NO120685B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk

virksomme benzhydrylaminopropanoletere.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzhydrylaminopropanoletere med den generelle formel':

og syreaddis jonssa.i U;r derav, hvor de forskjellige R-symboler er like eller forskjellige og hvert representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller symbolene R-^og R-^' danner sammen en -CHg-CHg-b-ro, og Q er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, idet ikke alle R-symbolene er hydrogenatomer. Med den benyttede be-tegnelse "alkyl" menes rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper.

Strukturelt beslektede etere er kjent fra norske patenter nr. 86 547, nr. 104 031, nr. 106 585 og nr. 107 421. De nye etrene med formel I fremhever seg ved deres anti-arytmiske aktivitet og en slik aktivitet er ikke kjent å fremvises av de forbindelser som omfattes av de ovennevnte patenter.

TCtrene med formel I har verdifulle terapeutiske egenskaper; de har muskelotropiske-spasmolytiske og lokal-anestetiske egenskaper. Dessuten viser noen av forbindelsene utpregede anti-arytmiske egenskaper som ligner de til quinidin, mens andre viser (3-sympatolytisk aktivitet. Foretrukne etere, er de hvor hegge fenylringehe inneholder minst en alkylsubstituent. Forbindelser med formel I hvor Q er en isopropylgruppe, er av meget stor betydning.

For det ovenfor nevnte formål kan forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, administreres oralt eller parenteralt i form av tabletter, kapsler, injiserbare preparater eller lignende ved å inkorporere en hensiktsmessig dose av forbindelsen sammen med farma-søytisk akseptable bærere. Dosen for forskjellige pattedyrarter er opp til 100 mg daglig administrert oralt eller parenteralt. 'Den foretrukne dose er fra 5 til 25 mg, og oral administrering foretrekkes.

For bruk som terapeutiske midler kan de fremstilte forbindelser med formel I anvendes som baser eller som syreaddisjonssalter inneholdende farmasoytisk akseptable ikke-toksiske anioner, f.eks. hydrohalogenider, sulfater, oksalater, tartrater, fumarater, acetater, citrater, maleater, succinater, lactater og pamoater.

Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at en glycidyleter med formelen:

hvor de forskjellige symboler har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med et amin med formelen HgN-Q, hvor Q har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter de erholdte forbindelser om onsket over-fores til et syreaddisjonssalt. Reaktantene oppvarmes fortrinnsvis i en lukket beholder (f.eks. et Carius-ror) og fortrinnsvis opplost i et inert vannfritt opplosningsmiddel slik som benzen, toluen eller xylen.

En benzhydrylaminopropanoleter tilveiebragt ved hjelp av ovenfor nevnte fremgangsmåte kan omdannes til et syreaddisjonssalt ved hjelp av i og for seg kjente metoder f.eks. ved innvirkning av en syre på basen i et hensiktsmessig opplosningsmiddel, f..eks. en eter.

Utgangsstoffene med formel II kan fremstilles ved å omsette et benzhydrylhalogenid med den generelle formel: hvor Hal er et halogenatom og hvor de andre symbolene har samme betydning som angitt ovenfor, med 2,3-epoksy-propan-l-ol (glycidol):

Reaksjonen utfores fortrinnsvis i et vannfritt inert organisk medium, slik som benzen, dietyleter eller tetrahydrofuran.

En annen måte å fremstille forbindelsene, med formel II på er ved kondensering av et benzhydrylderivat med formelen: hvor M er et alkalimetallatom, fortrinnsvis natrium, og hvor de andre symboler har samme betydning som angitt ovenfor, med' epiklorhydrin;

Reaksjonen utfores fortrinnsvis ved å oppvarme reaktantene i et inert organisk opplosningsmiddel slik som et aromatisk hydrokarbon f.eks. benzen, toluen eller xylen.

Forbindelsene med formel II kan også fremstilles ved epok-sydering av en hensiktsmessig substituert benzhydrylallyleter med formelen:

hvor de forskjellige symboler har den ovenfor angitte betydning. Epok-syderingen utfores på i og for seg kjent måte, f.eks. med perbenzoe-syre i benzenopplosning ved en temperatur på mellom 0° og 5°C.

De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

I en lukket beholder oppvarmes en blanding av 5«7 ml iso-propylamin og en opplosning av 11.1 g 1,2-epoksy-/~ (p-metyl-oc-f enylbenzyl)-oks^/propan i 25 ml vannfri benzen i 16 timer ved 80°C. Etter

avkjoling behandles blandingen med 3 deler vann hver på 20 ml. Ben-zenlaget separeres og torkes med natriumsulfat. Opplosningsmidlet fjernes ved fordampning. Ved hjelp av elektrometrisk titrering be-stemmes hvor mange ekvivalenter benzhydrylaminopropanoleter som er dannet, hvoretter en ekvivalent mengde hydrogenklorid i dietyleter

tilsettes. Etter krystallisering fra aceton oppnåes 12.9 g l-(isopropylamino)-3-/~(p-metyl-a-fenylbenzyl)oksiy_7propan-2-ol hydroklorid.

Utbytte 83$, smeltepunkt 146°-148°C.'

Fremstillingen av den benzhydrylglycidyleter som benyttes som utgangsmateriale er beskrevet i folgende eksempel.

Eksempel 2

En suspensjon lages av 11.1 g 2,3-epoksy-propan-l-ol (glycidol) og 15«9 g natriumkarbonat i 30 ffll vannfri benzen, og det utvises forsiktighet så ingen fuktighet kommer inn i beholderen. Blandingen oppvarmes inntil opplosningsmidlet koker ved tilbakelop. 21.7 g (p-metyl-oc-fenylbenzyl)klorid tilsettes dråpevis under omroring til den tilbakelopskokende blanding. Etter at tilsetningen er ferdig omrores blandingen og holdes under tilbakelopskoking i ytterligere 20 timer. Etter avkjoling og filtrering fjernes opplosningsmidlet fra filtratet ved destillasjon. Etter krystallisering fra petroleumeter (kokeom-råde. 80°-100°C) oppnåes I3.9 g l,2-epoksy-3-/~(p-metyl-<x-fenylbenzyl) oksj/propan. Utbytte 56%, kokepunkt 109°-113°C/0.5 mm Hg.

Eksempel 3

Ved å folge den generelle fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, idet usubstituerte eller forskjellige substituerte benzhydrylglycidyletere benyttes istedenfor 1,2-epoksy-3~/~ (p-metyl-cc-fenylbenzyl)oksy_7propan, oppnåes de nedenfor angitte benzhydrylaminopropanoletere av formel I i form av deres hydroklorider.

Analytiske data:

Eksempel 4

Ved å folge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i

eksempel 1, idet 1,2-epoksy-3-/~(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d__7cyklo-hepten-5-yl)oksj/propan benyttes istedenfor l,2-epoksy-3-Z~(P-metyl~a~fenylbenzyl)oksj7propan, oppnåes l-/~(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/ a,d_7 cyklohepten-5-yl)oksx7-3-(isopropylamino)-propan-2-ol hydroklorid. Smeltepunkt 156°-157°C.

Eksempel 5

Ved å folge den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2, idet usubstituerte eller forskjellige substituerte benz-hydrylklorider benyttes istedenfor (p-metyl-oc-f enylbenzyl)klorid, oppnåes benzhydrylglycidyletere med formel II som beskrevet nedenfor;

I det folgende angis resultater oppnådd ved forsok med forbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse når det gjelder deres forskjellige aktuelle aktiviteter. Det vises også resultater oppnådd ved forsok med forbindelser som omfattes av de tidligere nevnte norske patenter. Folgende forbindelser fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte ble undersokt: A. 1- (isopropylamino)- 3-/_~ (o-t. butyl-cc-f enylbenzyl )oksy/propan-2-ol-hydroklorid

B. 1-(di-2,6-xylylmetoksy)-3-(isopropylamino)propanol-2-hydroklorid C. 1- (isopropylamino) -3-/~ (p-metyl-oc-f enylbenzyl) oksy_7propan-2-ol-hydroklorid

D. (10 ,ll-dihydro-5H-dibenzoZ~a,d_i_/cyklohepten-5-yl )ofcsy/-3- (isopropylamino )-propan-2-ol-hydroklorid

E. l-^~ (2,6-dimetyl-a-o-tolylbenzyl)oksy_/-3- (isopropylamino )propanol--2-hydroklorid.

a) Aktivitet mot akonitin arrhytmi.

Forbindelsene B og E ble administrert oralt'til rotter. Dyr-ene ble bedovet og etter et bestemt tidsintervall ble akonitin gitt i.v. i en dose på 20 /kg. En FCG undersokelse ble foretatt for og 5, 10, 15, 20, 25 og 30 minutter etter administrasjon av akonitin. Doser på 52-5og 105 mg/kg av forbindelse B og 60.3 mg/kg av forbindelse E, ga fullstendig eller nesten fullstendig beskyttelse mot akor.i-tin-indusert arrhytmi.

b) Forlengels e av den motstandsdyktige periode.

Forsøksobjektet var isolert venstre aurikel hos marsvin. Det

minste tidsintervall ble bestemt mellom to elektriske stimuli som be-

virket en hjerterauskel-reaksjon.

c) Effekt mot arrhytmi hos hund med underbundne koronar- arterier Forbindelse B er mer aktiv enn quinidinsulfat både intravenost

og oralt.

d) Effekt mot " ouabaine"- indusert arrhytmi i hund

Forbindelse B er klart aktiv i de samme doser som quinidinsulf at .

e) Effekt mot elektrisk stimulering av kattehjerte

Effekt av forbindelse B på

1. Hjertefrekvens: sterkere enn for quinidinsulfat.

2. Ven.trikel-terskelverdi : ca. 4 ganger den for quinidinsulf at. 3. Aurikel-terskelverdi: ca. 4 ganger den for quinidinsulfat.

f) Toksisitet

Oral LD^q hos mus

A: 440 mg/kg

B: 210 mg/kg

C: 350 mg/kg

1. Norsk patent nr. 86 547: 2-(di-2,6-xylylmetoksy)-N,N-dimetyl-etylaminhydroklorid.

Ved administrasjon til forsoksdyr forårsaket denne forbindelse bradycardia, hvilket gjor den uegnet for bruk til behandling av hjerte-lidelser.

2. Norsk patent nr. 104 031:

Ingen data er her tilgjengelige når det gjelder anti-arrhyt-misk aktivitet. 3. Norsk patent nr. 106 5^5 : N-metyl-2-(o-metyl-a-fenylbenzyloksy) etylaminhydroklorid.

Akonitin-indusert arrhytmi i rotter antagoniseres ikke ved orale doser opp til 145 mg/kg.

Norsk patent nr. 107 421: 2-/"(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,dJ

cyklohepten-5-yl)oksyy -N,N-dimetyletylaminhydrogenmaleat.

Forbindelsen ble administrert intravenost i bedovede katter. Ved en mengde på 8 mg/kg ble det observert en sterk nedsettelse av hjertehastigheten fulgt av en gjenværende lett bradycardia. Administrasjon av 4 og 8 mg/kg bevirket forandringer i FCG: en kort, sterk PQ-forlengelse og en kort, moderat forlengelse av QRS-tiden. Det til-svarende hydroklorid forårsaket også anomalier i ECG. Forbindelsen ble administrert intravenost i ubedovede hunder. 16 mg/kg forårsaket forsvinning av P-toppen. De andre "golf"-komplekser ble irregulære etter en kumulativ dose på 32 mg/kg. Hjertefrekvensen 6ket og forble oket etter doser på 2-32 mg/kg.

Det kan således oppsummeres at det er lite som er kjent hva angår effekten til de tidligere kjente forbindelser og hjerte-arrhytmi. De data som er tilgjengelige, indikerer fravær av aktivitet eller en skadelig virkning på hjertet. I tillegg til de data som angår virk-ningen på hjertet, ble folgende terapeutiske egenskaper undersokt for forbindelser fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte med oppnåelse av de gitte resultater:

I. ( 3- sympatolytisk aktivitet

Kontraksjonene i isolerte organer indusert ved hjelp av 3 x 10" M metakolin, nedsettes ved bruk av isoprenalin. Noen forbindelser reduserte aktiviteten til isoprenalin. Aktiviteten ble uttrykt som pA2, dvs. den negative logaritme av den molare konsentrasjon til anta-gonisten (forsoksforbindelsen) som forårsaker en forandring med en faktor på 2 av de doser av antagonist (isoprenalin i dette tilfelle) som trenges for en bestemt virkning.

II. Muskulotropisk- spasmolytisk aktivitet

Aktiviteten mot bariumklorid-induserte spasmer i isolerte mar-svintarmer ble bestemt og sammenlignet med aktiviteten for papaverin.

(F=l- (isopropylamino) -3-/" (o-metyl-a-f enylbenzyl) oks3[7propan-2-ol-hydroklorid).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme benzhydrylaminopropanoletere med den generelle formel:

   og syreaddisjonssalter derav, hvor de forskjellige R-symboler er like eller forskjellige og hvert representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller symbolene R-^ og R-^ ' danner sammen en -CHg-CHg-bro, og Q er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, idet ikke alle R-symbolene er hydrogenatomer, karakterisert ved at en glycidyleter med formelen:

   hvor de forskjellige symboler har samme betydning som angitt ovenfor, omsettes med et amin med formelen HgN-Q, hvor Q har samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter de erholdte forbindelser om onsket over-fores til et syreaddisjonssalt.