DE1668035A1 - Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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Frankfurt (M)-Hoechst

Anlage I

5465 a 18. Oktober 1967

zur Patentanmeldung Fw -

Substituierte p-HydroxyphenylhydraJBone und Verfahren zu ihrer C Herstellung

Gegenstand des Hauptpatents Nr. ....... (Patentanmeldung F 5320%X sind substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone der allgemeinen Formel <

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NH-N-C-Rj₁

in der

R₁ und R₁, Wasserstoff, Halogen, niedrigmolekulares Alkyl bzw. Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, niedermolekulares Carbalkoxy, Carbobenzoxy, Suifoxy öder Sulfamoylj

R_ Wasserstoff oder einen Alkylreat mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen;

R. einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy·*, Alkoxy-₄ niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Carbalkoxy-, Carbamoyl- und/oder Carboxygruppen aubstituierten m« oder p-Hydroxyphenylr«st bedeuten.

T Q 98 4-7/'18-48

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- a - Tv 5*65 a

Hauptpatents
Gegenstand des*j "ist ferner ein Verfahren zur Heratellung der genannten Verbindungen! daa dadurch gekennzeichnet ist, daß man p-Hydroxyphenylhydrazine der \ allgemeinen Formel I-

NH-NH₂ (II)

bzw. deren SSureadditionsaalze mit Carboay!verbindungen der allgemeinen Formel

(III)

oder deren fraktionellen Derivaten in an eich bekannter Vain· usasetst und gewünscht»»falls die Verfahrensprodukte, sofern sie saus's Gruppen enthalten, mittels nichttoxischor Basen ixt ihr» phyaiologissh T*rtrS$lichan Salze überführt»

Dia vorliegand« Anmeldung betrifft p-Kydroxyphenylhydrazone der Formel I, lsi der R₁, H» und R- die angegebenen Bedeutungen haben und R^ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, Trifluorae thy !gruppen, !SLogenatome, niedortaolekulare Carbalkoxy-, Carbamoyl- und/oder Carboxylgruppen substituierten Phenylraat bedeuten, sowie die Herstellung dieser Verbindungen nach des im Haupipaieat angegebenen Verfahren*

Di« nach dem erfindungsgeaaOen Verfahren als Ausgangsprodukte verfremdeten p-Hydroxypheny!.hydrazine der Formel II bxw. deren 3ftureaddltlonesalae können naeh bekannten Methoden aua dea entsprechend substituierten p-Hydroxyphenylamiaen beispie.lstreisd durch Diaaotiarea, Uasetvung au dea Diazosulfonatan, Reduktion au den Hydrasoaulfonaten und Spaltung COPY

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■ - . ■ - 3 - Fw 5465 a

su den Säureadditionasaizen ait wässriger oder alkoholischer SHtire hergestellt werden. Besondere bevorzugt sind als Ausgangsstoffe solche p-Hydroxyphenylhydrazine, in denen R₁ und R- Vaeserstoff bedeuten. Während die freien

Basen unbeständige, leicht zersetzliche Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionesalsa gut zu handhabende, einigermaßen beständige kristalline Substanzen.

Als zweite Reaktionskomponente können für das erfindungsgemäße Verfahren aromatische Aldehyde oder aliphatischaronatische Ketone der Formel IZX infage, in der R^ die obengenannte Bedeutung hat. Als Reete R. selen genannt ι Wasserstoff,oder niedrigmolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder i-Propyl. R. kann ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierter Phenylkern sein« wobei als weitere Substituenten . Alkoxy-, niedrigmolekulare Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, Carbalkoxy-, Carbamoyl- und/oder Carboxygruppen infrage kommen. Anstelle der Carbonylverbindungen können auch deren funktlonelle Derivate eingesetzt werden, beispielsweise die Oxime, Hydrazone, Phenylhydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aminale, Acetale, Halbacetale, Acetate, Ketale, Thioketale oder Enamine.

Enthalten die Carbony!verbindungen eine saure Funktion, so können sie auch als Salze zur Anwendung kommen.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der p-Hydroxyphenylhydrazine mit den Carbonylverbindungen führt man vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen« Dloxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Äthanol aus. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es Jedoch, bei Temperaturen von 10 - 15° BU arbeiten. Es ist vorteilhaft, anstelle der

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freien p-Hydroxypheny!hydrazine die Säureadditionesalze anzuwenden, ζ »Β. die Hydrochloride« Die Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach baeisehen Puffern» trie z.B. Natrium* acetat, vorgenommen werden. Vorteilhaft ist ee ferner, unter Ausschluß von Luftsauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung de· p-Hydroxypheny!hydrazine \ ein schwaches Reduktionsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann die erfindungegemäße Umsetzung auch so ausführen, daß man ein p-Hydroxyphenylhydrazin in Anwesenheit einer Carbony!verbindung in dmr Reaktion«lösung direkt aus einer Vorstufe, z.B. einer p-Hydroxyphenyihydrazoacy!verbindung, in Gegenwart von wässrigen oder alkoholischen Säuren erzeugt. Xnfrage kommt z.B. eine p-Hydroxyphenylhydrazo· sulfone&ure oder ein Salz derselben«

Die gn&ß dem Verfahren gebildeten p-Hydroxyphenylhydrazone kristallisieren meist aus dem Reaktionegemiech aus und können abfiltriert werden. Andernfalls kann man sie entweder durch schonendes Einengen der Reaktionslösung bei möglichst tiefer Temperatur oder durch vorsichtiges Versetzen mit Wasser kristallin aus dem Reaktionsgemiseh abscheiden. Die Verfahrensprodukte sind achwach gelb bis orangerot gefärbte kristalline Substanzen, die meist keinen definierten Schmelzpunkt haben, sondern einen Zersetzungepunkt zeigen. Je nach der Art der Subetituenten läsen sie sich in Wasser mehr oder weniger gut.

Enthalten die Verfahreneprodukte saure Gruppen,ao können sie in Salze mit nichttoxisehenBasen übergeführt werden. Geeignete Basen «sind z.B, Alkall- und Brdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate und -bicarbonate» ferner tertiäre Amine wie

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten p-Hydroxypheuylhydrazene können al* solche oder in Form ihrer Salze mit niehttoxischen Basen als Heilmittel verwendet werden.

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- 5 - '..'■** 5*65 a

Sie besitzen eine sehr starke antibakterielle Aktivität, die sich insbesondere gegen gramnegative Keime wie z.B. Eschericüa Coil, Bacterium proteus odejr Pseudomona» aeruginosa richtet und sind bekannten Baktariosiatlka in ihrer Wirkung überlegen*

Die folgende Tabelle zeigt die Resultate von Vergleichsprüfungen zwischen vier erfindungagenäß erhaltenen Substanzen und zwei bekannten Bakteriostatlka«

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- 7 - ν fV 5*65 a

In der Tabelle elnd die minimalen bakterioatatlschen Hemmkonzentrationen (MHK) aufgeführt. Die bakteriostatiache Wirkung wurde nit Hilfe dee Reihenverdünnungstestee bestimmt Ala NKhrmedium diente Merck-Standard Bouillon I. Die Keimeinaaat betrug ca 10 Keime/ml. Die Angegebenen Werte sind an jeweils drei Reihen mit differenten Verdünnungsfaktoren ermittelt worden· Die Werte der MHK stellen diejenigen Verdünnungen dar, bei denen in der flüssigen PriraKrkultur noch kein Wachstum auftrat. Sie sind umgekehrt proportional der bakterioatatischen Aktivität einer Subatans| je kleiner der MHfc-Wert ist, um so größer ist die bakteriostatische Aktivität. Die Werte der tabelle wurden nach der Methode von J.C. Gould (Brit. med. Bull. j£, 29 (i960)) beeti«at,

Die erfindungagesaMßen Substanzen können als antibakterielle ZusHtze au pharmazeutischen, kosmetischen oder technischen Produkten Verwendung finden· Sie können als Oberflächenantiseptika oder zur Desinfektion von Wunden Hcal angewendet werden· Si© lassen sich jedoch auch zur Behejndlung von Infektionen des Mund- und Rachenraumea verwenden· Bei peroraler Verabreichung werden sie im Harn in unveränderter Form ausgeschieden und verleihen dem Harn eine bakteriostatische Aktivität. ,

Die Verfahrensprodukte können - soweit sie für die medizinische Anwendung infrage kommen - als solche oder in Fons ent· sprechender Salsa, gegebenenfalls unter Beimengung pharmazeutisch üblicher Inerter Hilfe« oder Trfigerstoffβ angewendet werden» -

Mögliche Amcrendungaformen sind b.B. Tabletten, Dragees, Salben, Cremes, Lotions oder Puder. Die Herstellung der galenisehen PrKparate erfolgt nach den üblichen Methoden.

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109847/1848 SAD ORIGINAL

- β -■■..-■■■..■■■ FV 5465 β Beispiel I .;■■■-■■.■■■ ■ ., -..-■

a) Banzaldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon

Man löst 0,1 Mol p-Hydroxyphenylhydrazln . HCl (20,0 g von 8θ %±gmr Reinheit) in einem Gemisch von 50 ml gesättigter Na-Acetatlösung, 100 ml Wasser und 50 ml Methanol unter j Rühren und läßt bei 10° eine Lösung von 0,1 Mol Benzaldehyd (10.6 g) in wenig Methanol zutropfen. Man rührt 30 Minuten bei 15° nach, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn gut mit Wasser und kristallisiert ihn aus Methanol/Wasser ua. Ausbeutet 18.2 g <8o % d» Th). Blaßgelbe Nadeln vom Pp, 166° (Zers»)

Xn analoger Welse erhKlt iant -

b) 4»Methylbenzaldehyd-p«hydroXyphenylhydrason, Schmp, l60 - 2° (2®re.), aus Methanol/Wasser?

c) 4-Ghlor-benzaldehyd-pohydroxyphenylhydrazon, Scitmp. l6i° (Sera.), aus Methanol/Wasser|

d) 2-Chlor-benzaldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon, Schmp. 152° CZers.), aus Äthanol/Wasser ι

e) S-Methoxy-benzaldehyd-pohydroxyphenylhydrazon, Schmp. l42 - 4° (Zers.), aus Methanol/Wasser{

f) 2-Methoxy-benzÄldehyd-p-hydroxyphenylhydrazon, Sehrap. ab 157° unter Zers«, aus Methanol/Wasser)

g) 4*Methoxy-benzaldehyd'»p*hydroxyphenylhydrai!on_f

^ ab 150° unter Zer»., au« Methanoi/Vassttx";

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h) ^-ChiorTbenzaldehyd-p-hydroxyphenylhydraaon, Sefatap* 123° untsrJere» (aus

Schmp. 137° ounter Zere,, au«:;Möt-haitol/¥a«»er?

_k) 2-Fluor-feeazeldehyd-p-hydroxypheiiyIhydrÄajon, Schmp. 158 - 60° iaua Methanol)1

2,6-I

Schasp. 128° (*ue Methasiol/We«eer) $

m) 2,^-

Schiep. 159°

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Claims (4)

1. « 10 - : ftr 5465 a

   PATSHTANSPRÜCH

   i. p-Hydroxypheny!hydrazone der «llf·η·1η·ιι Foratl Z

   irorln R^ wad R₃ W*«s*r«toff, Halogen« niadri«Kalekularea Alkyl, feew. Alkoxy» Carboxy, CarajuMoyl» niedermolekuliir·« Cerbo*lko3sy, €arbob*n»o3iy, SuIf©acy oder Sulfmmoyli R« V«ec*rst»ff od«r ABtyl »it I * 3 Kohi»»eioff*to»*n und Rt eiuea gegebdnenfalle *ia- ®ύ·τ itehrfaeh dureh ni«drii«ol*k4sl*r· Alkyl* öder AlkdXysruppmk, Trifluoreethyl

   - «md/oder Carfeoseygruppeis subetituierieti Ph« ay Ire et

   bedeutet *
2. 2. Verfahren. wir ..Her «tellmtf von p-Hydroxyphenylhydraxonen

   der «llgemeinea Formel 1 '

   irorin R₁ iu»d R₂ Wasserstoff« Halogen, nledrigmolekulares Alkyl b£ir. Allg@xy, Carboxy, Carbnsaoyl, niedermolekulares Csrboelkosy, CarbobeKsoxy, Sulfoaey oder Sulfasioyl} R. ¥fts»#retöff oder Alkyl mit 1 » 3 Kohlenetoffatöaien und A^ «its^a s#gebenenfall« ein- oder eehrfach durch n±*artg* Alkyl» oder Aikoxygryppoa, Trifluor»·thyl«ruf»pen, aiedlrwolekulAr« CerbAlkoxy«, C«rbaaoyl^ und/ . ^; öde«¹ Carboxyfruppe» «ttlietituierten !^eiiyireet bedeutet_f · ;

   - 11- Fw 5465 ·

   dadurch gekennzeichnet, daß man p-Hydroxypheny!hydrazine der allgemeinen Formel

   .(II)

   oder deren Säureadditionsstilze mit Carbonylrerbindungen der allgemeinen Formel

   0 m CC

   oder deren funktioneIlen Derivaten in an eich bekannter Weise uneetet uad - sofern sie saure Gruppen enthalten * die erhaltenen Produkte gewünschtenfalle in physiologisch verträgliche Salze bzw. erhaltene Salze in die freien Säuren überführt.
3. 3« Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet» daß sie eine Verbindung geeüß Anspruch 1 als w-irkeamen Bestandteil enthlten.
4. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eine für pharmazeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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