DE1668493A1 - Benzhydryl ether - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG UND DR. VOLKER VOSSIUSDR. ELISABETH JUNG AND DR. VOLKER VOSSIUS

• MONCHENlI · · IEQ ESSTnAtSE 2· ■ TELEFON 14 «»97 · TELEQRAMM-ADAESSEi INVENT/MONCHEN.• MONCHENlI · · IEQ ESSTnAtSE 2 · ■ TELEFON 14 «» 97 · TELEQRAM-ADAESSEi INVENT / MONCHEN.

u.Z.: C 906 (Vo/kä) 27 - 06öu.z .: C 906 (Vo / kä) 27-06ö

15. SER 196715. SER 1967

H.V. KOHIKKIIJKE PHAHKACEU'JISCHEH.V. KOHIKKIIJKE PHAHKACEU'JISCHE

v/fc BtiOCADBS- S(THBEMAN & PHAÄMACIA, Koppel, Niederlandev / fc BtiOCADBS- S (THBEMAN & PHAÄMACIA, Koppel, Netherlands

" Bonzhjrdryläther «♦ ."Bonzhjrdryläther" ♦.

Priorität; 16. September 1966, Grofcsbritaanien,Priority; September 16, 1966 , United Kingdom,

Anraeldc-Nr.: 41 541/66Registration no .: 41 541/66

Dia Erfindung batrifft neu© Benzhydrylaminopropanoläther der all- The invention needs new © Benzhydrylaminopropanol ether of the universal

gemeinen J?03?iiiGlcommon J? 03? iiiGl

.3».3 »

OH₂-CH-CH₂-NH-QOH ₂ -CH-CH ₂ -NH-Q

10982A/22T510982A / 22T5

ia der sämtliche Keste R, die gleich oder vereohiedensind eeratoff- oder Kalogenatorae, unverzweigte oder verzweigt© C_1-6-Allcyl- oder Trifluormethylgruppen bedeuten oder die Reste H₁ und R₁, eine -CH₂-CH₂- oder -CH*CH- Brücke bilden, die die beiden Benzolkerne in den o-Stellungen zur Äthergruppe verbindet, Q eine Alkylgruppe ist, jedoch Q keine C₁ ,-Alkylgruppe bedeutet, wenn die Reste R Wasserstoffatome daratellen, oder deren Salze mit Säuren. ...In general, all R groups which are identical or different are eeratoff or Kalogenatorae, unbranched or branched C _1-6 alkyl or trifluoromethyl groups, or the H ₁ and R ₁ radicals, a -CH ₂ -CH ₂ - or -CH * Form a CH bridge that connects the two benzene nuclei in the o-positions to the ether group, Q is an alkyl group, but Q is not a C ₁ , -alkyl group if the radicals R represent hydrogen atoms, or their salts with acids. ...

Der Auadruck "Alkyl*¹ bedeutet unvereweigte oder verzweigt· Alkylgruppen alt bis au 6 C-The expression "alkyl * ¹ means unbranched or branched alkyl groups up to 6 C-

Die Benzhydrylaminopropanoläther der Erfindung sind wertvolle Arzneimittel mit museulotrop- spasmolytischer und lokalanftsthe-» tiseher Aktivität. Ausserdein zeigen einige dieser Verbindungen ausgeprägte anti-arrhytheieoht Eigeneohaften, di@ denen von Ohinidin gleichen, während andere eine 3-aympatholytische Aktivität aufweisen. Die bevorzugten Benzhydrylaminopropanoläther tragen an einem oder beiden Benz&lkernen mindestens einen Alkylrest. Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in der Q eine Ieo- W propy!gruppe bedeutet, sind besondere bevorzugt.The benzhydrylaminopropanol ethers of the invention are valuable medicaments with museulotropic, spasmolytic and local soft thesis activity. In addition, some of these compounds show pronounced anti-arrhythmia properties of their own, which are similar to those of ohinidine, while others have a 3-aympatholytic activity. The preferred benzhydrylaminopropanol ethers have at least one alkyl radical on one or both benzene rings. Compounds of the general formula I, in which Q is an Ieo- W propy! Group, are particularly preferred.

Die Salze mit Säuren leiten sich ab von anorganischen Säuren, wie den Halogenwasserstoff säuren und Schwefelsäure, und organischen Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure und PamoinsäureοThe salts with acids are derived from inorganic acids, such as the hydrohalic acids and sulfuric acid, and organic Acids such as oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, lactic acid and Pamoic acidο

Die erfindungsgemässen Virbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch ;?ehand:.unß einea Benzhydrylglycidyläthers der allgemeinen formtL .q O^The compounds of the general formula I according to the invention are produced by: using a benzhydryl glycidyl ether of the general formL .q O ^

109124/221$109 124 / $ 221

-S--S-

166849$$ 166,849

IIII

•*k• * k

CH_n-CH-CH. ·. :CH _n -CH-CH. ·. :

mit ei.nea ♦Amin der allgemeinen Formel H₂N-Q« Die R«akt ions teilnehmer werden rorsugeveie· in einem geeohloeaenen Behälter» β.Β. einem Cariui-Hohr, und vorsugeweiee in einem inerten» waaeerfreleB LOeungemlttel» wie Bensol, Toluol oder Xylol* erhitzt.with ei.nea ♦ amine of the general formula H ₂ NQ "The participants in the R" action will be rorsugeveie · in an approved container "β.Β. a Cariui-Hohr, and heated beforehand in an inert "water-free solvent" such as benzene, toluene or xylene *.

Die naoh dem Toretehend geaohilderten Verfahren erhaltenen Benthydrylaminopropanoläther können naoh an aioh* bekannten Nethoden durch Umaetsung mit einer anorganieohtn oder organieohen Säure in einem geeigneten Lttaungamlttel, wie Xther» in die entepreohtnden SaIee Überführt werden« ,The benthydrylaminopropanol ethers obtained by the method described here can be carried out by methods known to those skilled in the art by conversion with an inorganic or organic acid in a suitable Lttaungameltel, like Xther "are transferred to the entreohtendes SaIee",

Die Erfindung betrifft ferner die Toreteheiid genannten Benzhydrylglyoidyläther der allgemeinen Formel II, die ebenfalle wertvolle Arzneimittel mit muekelreltxierender_f antikonruleiver und eedlerender Wirkung darstellen·The invention further relates to the Toreteheiid Benzhydrylglyoidyläther of the general formula II mentioned, which provide the case with valuable pharmaceutical muekelreltxierender _f antikonruleiver and represent eedlerender effect ·

Die Benshydrylglyoidyläther der allgemeinen Formel II werden duroh Kondensation eines Benahydrylhalogenlde der allgemeinen FormelThe Benshydrylglyoidyläther of the general formula II are duroh Condensation of a benahydryl halide of the general formula

109824/2 28 δ109824/2 28 δ

IIIIII

in der Hal ein Halogenatnm bedeutet, mit 2,3-Epoxypropan-l-ol der Formel* ~ in which Hal denotes a halogenate, with 2,3-epoxypropan-1-ol of the formula * ~

HO-CH^-CH-CH · IVHO-CH ^ -CH-CH · IV

hergestellt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien, Inerten organischen Medium, wie Benzol, Mäthyläther oder Tetrahydrofuran durchgeführt.manufactured. This reaction is preferably carried out in an anhydrous, Inert organic medium such as benzene, methyl ether or tetrahydrofuran carried out.

Sine andere Mögliohkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX besteht in der Kondensation eines'Benzhydrylderiyate der allgemeinen FormelAnother way to connect the general formula IX consists in the condensation of a benzhydryl derivative the general formula

R_ RR_ R

in der H ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatoa bedeutet, mit Epiohlorhydrin der Formelin which H is an alkali metal atom, preferably a sodium atom means with epiohlorohydrin of the formula

O Cl-CH₅-CH-CH₀ O Cl-CH ₅ -CH-CH ₀

■■..,.. V 109824/2285 ■■ .., .. V 109824/2285

VIVI

Diese Umsetzung wird vorzugsweise durch lörhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem inerten» organischen Lösungsmittel, z.B..einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt.This reaction is preferably carried out by igniting the reactants in an inert »organic solvent, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene or xylene.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Epoxydation eines Benzhydrylallyläthers der allgemeinen FormelThe compounds of general formula II can also by Epoxidation of a benzhydryl allyl ether of the general formula

VII ,VII,

\ "5 5' \ "5 5 '

0-CH₂-CH-CH₂ 0-CH ₂ -CH-CH ₂

hergestellt werden. Die Epoxydation wird, in an sich bekannter Weise ζ·Β« mj
durchgeführt< getting produced. The epoxidation is, in a manner known per se, ζ · Β «mj
carried out <

Weise ζ·Β« mit Perbenzοesäure in Benzollösung bei 0 bis 5⁰OWay ζ · Β «with perbenzoic acid in benzene solution at 0 to 5 ⁰ O

Die Verbindungen der allgemeinen Formel % oder II können auch nach anderen bekannten Verfahren zur Herstellung von Benzhydryl-The compounds of the general formula % or II can also be used by other known processes for the preparation of benzhydryl

äthern gewonnen werden. *ether can be obtained. *

Die Beispiele erläutern die Erfindung»The examples explain the invention »

Beispiel 1example 1

In einem geschlossenen Behälter wird ein Gemisch aus 5*7 ml leopropylamitt und einer lösung von 11,1 g X_tZ Epoxy«5-/tp^o-fflethyltf-phenylbenzyl )™ox^»propan in 25 ml wasserfreisra Benaol 16 Stun« den auf 80⁰O erhitzt; Kaoh dim Abkühlen wird das Gemisch dreimal sit jeweils ZQ ml Wasser extrahiert. Die BensollÖBung wird abge-In a closed container, a mixture of 5 * 7 ml leopropylamitt and a solution of 11.1 g X _t Z epoxy «5- / tp ^o- fflethyltf-phenylbenzyl) ™ ox ^» propane in 25 ml anhydrous Benaol is 16 hours heated to 80 ⁰ O; After cooling down, the mixture is extracted three times with 2Q ml of water each time. The BensollÖBung is canceled

■ . ■ ■ ■■■'■" ν■. ■ ■ ■■■ '■ "ν

Ί668493Ί668493

trennt und über Natriumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird abgedampft. Durch elektrometrisehe Titration wird festgestellt, wie viele Äquivalente Beazhydrylaminopropanoläther gebildet wurden« Danach wird die äquivalente Menge Chlorwasserstoff in Diäthyläther zugegeben« Wach Urakristallisation aus Aceton werden 12*9 g !-separates and dried over sodium sulfate · The solvent is evaporated. Electrometric titration determines how many equivalents of Beazhydrylaminopropanolether formed were «Thereafter the equivalent amount of hydrogen chloride in Diethyl ether is added. Wake up crystallization from acetone 12 * 9 g! -

propan»2~ol~hydroehlorid erhalten. Die Ausbeute betragt 83 # der OJheorie. Smp_e 146 « 148⁰O,propane »2 ~ ol ~ hydrochloride obtained. The yield is 83 # of the O theory. Mp 146 _e '148 ⁰ O,

Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten Benshydrylglyoidyläthers wird im folgenden Beispiel erläutert.The preparation of the benzhydryl glyoidyl ether used as the starting compound is explained in the following example.

Beispiel 2Example 2

Unter Ausschluss von Feuchtigkeit wird eine Suspension aus 11,1 g 2,3-Epoxypropan-l~ol (Glycidol) und 15,9 g Natriumcarbonat in 30 ml wasserfreiem Benzol hergestellt« Das Gemisch wird erhitzt, bis das Lösungsmittel unter Hüökfluss siedet. Dann werden unter Rühren 21,7 g (p-Methyl- CX -phenylbenzyl)-Chlorid in das F kochende Gemisch eingetropft» Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch weitere 20 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht* Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren wird das Lösungsmittel abdestilliert. Nach Umkristaliieation aus Petroläther vom Siedebereich 80 bis 1OQ⁰C werden 13,9 g (56 $ der Theorie) I₉ 2-Epoxy^3«/T[p-methyl-Oi-phenylbenayl)-oxv7~propan erhalte».. Die Verbindung siedet bsi 109 bis 113⁰C /0,5 Torr.With the exclusion of moisture, a suspension of 11.1 g of 2,3-epoxypropanol (glycidol) and 15.9 g of sodium carbonate in 30 ml of anhydrous benzene is prepared. The mixture is heated until the solvent boils under high flow. Then 21.7 g of (p-methyl-CX-phenylbenzyl) chloride are added dropwise to the boiling mixture while stirring. After the addition, the reaction mixture is stirred for a further 20 hours and refluxed * After cooling and filtering off, the solvent is added distilled off. After Umkristaliieation from petroleum ether of boiling range 80 to 1OQ ⁰ C (the theory $ 56) to 13.9 g I ₉ 2-epoxy ^ 3 "/ T [p-methyl-Oi-phenylbenayl) -oxv7 ~ propane get" .. The Compound boils from 109 to 113 ⁰ C / 0.5 Torr.

109824/22 85109824/22 85

16684031668403

Beispiel 5Example 5

Geraäss Beispiel I₉ ,ledooh unter Verwendung anderer Benzhydryl« glycidyläther werden die in der nachstehenden Tabelle genannten Benzhydrylaminopröpanoläther der allgemeinen Formel X in Form ihrer Hydrochloride erhalten.According to Example I ₉ , using other benzhydryl glycidyl ethers, the benzhydrylaminopropanol ethers of the general formula X mentioned in the table below are obtained in the form of their hydrochlorides.

Ver
bin
dungVer
am
manure . %. % %% HH R^ i R ^ i fig f Ä5 *fig f Ä5 * QQ Sap.
dee Hy
dro»
ehloridf
⁰CSap.
dee hy
dro »
ehloridf
⁰ C AA. ©«Methyl© «Methyl HH H.H. HH HH Isopro-
pylIsopro
pyl 121-122121-122 BB. o-Tert_e~
butylo-tert _e ~
butyl HH o-Methylo-methyl HH Isopro-
pylIsopro
pyl 195-196195-196 CC. o-Methylo-methyl o-Methylo-methyl o-Methylo-methyl HH Isopro-*·Isopro- * 189-191189-191

Beispiel 4Example 4

Geinäss Beispiel 1, Jedooh unter Verwendung von l_?2-Epoxy»3-^> JX10, ll^d-i-hydro-SH-dibenzo/a, d7oyclohepten~5~yl 5 ox^-propan wird ctets l-/t 10 _£ll~Dihydro-=5H-dibenao/a_#d7cyclohepten-5-'yl)oxy_e7'=3-According to example 1, Jedooh using l _? 2-Epoxy »3- ^> JX 10, ll ^ di-hydro-SH-dibenzo / a, d7oyclohepten ~ 5 ~ yl 5 ox ^ -propane will ctets l- / t 10 _£ ll ~ dihydro- = 5H-dibenao / a _# d7cyclohepten-5-'yl) oxy _e 7 '= 3-

(iBopropylamino)«-propan-2-el-hydrochlorid vom Smp₀ 156 ~ 157^0 erhalten»(iBopropylamino) «- propane-2-el-hydrochloride obtained from mp ₀ 156 ~ 157 ^ 0»

Beispiel example 55

Gemäee Beispiel 2_C jedoch unter Verwendung anderer Benzhydrylchloride werden die in der nachstehenden Tabelle genannten Benzhydrylglyoidyläther der allgemeinen Formel II erhalten.According to Example 2 _C, however, using other benzhydryl chlorides, the benzhydryl glyoidyl ethers of the general formula II mentioned in the table below are obtained.

109824/22109824/22

VerVer
binam
dungmanure hH HH HH HH fio» Artfio »Art
^Ä4»»^K2»_t ^Ä 4 »» ^K 2 » _t
ß% 11 fij t s ß % 1 1 fij t s Pp, %/ΐΟ"^έ Pp,% / ΐΟ " ^έ
«a Hg«A ed A ■A ■ o-Methylo-methyl HH . H. H HH HH 128-151128-151 BB. edierte-.edited-.
butylbutyl o-Methylo-methyl c«Methylc «methyl o-Methylo-methyl HH 158-160158-160 C.C. o-Methylo-methyl HH SyrupSyrup

Di· Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die ale Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salz mit einer Säure oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger enthalten. Die Präparate können in üblicher Dosierungsforia vorliegen. Die bevorzugten Präparate sind für die orale Verabreichung bestimmt, und sie haben die Form von Tabletten, Pillen und Kapseln. Flüssige Präparate können in Form von Suspensionen, Emulsionen, als Syrup oder Elexier der aktiven Verbindung in Wasser oder in einem anderen herkömmlich verwendeten flüssigen Medium vorliegen. Es können auch Arzneipräparate zur parenteralen Verabfolgung hergestellt werden, z.B. als Suspension oder Emulsion in sterilem Wasser oder einer organischen Flüssigkeit, wie si· üblicherweise für injizierbare Präparate verwendet wird, e.B, ein pflanzliches öl, wie Olivenöl, oder «ine steril· Lösung in einem organischen Lösungsmittel·The invention also relates to medicinal preparations which contain all active ingredients at least one compound of the general formula I or its salt with an acid or a compound of the general formula II contained together with a pharmacologically acceptable carrier. The preparations can be in the usual dosage form. The preferred preparations are for oral administration and they take the form of tablets, pills and capsules. Liquid preparations can be in the form of suspensions, emulsions, as a syrup or elixir of the active compound in water or in another commonly used liquid medium. Medicinal preparations for parenteral administration can also be used be prepared, e.g. as a suspension or emulsion in sterile water or an organic liquid, such as is commonly used for injectable preparations, e.B. vegetable oil, such as olive oil, or a sterile solution in one organic solvents

PatentansprücheClaims

109824/2285109824/2285

Claims (1)

Pa t e η t a η 8 ρ r tt c h e Pa te η ta η 8 ρ r tt che 1· Benzhydrylaniinoproponoläther der allgemeinen formel1 · Benzhydrylaniinoproponol ether of the general formula v-.ji-.-t.v-.ji -.- t. (D(D CH₃-CH-CH₃-HH-QCH ₃ -CH-CH ₃ -HH-Q j»j » in der eämtliofie Reste R, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halo&enatome, unversweigte oder verzweigte Cj^-Alkyl- oder Trifluormethylgruppen bedeuten oder die Reste R- und B^, eine -0112""CH₂"* °der -CHeCH- Brücke Mlden, die die beiden EenzoUcerne in den o-Stellungen zur Äthergruppe verbindet, Q tint Alkylgruppt lsi;, jedooh Q keine C_1-4^-Alkylgruppt bedeutet, wenn die Reste R Wasserstoffatome darstellen, oder deren Salse Bit Säuren·in which the radicals R, which are identical or different, are hydrogen or halo atoms , unbranched or branched Cj ^ -alkyl or trifluoromethyl groups, or the radicals R- and B ^, a -0112 "" CH ₂ "* ° der -CHeCH - Bridge Mlden, which connects the two EenzoUcerne in the o-positions to the ether group, Q tint alkyl group lsi ;, but Q means no C _1-4 ^ -alkyl group if the radicals R represent hydrogen atoms, or their salts bit acids 2 · 1- (Isopr opylamino) -J-£{ p«me thyl- Ot -pheny lbenzyl) oxx7~propan-2~ol oder dessen Salze mit Säuren.2 · 1- (Isopr opylamino) -J- £ {p "me thyl- Ot -phenyl lbenzyl) oxx7 ~ propan-2 ~ ol or its salts with acids. 3. l-(l8opropylamino)-3«/(o-methyl-Of-phenylbenzyl)oxy7"" propan-2-el oder dessen Salze mit Säuren.3. 1- (18opropylamino) -3 «/ (o-methyl-Of-phenylbenzyl) oxy7" " propane-2-el or its salts with acids. •4. l-(Ieopropylamino)'-3-"/'(o-tert .-butyl-ör-phenylbenzyl) oxy/^propan-2-ol oder dessen Salse mit Säuren·• 4. l- (Ieopropylamino) '- 3 - "/' (o-tert-butyl-ör-phenylbenzyl) oxy / ^ propan-2-ol or its salts with acids 109824/2285109824/2285 5. l-(leopropylamino)-3-(di-2,6-xylylmethoxy)-.propan-2-ol5. 1- (leopropylamino) -3- (di-2,6-xylylmethoxy) -. Propan-2-ol oder dessen Salze mit Säuren*or its salts with acids * 6 · i6 i -3-(isopropylamino)-propan-2-01 oder dessen Salze mit Säuren«-3- (isopropylamino) -propane-2-01 or its salts with acids « 7. Benzhydrylglycidyläther der allgemeinen Formel7. Benzhydryl glycidyl ether of the general formula (H)(H) ■ in der sämtliche Reste R, die gleich oder verschieden sind« Wasserstoff- oder Halogenamine, unverzweigte oder verzweigte C^g-Alkyl- oder !Drifluormathylgruppen bedeutet)» jedoch nicht sämtliche Reste R Wasserstoffatome darstellen, oder die Reste R₁ und R₁, eine -GH₂-CH₂- oder -CH=CH-Brücke bilden, die die beiden Benzolkerne in den o-Steilungen eur Äthergruppe verbindet· .■ in which all radicals R, which are identical or different, are “hydrogen or haloamines, unbranched or branched C ^ g-alkyl or drifluoromethyl groups”, but not all radicals R represent hydrogen atoms, or the radicals R ₁ and R ₁ , form a -GH ₂ -CH ₂ - or -CH = CH-bridge, which connects the two benzene nuclei in the o-positions eur ether group ·. 8₄ . l,2-^poxy-3-/(p-methyl-of-phenylbenzyl)-OJt3j/-propan.8 ₄ . 1,2- ^ poxy-3 - / (p-methyl-of-phenylbenzyl) -OJt3j / -propane. 9, l,2-Bpoxy-3-^i(o-inethyl-£X-phenylbenzyl)-oxy/-propan.9, 1,2-Bpoxy-3- ^ i (o-ynethyl- £ X-phenylbenzyl) -oxy / -propane. • · ..-■;. ■■ ;• · ..- ■ ;. ■■ ; 10. 1,2-Bpoxy-3-/"( o-t ert · -butyl- Uf -phenylbenay 1 )-o3qj7-propan.10. 1,2-Bpoxy-3 - / "(o-tert -butyl-Uf -phenylbenay 1) -o3qj7-propane. 109824/2^5 .109824/2 ^ 5. Ho l,2-l^oxy-3-/XlO,ll~dihydro-5H-dibeneo^a_td/-cyclo-· hepten-5-yl )-*O3qj/-propan.Ho l, 2-l ^ oxy-3- / XlO, ll ~ dihydro-5H-dibeneo ^ a _t d / -cyclo- · hepten-5-yl) - * O3qj / -propane. 12. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Benmhydrylaminopropanoläther* der allgemeinen fornel I oder dessen SaIs- mit einer Säure nach Anspruch 1 bis 6·12. Medicinal preparation, characterized by a content of a Benmhydrylaminopropanoläther * the general formula I or its SaIs- with an acid according to claims 1 to 6 · 13. Arzneipräparat, gekennzeichnet durch einen Benzhydrylglyoidyläther der allgemeinen Formel II nach Anspruch 7 bis 11.13. Medicinal preparation, characterized by a Benzhydrylglyoidyläther of the general formula II according to claim 7 to 11. 109824/2285109824/2285