 cm3 Äthanol gibt man unter Stickstoffatmosphärc 30 g des in der französischen Patentschrift 1 305992 beschriebenen S^.n-Trioxo^S-seco-östra-9-ens und anschließend 36 cm3 Äthylorthoformiat. Man rührt 15 Minuten zwischen 0 und + 5°C, gibt 0,0075 g p-Toluolsulfonsäure hinzu, rührt 16 Stunden zwischen 0 und +50C, bringt die Innentemperatur auf +20, +25°C und hält 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, schüttet in Wasser, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, extrahiert mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchlorid-Extraktionen, wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser und trocknet sie. Zu dieser Methylenchloridlösung fügt man 30 g Magnesiumsilikat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration, konzentriert unter vermindertem Druck zur Trockne unter Stickstoffatmospbäre. Man erhält so 35,4 g rohes 3-Methy1-3-äthor«y-4-oxa-17-oxo-östra-5(10),9(liydien, das etwas Äthylorthoformiat enthält. Rf-Wert = 0,62, Träger: Aluminiumoxyd, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1:1.
N.M.R. Spektrum
Methyl in 13-Stellung bei 54 hz
Methyl der Äthoxy-
gruppierang Triplet bei 60—67—73,5 hz
Methyl in 3-Stellung bei 86 hz
Methyl der Äthoxy-
gruppierung Quadruplet bei
203—210—217—226 hz
Beispiel 4
Herstellung des 3'-Methyl-3-äthpxyτ4-oxa-13/S-äthy^ 175(10)9(ll)^ ''
Zu einer Mischung, aus 11,6 cm3 Äthanol und 13,8 cm3 Äthyiörthofoiiniät gibt ttän bei einer Temperatur zwischen 0 und+5°€ 11,6g des 3,5; Il-Ttföxo-
409 532/441
13/ί-äthyl-4,5-seco-gona-9-ens, rührt 15 Minuten, fugt 2,8 mg p-Toluolsiiilfonsäure hinzu und rührt anschließend 15 Stunden zwischen 0 und +5"C unter Stickstoff?'mosphäre. Man bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 20"C, rührt 1 Stunde lang bei 200C, bringt den pH-Wert des Mediums durch Zugabe von Triäthylamin auf 8,0, gibt Wasser und Methylenchlorid hinzu, rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase Init Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridfextraktionen mit der organischen Hauptphase, wäscht Hie erhaltene Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck fcur Trockne ein.
Man erhält so 13,4 g S-MethylO-äthoxy^-oxa-130-äthyl -17 - oxo-gona- 5(10),9(l 1) - dien. Rr-Wert = 0,77, Träger: Kiesdgel GF254, Eluierungsmittel: Benzol/Äthylacetat 1:1.
IR-Spektrum
Anwesenheit des Ketons in 17-Stellung. Bande bei 1653 cm"1 entsprechend
\ I c==c—o—
/ I
Anwesenheit von
— C- O —C —
sehen Mutterlaugen der Reinigung der ersten Fraktion hinzu, engt zur Trockne ein, Chromatographien den erhaltenen Rückstand an Magnesiumsilikat, wobei zuerst mit einer Mischung Benzol/Cyclohexan (1/2)
zur Entfernung einer öligen Fraktion eluiert wird, anschließend mit Methylenchlorid mit 1 % Methanol, was eine zweite Fraktion liefert, die, gereinigt durch Anteigen in Äther, eine zweite Fraktion von 7,3 g (F. = 85 bis 86°C) liefert. Beim Fortsetzen der Elution
ίο mit Methylenchlorid erhält man eine dritte Fraktion,
die, nach Reinigung durch Kristallisation in Äther
eine dritte Fraktion von 13,66 g (F. = 85 bis 86 C) liefert.
Auf diese Art erhält man insgesamt 48,46 g
Mn-Trioxo-U/J-äthyl-^S-seco-gona-Q-en, F. 85 bis 86°C, [α]? = +21° ± 1° (c = 1,1%, Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol):
bei 248 bis 249 πΐμ (f = 14 700).
Das als Ausgangsimaterial in dem vorstehenden Beispiel verwendete 3,5,17-Trioxo-13/?-äthyl-4,5-secogona-9-en wird folgendermaßen hergestellt:
Man stellt eine Chromschwefelsäiirelösung her, indem man 27,5 g Chromsäure in einer Mischung von 60,5 cm3 Wasser und 20,6 cm3 wäßriger Schwefelsäurelösung (66° Be) löst. Andererseits löst man in 1060 cm3 Aceton unter einer Sticksloffatmosphäre 106 g rohes 3,5 - Dioxo - 13/S - äthyl - 17/?- hydroxy-4 S-seco-gona^-en, beschrieben in der belgischen Patentschrift 657260 (Öliges nach Absatz 4 der Stufe F nach saurer Hydrolyse vor der Chromatographie an Magnesiumsilikat erhaltenes Produkt), kühlt auf -100C ab, fügt unter Rühren bei -1100C innerhalb etwa 15 Minuten diie vorher hergestellte Chromtchwefelsäurelösung hinzu, rührt 1 Stunde lang bei - 100C, gibt zwischen 0 und + 5°C eine Mischung aus $3 cm3 wäßriger Natriumbisulfitlösung (35°Be) und 159 cm3 Wasser hinzu, rührt 15 Minuten lang zwischen 0 und +5"C, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Wasser hinzu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Extraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, anschließend mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich rnit Wasser.
Man trocknet die organische Losung, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 98 g des Rohproduktes.
Dieses Rohprodukt wird an Magnesramsihkat chromatographiert. Beim Ebneren mit hfethylenchlorid erhält man eine Fraktion, die nach Anteigen in einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther, eine erste Fraktion von 27,5 g (F. = 85 feis 86°C) liefert. Man setzt die Elution mit Methylenchlorid mit 0,5% Methanol fort, lügt die erhaltene Löstwig zu den ätheri-Beispiel 5 Herstellung des l,3-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-
17/?-acetoxy-östra-5(10),9(ll)-diens Arbeitet man wie im Beispiel 1 beschrieben, so erhält man ausgehend von dem in der kanadischen Patentschrift 949038 beschriebenen l-Methyl-3.5-dioxo-17/?-acetoxy-4,5-seco-östra-9-en das 1,3-Dimethyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - \lß - acetoxy - östra-5(10),9(ll)-dien.
B e i s ρ i e 1 6
Herstellung des 3,6-e-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-17/?-acetoxy-östra-5( 10),9( 11 )-diens
Arbeitet man wie im Beispiel I beschrieben, so erhält man ausgehend von dem in Compte Rendue 1967(2), Serie C, S. 1396, beschriebenen 3,5-Dioxo-6a - methyl - 1Ίβ - acetoxy - 4,5 - seco - östra - 9 - en das 3,6a-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-17/?-acetoxy-östra-5(10),9(Il)-dien.
Beispiel 7
Herstellung des 3,7a-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-
17-oxo-östra-5( 10),9( 11 )-diens Arbeitet man wie im Beispiel 3 beschrieben, so erhält man ausgehend von dem in der französischen Patentschrift 1456779 beschriebenen 3,5,17-Trioxiv 7a-methyl -4,5-seco-östra-9-en das 3,7a-Dimethjf· 3-äthoxy-4-oxa-17-oxo-östra-5(10),9(ll)-dien.
so Beispiel8
Herstellung des 2,3-Dimethyl-3-äthoxy-4-oxa-
170-benzoyloxyöstra-5( 10),9( 11 )-d'ens Arbeitet man wie im Beispiel I beschrieben, so erhält 55 man ausgehend von dem in der französischen Patentschrift 1284 566 beschriebenen 2-Methyl-3,5-dioxo-170-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9-en das 2,3-Dimethyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa -Πβ- benzoyloxy - östra-5(10)^(1 Indien.
6o
Beispiel 9.
Herstellung des S-Methyl-S-äthoxy-^-oxa-13/H>ropyl-17-oxo-göna-5(iO),9(l Indiens
65 Arbeitet man wie hn Beispiel 4 beschrieben, so erhält man ausgehend von dem 3,5,17-Trioxo-130-po>pyl-4,5-seco-gona-9-en das 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-130-propyl-17-oxo-gona-5(lO)£(l i}-aisa.
IR-Spektrum
Anwesenheit des Ketons in 17-Stellung.
Bande bei 1653 cm"1 entsprechend
C=C-O-
Anwesenheit von
c—o—c
/I l\
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,5,17-Trioxo-13/?-propyl-4,5-seco-gona-9-en wird nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, ausgehend von dem in der belgischen Patentschrift 657 260 beschriebenen 3,5 - Dioxo -13/9 - propyl -17/i - hydroxy-4,5-seco-gona-9-en, hergestellt.
Das 3,5,17-Trioxo- 13/?-propyl-4,5-seco-gona-9-en schmilzt bei 1090C, [α]? = +31° ±2° (c = 0,5%, Methanol).
Beispiele der Verwendung der Verbindungen der Formel I.
Beispiel 10
Herstellung des 3,5-Dioxo-17/f-benzoyloxy-4,5-seco-östra-9,l 1-diens
Stufe A
3,5-Dioxo-11 -brom-1 70-benzoyloxy-4,5-secoöstra-9-en
Unter inerter Atmosphäre löst man in 200 cm3 Dimethylformamid 20 g rohes im Beispiel 1 beschriebenes 3 - Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa -1 Iß - benzo yloxyöstra-5(10),9(lIndien, dann 15,5 g wasserfreies Natriumacetat. Man fügt im Verlauf etwa einer Stunde unter Rühren 60 cm einer Lösung von 10 Gewichtsprozent Brom in Dimethylformamid hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die erhaltene Suspension in eine Mischung Wasser/Eis/ Methylenchlorid. Man rührt, trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen mit der organischen Haupt lösung, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, engt sie unter Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein, gibt zum erhaltenen Rückstand Isopropyläther hinzu, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhält 25,6 g rohes 3,5 - Dioxo -11 - brom -\lß- benzoyloxy - 4,5 - secoöstra-9-en, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B
3,5-Dioxo-1 T/f-benzoyloxy-^S-seco-östra^, 11 -dien
Zu 300 cm3 Dimethylformamid gibt man unter inerter Atmosphäre 20 g wasserfreies Lithiumbromid, 20 g Lithrämcarbonat, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 95° C und gibt 25,65 g rohes in 39 cm3 Dimethylformamid suspendiertes 3,5-Dioxo-
11 -brom-^/i-benzoyloxy^.S-seco-östra^-en hinzu. Man rührt das Reaktionsmedium während 18 Stunden unter inerter Atmosphäre, bringt die Temperatur des Mediums auf 20 C, gießt langsam in eine Mischung Wasser/Eis/Essigsäure, rührt 30 Minuten, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet die Lösung, gibt langsam 40 g Magnesiumsilikat hinzu, rührt während 30 Minuten, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt die Lösung in Stickstoffatmosphäre unter ver-.iiindertem Druck zur Trockne ein. Zum erhaltenen Rückstand gibt man Äther hinzu, rührt, hall 15 Stunden zwischen 0 und +5° C, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 3,98 g 3,5-Dioxo - 1Ίβ - benzoyloxy - 4,5 - seco - östra - 9,11 - dien, F. = 136°C, [n]0 = -33" ±3° {c = 0,5%, Äthanol).
UV-Spektrum (Äthanol):
;,„„ 290 τημ[ε = 25400).
Bei der Vermischung mit dem nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 380414 hergestellten 3,5 - Dioxo - 1 Iß - benzoyloxy - 4,5 - seco - östra-9, Il-dien zeigt das Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Durch Cyclisierung in alkalischem Milieu nach dem Verfahren der französischen Patentschrift 1 380 414 liefert das 3,5 - Dioxo - 17/Ϊ - benzoyloxy-4,5-seco-östra-9,11-dien das in der genannten Patentschrift beschriebene 3 - Oxo - Π β - benzoyloxyöstra-4,9,11-trien. Diese Trien-Verbindung besitzt eine erhöhte anabolische und androgene Wirkung.
Beispiel 11
Herstellung des S-
östra-4,9-diens
Stufe A
yy
17/i-hydroxy-östra-5(10),9(l l)-dien
In 142 cm3 einer Lösung von Natrium-tert-amylat mit einem Gehalt von 4,59 g Natrium auf 100 cm3 leitet man 2 Stunden lang bei 200C zur Bildung von Natriumacetylid Acetylen durch, gibt langsam eine Lösung von 30 g des im Beispiel 3 beschriebener rohen 3 - Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa - 17 - oxo - östra-5(10),9(l Indiens in 68 cm3 Toluol hinzu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Durchleiten von Acetylen, bringt das Reaktionsmedium auf +100C unc gibt langsam unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 30 g Ammoniumchlorid in 120 cm3 Wasser hinzu Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, entfernt ir einer Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Drucl das Toluol, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylen chlorid, vereint die Methylenchloridextraktionen wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie ii Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck zu Trockne ein und erhält 34,6 g rohes 3-Methyl-3-äth oxy-4-oxa-17a- äthinyl -1 Iß - hydroxy - östra -5(10' 9(11 )-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwende wird. Rr Wert = 0,62, Trägei; Aluminiumoxyd, Eluie rungsmittel: Benzei/Äthylacetat 1:1.
Stufe B
3.5-Dioxo-17«-iithinyl-l7/i-liydroxy-4.5-seco-üstia-9-cn
In l20emJi Aceton mit 20 Volumprozent Wasser < iös! man unter StickstofTatmosphärc 20 g rohes 3-Methyl -3 - äthoxy-4-oxa - 17(1-iithinyl - 17,-f- hydroxyöstra-5(10),9(ll)-dien, fügt 20cnr( wäßrige 2n-Chlo'rwasserstoffsäurelösung hinzu, rührt 2'/2 Stunden bei Raumtemperatur, bringt den pH-Wert des Reaktionsmediums durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf 8,0 bis 8,5, entfernt das Aceton durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die vräßrige Phase mit Mcthylenchlorid. vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie. gibt langsam 20 g Magnesiumsilikat hinzu, entfernt das Magnesiumsilikat durch Filtration und engt unter vermindertem Druck und in einer Stickstoffatmosphäre die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird zu Äther hinzugegeben, man hält während 15 Minuten am Rückfluß, kühlt zwischen 0 und f5T ab. saugt ab, trocknet und erhält 5,88 g
9-en, F. = 124'C. [VJ1, = -73° -i 2,5° (c = 0.6%. j5 Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol):
).max 248 bis 249 πΐμ (, = 15 000).
Vermischt mit dem nach dem in der französischen y0 Patentschrift 1 497 593 beschriebenen Verfahren erhaltenen 3,5 - Dioxo - 17(i - äthinyl - 17/i - hydroxy-4,5-!»eco-östra-9-en ergibt dieses Produkt keine Schmelzpunkterniedrigung.
Stufe C
3-Oxo-17a-äthinyl-170-hydroxy-östra-4,9-dien
Zu 2,2 cm3 Benzol gibt man unter inerter Atmo-Sphäre 0,600 g 3,5-Dioxo-17a-äthinyl-17^-hydroxy-4,5-seco-östra-9-en, fügt dann bei Temperaturen, die zwischen 0 und +30C liegen, im Verlauf von 20 Minuten 1,4 cm3 einer Lösung von Natrium-tert.-amylat in Toluol, mit einem Gehalt von 2,45 g Natrium auf 100 cm3, hinzu. Man rüL-t während 2 Stunden, wobei die Temperatur im vorgenannten Bereich gehalten wird, fügt 1 cm3 Benzol und dann eine Mischung von 0,3 ein3 tert.Butylalkohol und von 0,5 cm3 Benzol hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf 20" C ansteigen und rührt I Stunde bei dieser Temperatur. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe einer benzolischen Lösung von Essigsäure auf pH 7 ein. Man rührt 45 Minuten, gibt Wasser hinzu und entfernt anschließend die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Ma ti saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn und trocknet ihn. Man erhält 570 mg des Produktes. F. == 178° C.
Dieses Produkt wird durch Kristallisation in Äthyiacelat gereinigt, und man erhält 416 mg des 3-Oxo-17tt-äthinyl-17/?-hydroxy-östra-4,9-diens. F.= 183" C. [„],,, = -355° (c = 0,2%, Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol):
ΛΒ1βχΌβί215πΐμ(Ε = 5850).
InH. 235 bis 236 ηΐμ (ε == 4590).
Infl. 247 πΐμ(<τ = 3550).
;.mo, bei 304 ΐήμ (e = 20 000).
Diese Herstellung des 3-Oxo-l 7<i-äthin>i-1 7,>-h\- droxy-östra-4.9-dicns wird in der französischen ΐ'··'Λ·η(-schri'rt i 497 593 beschrieben.
Ausgehend von de"i so hergestellten 3-Oxon-cäthinyl-^/i-hydroxy-östra^^-dicn erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1 380 415 beschriebenen Verfahrens das 3-(>:o-I7«i-äthinyl - 17,i-hydroxy-östra-5(10)-en. das ein sehr bekanntes Progestativ ist.
Beispiel 12
Herstellung des 3-Oxo-13/i-äthyl-l7.i-äthinyl-17,J-hydroxy-gona-4,9-dicns
Stufe A
3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-l3/?-äthyl-17.[-äthinyi-17/Miydroxy-gona-5(IO),9(U)-dicn
In 61 cm' einer Toluollösung von Natrium fcrlamylat mit einem Gehalt von 2,7 g Natrium auf 100 cm3 läßt man 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Acetylen durchströmen, um Natriumacetylid zu bilden. Man gibt langsam eine Lösung von 4 g des nach dem Beispiel 4 hergestellten 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13;f-äthyl-17-oxo-gona-5(IO),9(ll)-diens zu 8 cm' Toluol, rührt unter Durchleiten von Acetylen 6 Stunden lang bei Raumtemperatur, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums auf + 10"C, gibt langsam ohne + 15' C zu überschreiten eine Lösung von 4 g Ammoniumchlorid in 16 cm' Wasser hinzu, rührt 30 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre. entfernt das Toluol in Stickstoffatmosphäre durch Destillation unter vermindertem Druck, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextraktion "*n. wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie. entfärbt sie mit Tierkohle, engt sie unter vermindertem Druck in Stickstoffatmosphäre zur Trockne ein und erhält 4.21 g rohes 3-Methyl-3-äthoxy-4-cxa-13/?-äthyl-17(j-äthinyll7/?-hydroxy-gona-5(l0).90 l)-dien, das direkt in der folgenden Stufe verwendet wird. RrWert = 0.8. Träger: Kieselgel GF 254. Eluierungsmittel: Benzol Äthylacetat 1:1.
Stufe B
3,5-Dioxo-13/J-äthyl-17a-äthinyl-://?-hydruxy-4,5-seco-gona-9-en
In 3,6 cm3 Aceton mit 20 Volumprozent Wassei löst man unter Stickstoffatmosphäre 0,6 g rohe; 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13/?-äthyl-17a-'äthinyl Up - hydroxy - gona - 5(10),9(l I)- dien, fügt 0.6 cm 2n-wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung hinzu, rühr 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt d?e Reaktions mischung langsam in Wasser, extrahiert die wäßrig« Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylen Chloridextraktionen, wäscht die erhaltene organisch) Lösung mit Wasser, anschließend mit einer wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser Man trocknet die Lösung, gibt langsam 1.2 g Magne siumsilikat hinzu, rührt, entfernt das Magnesiumsili kat durch Filtration und engt die Losung in Stickstoff atmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockm ein. Der Rückstand wird zu Äthyläther hinzugegeben man kühlt auf 0, +50C, saugt den gebildeten Nieder schlag ab, trocknet ihn und erhält 0,12 g 3,5-Dioxo 13/S-äthyi- 17a-äfhinyl- 17/?-hydfoxy-4,5-seco-2ona 9-en,F = 128bisl29°G
IS
i 668 841
Bine Probe dieses Produktes wird in ÄthylSther toistailiuieFt, F, ~ 129 bis 130°£ CeJe - -95° ± 2° (c «1%, Methanol).
Analyse: C0H28O3 (MG. 328,43).
Berechnet... C76,79, H8,59%;
gefunden.,.. C774, H8,9%.
UV-Spektrum (Äthanol):
In^ bei 249 ΐημ(* » 14900).
Stufe C
3-Oxo-13/^ä&yl-I7e~äthtoyl-17/i-hydroxy-gona-4,9-dien
Geht man von 3^-Dioxo-13/J-äthyl-17a-äthmyl-17/J-hydKuy-4,5-seco-gona-9-en aus und arbeitet nach dem in der französischen Patentschrift 1497 593 beschriebenen Verfahren, d. h. unter Anwendung einer Arbeitsweise, die der Stufe C des Beispiels 11 analog ist, so erhält man das 3-Oxo-13/J-äthyl-17u-äthinyl-17/i - hydroxy - gona - 4,9 - dien, F.= 130 C, [α] ο = -368° ± 4°(c = 0,5%, Methanol).
UV-Spektrum (Äthanol):
?.nmx bei 306 πΐμ (f = 20 700).
Infl. bei 235 πΐμ(ί = 4850).
/.us dem so hergestellten 3-Oxo-13#-äthyl-17u-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-4,9-dien erhält man durch Anwendung des in der französischen Patentschrift 1380415 beschriebenen Verfahrens das 3-Oxo-13/?-äthyl-17a-äthiny]-17/f-hydroxy-gona-5(10)-en, das ein sehr aktives progestomimetisches Mittel ist.
Beispiel 13
Herstellung des 3,17-Dioxo-13/i-äthyi-gona-4,9,11-triens
Stufe A
-g. 11 -d ien
3,5,17-Trioxo-1
In einer Mischung aus 38 cm3 Dimethylformamid und 0,8 cm3 Wasser löst man unter inerter Atmosphäre 13,4 g des im Beispiel 4 beschriebenen 3-Methyl-3-äthoxy-4-oxa-13/i-äthyl-17-oxo-gona-5(10),9(l I)-diens, gibt dann zwischen 0 und +5'C bis ein leichter Überschuß an Brom vorhanden ist, der durch KJ Stärke-Papier nachweisbar ist. N-Bromsuccinimid (um 5,4 g) hinzu. Man rührt noch während 15 Minuten zwischen 0 und +5"C; das erhaltene 3,5.17-Trioxo-11 -brom-H/J-äthyl^S-seco-gona^-en wird nicht aus dem Reaktionsmedium isoliert. Man gibt 6.33 g Lithiumcarbonat und 3,16 g Lithiumbromid hinzu, bringt die Temperatur des Reaktionsmediums innerhalb von etwa 30 Minuten auf 95 C und rührt anschließend in inerter Atmosphäre 3 Stunden lang bei 95 C. Die Reaktionsmischung wird auf 20 C abgo kühlt, und man gießt langsam in eine Mischung Wasser/Eis/Essigsäure. Der gebildete Nicdei schlag wird mit Methylenchlorid extrahiert: man vereinigt die Methylenchloridextraktionen, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser und trocknet sic. Zu der erhaltenen Lösung gibt man langsam unter Rühren 25 g Magnesiumsilikat, rührt 15 Minuten, entfernt das Magnesiumsilikal durch Filtration und engt die Lösung in Stickstoflatmosphäre unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird
im ÄthyJSther hinzugegeben; man hSJt am Rückfluß, kühlt dann zwischen 0 und + 5° ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und erhalt 6,95 g 3,5,17-Trioxo-J3/3-8thyI-4^-seco-gona-9,ll-dien, F. = 128°C.
s Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Methanol gereinigt, F. = 129 bis 13O°C [α] ο = -64° ± lJ5°(c β 1%, Methanol).
Analyse: C19H24O3 (MG. 300,38).
Berechnet ... C 75,96, H 8,05%;
gefunden.... C75,8, H8,1%.
UV-Spektrum (Äthanol):
;^, bei 290 πΐμ (r == 23 800).
Stufe B
3,17-Dioxo-l 3/i-äthyl-gona-4Al 1-trien
Zu 8 cm3 einer Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol mit 5 g Kaliumhydroxyd auf 100 cm3, die vorher durch Durchleiten inerten Gases von Sauerstoff befreit wurde, gibt man in inerter Atmosphäre 1 g 3,5,17-Trioxo-13/i-äthyl-4,5-seco-gona-9,ll-dien, rührt während \l/2 Stunden bei 25 bis 300C, neutralisiert durch Zugabe von Essigsäure, gießt die ReaktioDsmischung in eine Mischung Wasser/Eis, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhillt 0,89 g 3,17-Dioxo-l3/J-äthyl-gona-4,9,11-trien, F. = 14O0C, [a]o = +200° ± 3,5° (c = 0,5%, Chloroform).
Eine Probe dieses Produktes wird durch Kristallisation in Äthanol gereinigt, F. = 145°C, [α]? = +202° (c = 0,54%, Chloroform).
UV-Spektrum (Äthanol):
).max bei 339 πΐμ (f = 29 550).
Dieses Produkt ist mit dem nach der belgischen Patentschrift 674 178 erhaltenen identisch.
Ausgehend von dem so hergestellten 3,17-Dioxo-13/i-äthyl-gona-4,9,11 -trien erhält man durch Anwendung des in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Verfahrens das 3 - Oxo - 13/Ϊ - äthyl-17fi-äthinyl-17/i-hydroxy-gona-4,9,ll-trien, das ein starkes progestomimetisches Agens ist.
Beispiel 14
Herstellung des 3,17-Dioxo-13/J-propyl-gona-4,9,11-triens
Arbeitet man wie im Beispiel 13, Stufe A, beschrieben, so erhält man ausgehend von dem im Beispiel 9 beschriebenen 3 - Methyl - 3 - äthoxy - 4 - oxa -13/f - propyl-17-oxo-gona-5(10),9(ll)-dien durch selektive 13romierung in 11-Stellung das 3,5,17 - Trioxoi 1 - brom - LV- propyl - 4,5 - seco - gona - 9 - en, anichließcnd durch Bromwasserstoffabspaltung mit einem basischen Agens das 3,5,17-Trioxo-13/i-propyl-4,5-seco-gona-9,ll-dien, F. = 89°C, [n]i? = -59,5° ± 1,5° (c = 0,95%, Methanol).
Arbeitet man anschließend nachdem im Beispiel 13, Stufe B. beschriebenen Verfahren, so erhält man ausgehend von dem 3,5,17-Trioxo-13/(-propyl-4,5-secogona-9.11-dicn das 3,l7-Dioxo-13^-propyl-gona-4,9. lUricn. F. = 125'C, [«]ϊ = +250° ± 3° (c = 1%, Methanol).
Dieses Produkt ist mit dem in der belgischen Patentschrift 664 389 beschriebenen identisch.

Claims (1)

  1. I 668641
    Pfttentaiwpröche:
    4-Qxft*steroide der allgemeinen Formel I
    (J)
    l0
    R1O
    R"
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