NO120685B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO120685B NO120685B NO16975567A NO16975567A NO120685B NO 120685 B NO120685 B NO 120685B NO 16975567 A NO16975567 A NO 16975567A NO 16975567 A NO16975567 A NO 16975567A NO 120685 B NO120685 B NO 120685B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- symbols
- compounds
- ethers
- activity
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- -1 benzhydrylaminopropanol ethers Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-pentylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1CC(CCCCC)CCC1C1=CC=C(OCC)C=C1 GJHKWLSRHNWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 4
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 4
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 229960004482 quinidine sulfate Drugs 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMFIUYBZYJZWAU-UHFFFAOYSA-N 2-(benzhydryloxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMFIUYBZYJZWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEISDADHNFFLJH-UHFFFAOYSA-N C(O)(NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC Chemical compound C(O)(NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CC UEISDADHNFFLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CNLSIIKAVMAJNX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2,6-dimethylphenyl)methoxy]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC=1C=CC=C(C)C=1C(OCC[NH+](C)C)C1=C(C)C=CC=C1C CNLSIIKAVMAJNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)methyl]benzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(Cl)C1=CC=CC=C1 ZDVDCDLBOLSVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk
virksomme benzhydrylaminopropanoletere.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzhydrylaminopropanoletere med den generelle formel':
og syreaddis jonssa.i U;r derav, hvor de forskjellige R-symboler er like eller forskjellige og hvert representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller symbolene R-^og R-^' danner sammen en -CHg-CHg-b-ro, og Q er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, idet ikke alle R-symbolene er hydrogenatomer. Med den benyttede be-tegnelse "alkyl" menes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper.
Strukturelt beslektede etere er kjent fra norske patenter nr. 86 547, nr. 104 031, nr. 106 585 og nr. 107 421. De nye etrene med formel I fremhever seg ved deres anti-arytmiske aktivitet og en slik aktivitet er ikke kjent å fremvises av de forbindelser som omfattes av de ovennevnte patenter.
TCtrene med formel I har verdifulle terapeutiske egenskaper; de har muskelotropiske-spasmolytiske og lokal-anestetiske egenskaper. Dessuten viser noen av forbindelsene utpregede anti-arytmiske egenskaper som ligner de til quinidin, mens andre viser (3-sympatolytisk aktivitet. Foretrukne etere, er de hvor hegge fenylringehe inneholder minst en alkylsubstituent. Forbindelser med formel I hvor Q er en isopropylgruppe, er av meget stor betydning.
For det ovenfor nevnte formål kan forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, administreres oralt eller parenteralt i form av tabletter, kapsler, injiserbare preparater eller lignende ved å inkorporere en hensiktsmessig dose av forbindelsen sammen med farma-søytisk akseptable bærere. Dosen for forskjellige pattedyrarter er opp til 100 mg daglig administrert oralt eller parenteralt. 'Den foretrukne dose er fra 5 til 25 mg, og oral administrering foretrekkes.
For bruk som terapeutiske midler kan de fremstilte forbindelser med formel I anvendes som baser eller som syreaddisjonssalter inneholdende farmasoytisk akseptable ikke-toksiske anioner, f.eks. hydrohalogenider, sulfater, oksalater, tartrater, fumarater, acetater, citrater, maleater, succinater, lactater og pamoater.
Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at en glycidyleter med formelen:
hvor de forskjellige symboler har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med et amin med formelen HgN-Q, hvor Q har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter de erholdte forbindelser om onsket over-fores til et syreaddisjonssalt. Reaktantene oppvarmes fortrinnsvis i en lukket beholder (f.eks. et Carius-ror) og fortrinnsvis opplost i et inert vannfritt opplosningsmiddel slik som benzen, toluen eller xylen.
En benzhydrylaminopropanoleter tilveiebragt ved hjelp av ovenfor nevnte fremgangsmåte kan omdannes til et syreaddisjonssalt ved hjelp av i og for seg kjente metoder f.eks. ved innvirkning av en syre på basen i et hensiktsmessig opplosningsmiddel, f..eks. en eter.
Utgangsstoffene med formel II kan fremstilles ved å omsette et benzhydrylhalogenid med den generelle formel: hvor Hal er et halogenatom og hvor de andre symbolene har samme betydning som angitt ovenfor, med 2,3-epoksy-propan-l-ol (glycidol):
Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et vannfritt inert organisk medium, slik som benzen, dietyleter eller tetrahydrofuran.
En annen måte å fremstille forbindelsene, med formel II på er ved kondensering av et benzhydrylderivat med formelen: hvor M er et alkalimetallatom, fortrinnsvis natrium, og hvor de andre symboler har samme betydning som angitt ovenfor, med' epiklorhydrin;
Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene i et inert organisk opplosningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon f.eks. benzen, toluen eller xylen.
Forbindelsene med formel II kan også fremstilles ved epok-sydering av en hensiktsmessig substituert benzhydrylallyleter med formelen:
hvor de forskjellige symboler har den ovenfor angitte betydning. Epok-syderingen utfores på i og for seg kjent måte, f.eks. med perbenzoe-syre i benzenopplosning ved en temperatur på mellom 0° og 5°C.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
I en lukket beholder oppvarmes en blanding av 5«7 ml iso-propylamin og en opplosning av 11.1 g 1,2-epoksy-/~ (p-metyl-oc-f enylbenzyl)-oks^/propan i 25 ml vannfri benzen i 16 timer ved 80°C. Etter
avkjoling behandles blandingen med 3 deler vann hver på 20 ml. Ben-zenlaget separeres og torkes med natriumsulfat. Opplosningsmidlet fjernes ved fordampning. Ved hjelp av elektrometrisk titrering be-stemmes hvor mange ekvivalenter benzhydrylaminopropanoleter som er dannet, hvoretter en ekvivalent mengde hydrogenklorid i dietyleter
tilsettes. Etter krystallisering fra aceton oppnåes 12.9 g l-(isopropylamino)-3-/~(p-metyl-a-fenylbenzyl)oksiy_7propan-2-ol hydroklorid.
Utbytte 83$, smeltepunkt 146°-148°C.'
Fremstillingen av den benzhydrylglycidyleter som benyttes som utgangsmateriale er beskrevet i folgende eksempel.
Eksempel 2
En suspensjon lages av 11.1 g 2,3-epoksy-propan-l-ol (glycidol) og 15«9 g natriumkarbonat i 30 ffll vannfri benzen, og det utvises forsiktighet så ingen fuktighet kommer inn i beholderen. Blandingen oppvarmes inntil opplosningsmidlet koker ved tilbakelop. 21.7 g (p-metyl-oc-fenylbenzyl)klorid tilsettes dråpevis under omroring til den tilbakelopskokende blanding. Etter at tilsetningen er ferdig omrores blandingen og holdes under tilbakelopskoking i ytterligere 20 timer. Etter avkjoling og filtrering fjernes opplosningsmidlet fra filtratet ved destillasjon. Etter krystallisering fra petroleumeter (kokeom-råde. 80°-100°C) oppnåes I3.9 g l,2-epoksy-3-/~(p-metyl-<x-fenylbenzyl) oksj/propan. Utbytte 56%, kokepunkt 109°-113°C/0.5 mm Hg.
Eksempel 3
Ved å folge den generelle fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, idet usubstituerte eller forskjellige substituerte benzhydrylglycidyletere benyttes istedenfor 1,2-epoksy-3~/~ (p-metyl-cc-fenylbenzyl)oksy_7propan, oppnåes de nedenfor angitte benzhydrylaminopropanoletere av formel I i form av deres hydroklorider.
Analytiske data:
Eksempel 4
Ved å folge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i
eksempel 1, idet 1,2-epoksy-3-/~(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d__7cyklo-hepten-5-yl)oksj/propan benyttes istedenfor l,2-epoksy-3-Z~(P-metyl~a~fenylbenzyl)oksj7propan, oppnåes l-/~(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ a,d_7 cyklohepten-5-yl)oksx7-3-(isopropylamino)-propan-2-ol hydroklorid. Smeltepunkt 156°-157°C.
Eksempel 5
Ved å folge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, idet usubstituerte eller forskjellige substituerte benz-hydrylklorider benyttes istedenfor (p-metyl-oc-f enylbenzyl)klorid, oppnåes benzhydrylglycidyletere med formel II som beskrevet nedenfor;
I det folgende angis resultater oppnådd ved forsok med forbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse når det gjelder deres forskjellige aktuelle aktiviteter. Det vises også resultater oppnådd ved forsok med forbindelser som omfattes av de tidligere nevnte norske patenter. Folgende forbindelser fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte ble undersokt: A. 1- (isopropylamino)- 3-/_~ (o-t. butyl-cc-f enylbenzyl )oksy/propan-2-ol-hydroklorid
B. 1-(di-2,6-xylylmetoksy)-3-(isopropylamino)propanol-2-hydroklorid C. 1- (isopropylamino) -3-/~ (p-metyl-oc-f enylbenzyl) oksy_7propan-2-ol-hydroklorid
D. (10 ,ll-dihydro-5H-dibenzoZ~a,d_i_/cyklohepten-5-yl )ofcsy/-3- (isopropylamino )-propan-2-ol-hydroklorid
E. l-^~ (2,6-dimetyl-a-o-tolylbenzyl)oksy_/-3- (isopropylamino )propanol--2-hydroklorid.
a) Aktivitet mot akonitin arrhytmi.
Forbindelsene B og E ble administrert oralt'til rotter. Dyr-ene ble bedovet og etter et bestemt tidsintervall ble akonitin gitt i.v. i en dose på 20 /kg. En FCG undersokelse ble foretatt for og 5, 10, 15, 20, 25 og 30 minutter etter administrasjon av akonitin. Doser på 52-5og 105 mg/kg av forbindelse B og 60.3 mg/kg av forbindelse E, ga fullstendig eller nesten fullstendig beskyttelse mot akor.i-tin-indusert arrhytmi.
b) Forlengels e av den motstandsdyktige periode.
Forsøksobjektet var isolert venstre aurikel hos marsvin. Det
minste tidsintervall ble bestemt mellom to elektriske stimuli som be-
virket en hjerterauskel-reaksjon.
c) Effekt mot arrhytmi hos hund med underbundne koronar- arterier Forbindelse B er mer aktiv enn quinidinsulfat både intravenost
og oralt.
d) Effekt mot " ouabaine"- indusert arrhytmi i hund
Forbindelse B er klart aktiv i de samme doser som quinidinsulf at .
e) Effekt mot elektrisk stimulering av kattehjerte
Effekt av forbindelse B på
1. Hjertefrekvens: sterkere enn for quinidinsulfat.
2. Ven.trikel-terskelverdi : ca. 4 ganger den for quinidinsulf at. 3. Aurikel-terskelverdi: ca. 4 ganger den for quinidinsulfat.
f) Toksisitet
Oral LD^q hos mus
A: 440 mg/kg
B: 210 mg/kg
C: 350 mg/kg
1. Norsk patent nr. 86 547: 2-(di-2,6-xylylmetoksy)-N,N-dimetyl-etylaminhydroklorid.
Ved administrasjon til forsoksdyr forårsaket denne forbindelse bradycardia, hvilket gjor den uegnet for bruk til behandling av hjerte-lidelser.
2. Norsk patent nr. 104 031:
Ingen data er her tilgjengelige når det gjelder anti-arrhyt-misk aktivitet. 3. Norsk patent nr. 106 5^5 : N-metyl-2-(o-metyl-a-fenylbenzyloksy) etylaminhydroklorid.
Akonitin-indusert arrhytmi i rotter antagoniseres ikke ved orale doser opp til 145 mg/kg.
Norsk patent nr. 107 421: 2-/"(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,dJ
cyklohepten-5-yl)oksyy -N,N-dimetyletylaminhydrogenmaleat.
Forbindelsen ble administrert intravenost i bedovede katter. Ved en mengde på 8 mg/kg ble det observert en sterk nedsettelse av hjertehastigheten fulgt av en gjenværende lett bradycardia. Administrasjon av 4 og 8 mg/kg bevirket forandringer i FCG: en kort, sterk PQ-forlengelse og en kort, moderat forlengelse av QRS-tiden. Det til-svarende hydroklorid forårsaket også anomalier i ECG. Forbindelsen ble administrert intravenost i ubedovede hunder. 16 mg/kg forårsaket forsvinning av P-toppen. De andre "golf"-komplekser ble irregulære etter en kumulativ dose på 32 mg/kg. Hjertefrekvensen 6ket og forble oket etter doser på 2-32 mg/kg.
Det kan således oppsummeres at det er lite som er kjent hva angår effekten til de tidligere kjente forbindelser og hjerte-arrhytmi. De data som er tilgjengelige, indikerer fravær av aktivitet eller en skadelig virkning på hjertet. I tillegg til de data som angår virk-ningen på hjertet, ble folgende terapeutiske egenskaper undersokt for forbindelser fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte med oppnåelse av de gitte resultater:
I. ( 3- sympatolytisk aktivitet
Kontraksjonene i isolerte organer indusert ved hjelp av 3 x 10" M metakolin, nedsettes ved bruk av isoprenalin. Noen forbindelser reduserte aktiviteten til isoprenalin. Aktiviteten ble uttrykt som pA2, dvs. den negative logaritme av den molare konsentrasjon til anta-gonisten (forsoksforbindelsen) som forårsaker en forandring med en faktor på 2 av de doser av antagonist (isoprenalin i dette tilfelle) som trenges for en bestemt virkning.
II. Muskulotropisk- spasmolytisk aktivitet
Aktiviteten mot bariumklorid-induserte spasmer i isolerte mar-svintarmer ble bestemt og sammenlignet med aktiviteten for papaverin.
(F=l- (isopropylamino) -3-/" (o-metyl-a-f enylbenzyl) oks3[7propan-2-ol-hydroklorid).
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzhydrylaminopropanoletere med den generelle formel:og syreaddisjonssalter derav, hvor de forskjellige R-symboler er like eller forskjellige og hvert representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller symbolene R-^ og R-^ ' danner sammen en -CHg-CHg-bro, og Q er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, idet ikke alle R-symbolene er hydrogenatomer, karakterisert ved at en glycidyleter med formelen:hvor de forskjellige symboler har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med et amin med formelen HgN-Q, hvor Q har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter de erholdte forbindelser om onsket over-fores til et syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4154166A GB1170274A (en) | 1966-09-16 | 1966-09-16 | Benzhydryl or Dibenzocycloheptenyl Aminopropanol Ethers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO120685B true NO120685B (no) | 1970-11-23 |
Family
ID=10420177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO16975567A NO120685B (no) | 1966-09-16 | 1967-09-15 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE703942A (no) |
CA (1) | CA964654A (no) |
CH (1) | CH522591A (no) |
CS (1) | CS166221B2 (no) |
DE (1) | DE1668493C3 (no) |
DK (1) | DK118465B (no) |
ES (1) | ES345088A1 (no) |
FR (2) | FR1558326A (no) |
GB (1) | GB1170274A (no) |
IL (1) | IL28628A (no) |
NL (1) | NL148042B (no) |
NO (1) | NO120685B (no) |
SE (1) | SE338781B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2333501A2 (fr) | 1975-12-03 | 1977-07-01 | Science Union & Cie | Nouveaux acetamides substitues leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
-
1966
- 1966-09-16 GB GB4154166A patent/GB1170274A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-09-12 IL IL2862867A patent/IL28628A/en unknown
- 1967-09-13 SE SE1263367A patent/SE338781B/xx unknown
- 1967-09-15 CH CH1291467A patent/CH522591A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-09-15 DK DK462967A patent/DK118465B/da unknown
- 1967-09-15 FR FR1558326D patent/FR1558326A/fr not_active Expired
- 1967-09-15 ES ES345088A patent/ES345088A1/es not_active Expired
- 1967-09-15 DE DE19671668493 patent/DE1668493C3/de not_active Expired
- 1967-09-15 CA CA000,182A patent/CA964654A/en not_active Expired
- 1967-09-15 BE BE703942D patent/BE703942A/xx unknown
- 1967-09-15 NO NO16975567A patent/NO120685B/no unknown
- 1967-09-18 CS CS663467A patent/CS166221B2/cs unknown
- 1967-09-18 NL NL6712697A patent/NL148042B/xx unknown
- 1967-12-13 FR FR132004A patent/FR8370M/fr not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE703942A (no) | 1968-03-15 |
FR8370M (no) | 1971-02-22 |
DE1668493A1 (de) | 1971-06-09 |
IL28628A (en) | 1971-10-20 |
SE338781B (no) | 1971-09-20 |
DK118465B (da) | 1970-08-24 |
ES345088A1 (es) | 1969-01-16 |
NL148042B (nl) | 1975-12-15 |
DE1668493B2 (de) | 1973-09-13 |
CH522591A (de) | 1972-06-30 |
CS166221B2 (no) | 1976-02-27 |
NL6712697A (no) | 1968-03-18 |
DE1668493C3 (de) | 1974-04-18 |
GB1170274A (en) | 1969-11-12 |
CA964654A (en) | 1975-03-18 |
FR1558326A (no) | 1969-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68928262T2 (de) | Derivate von Alkanolaminen als kardiovaskuläre Mittel | |
EP0021592A1 (en) | Phenylsulphonamide derivatives, a process for their preparation and their use as medicines | |
EP0004532A1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
US3944566A (en) | Tricyclic substituted aminoalcohols | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
US2745837A (en) | Benzhydryl ethers of alkyl piperidinols | |
US4197313A (en) | Antiarrhythmic method | |
NO120685B (no) | ||
US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
US3077472A (en) | 3-[4-(aminoalkoxy)-phenyl]-4-(4-oxyphenyl)-alkanes and alkenes | |
US4001328A (en) | Diarylbutanolamines | |
EP0724578A1 (en) | Amine derivatives as calcium channel antagonists | |
US4259334A (en) | Piperazines and therapeutic utility | |
NO143084B (no) | Innretning for skallfjerning av marine krepsdyr, spesielt antarktisk krill. | |
US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
US3557193A (en) | 1-(alkylamino)-3-(alpha-phenyl benzyl)oxypropan-2-ols and the salts thereof | |
US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
Ford-Moore et al. | 11. Synthetic mydriatics | |
US4452745A (en) | 9-Aminoalkylfluorenes | |
NO792901L (no) | Alfa-aryl-alfa,alfa-bis(omega-(disubstituert amino)alkyl)-ag cetamidforbindelser og fremgangsmaate til deres fremstillin | |
US4049827A (en) | Method of treating arrhythmia with diarylbutanolamines | |
GB1565023A (en) | Methylamine derivatives and process for preparing the same |