DE1667062A1 - Process for the production of small spherical beads - Google Patents

Description

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dr. w. Schalk < dipu-inq, peter Wirth 1 ob/Ub/dr. w. Schalk <dipu-inq, peter Wirth 1 ob / Ub /

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Dr P. WeinKöld ' ■ - Dr P. WeinKöld '■ -

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.τ.... 28, April 1967.τ .... April 28, 1967

Dr₀ William E, Gaunt 280 Prospect Avenue Hacke ti sack, N.J., USADr William ₀ E Gaunt 280 Prospect Avenue hoe ti sack, NJ

Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger PerlenProcess for making small spherical beads

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger (sphärischer) Perlen, die wenigstens einen Wirkstoff, wie z.B. ein Medikament, enthalten und so zusammengesetzt sind, dass sie bei oraler Verabreichung das Medikament mit vorherbestimmter Geschwindigkeit in die Verdauungssäfte freisetzen, so dass z.B. in sich über mehrere Stunden erstreckender therapeutischer Effekt erzielt wird. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von sehr kleinen kugelförmigen Perlen, die in Grosse und Zusammensetzung praktisch identisch sind und jeweils die gleiche Menge an Wirkstoff enthalten. Ausserdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Gruppen dieser kleinen Perlen in Einheitsdosierungen, wie z.B. auf Kapseln, die eine ausreichende Zahl dieser Perlen enthalten, so dass innerhalb eines längeren Zeitraumes nach und nach die einzelnen Einheiten des Wirkstoffes in die Verdauungssafte gelangen. ■-·■ ■The present invention relates to a method of manufacture spherical (spherical) beads that contain at least one active ingredient, such as e.g. a drug, and are composed in such a way that they are used in oral administration of the drug at a predetermined rate release into the digestive juices, so that e.g. in itself over several hours extending therapeutic effect is achieved. The invention relates to in particular the production of very small spherical beads, which are practically identical in size and composition and are each the same Amount of active ingredient contained. The present invention also relates on groups of these small pearls in unit dosages, e.g. on capsules that contain a sufficient number of these pearls so that the individual units gradually over a longer period of time of the active ingredient get into the digestive juices. ■ - · ■ ■

Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger ' Körper oder Perlen, die Medikamente enthalten und einen, über mehrere Stunden anhaltenden therapeutischen Effekt, einen sogenannten 'Iiangzeit-Effekt", ausüben, wurde im allgemeinen ein=Überzug aus dem Medikament auf die Oberfläche kleiner Zuokerperlen, die als "Nonpareil"-Kerne bekannt sind, aufgebracht und dann mit Schutzüberzügen aus einem oder mehreren Materialien in unterschiedlicher Dicke versehen. Bei diesem Verfahren müssen die "Nonpareil"-Kerne mit mehreren und/oder verschiedenartigen Überzügen versehenIn the previously known processes for the production of small spherical ' Bodies or pearls that contain drugs and one, over several Therapeutic effect lasting hours, a so-called 'long-term effect', exercise was generally a = coating of the drug on the surface of small zuoker pearls known as "nonpareil" kernels, applied and then provided with protective coatings of one or more materials in different thicknesses. In this process, the "Nonpareil" cores provided with several and / or different types of coatings

^ werden, und häufig ist eine sehr grosse Anzahl von Überzügen erforderliche Die Schutzüberzüge sollen der Einwirkung der Verdauungssafte längere Zeit einen gewissen Widerstand entgegensetzen können, so dass das Medikament erst nach einiger Zeit oder innerhalb von mehreren Stunden vollständig freigesetzt wird. Bei diesen Produkten hangt die erreichbare Verzögerung der Freisetzung, im allgemeinen von der Dicke des Überzuges oder der Zahl der Überzüge ab. Je dünner der Überzug, umso kurzer ist die Zeit, nach der das Medikament freigesetzt wird, und je grosser die Gesamtdicke des oder der Überzüge, umso langer wird die Freisetzung des Medikamentes verzögert. Solche Perlen werden in Gruppen mit unterschiedlicher Überzugsdicke oder unterschiedlicher Anzahl^ and a very large number of coatings are often required The protective coatings are intended to be exposed to the digestive juices for a longer period of time can offer a certain resistance, so that the drug only is completely released after some time or within several hours. For these products, the achievable delay in release depends on generally on the thickness of the coating or the number of coatings. The thinner the coating, the shorter the time after which the drug is applied is released, and the greater the total thickness of the coating or coatings, the greater longer the release of the drug is delayed. Such pearls become in groups with different coating thicknesses or different numbers

" von Überzügen hergestellt, und dann werden Perlen aus den verschiedenen Gruppen in einer Kapsel oder auch, in einer Tablette zusammengefasst und in bestimmte Dosierungsformen gebracht. In vielen Fällen werden auch nicht-überzogene, medikamenthaltige Perlen mitverwendet, damit ein Teil des Medikamentes sofort freigesetzt wird. Als Schutzüberzüge dienen normalerweise Schellack, Wachse, Fette, Fettsäuren, Fettalkohole, Glyceridester mit hohem Molekulargewicht, filmbildende Polymerisate, wie z.B. Äthylcelluloae oder Hydroxyäthylcellulose, oder Mischungen dieser Überzugsmaterialieiu"Made of coatings, and then pearls from the various groups in a capsule or in a tablet and brought into certain dosage forms. In many cases, non-coated, drug-containing pearls also used to make part of the drug is released immediately. Shellac are usually used as protective coatings, Waxes, fats, fatty acids, fatty alcohols, glyceride esters with a high molecular weight, film-forming polymers such as ethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, or mixtures of these coating materials

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Pas oben beschriebene Verfahren wird zwar häufig angewendet, besitzt jedoch verschiedene Nachteile. So gestatten z.B. die bekannten tiberzugsverfahren keinen hohen Präzisionsgrad beim Aufbringen des Medikamentes oder der Schutζüberzüge auf die Zuckerkerne, und es ist fast unmöglich, bei allen Kernen einen einheitlichen Überzug zu erhalten. Diese Tatsache allein führt zu Schwankungen in der Zusammensetzung der Produkte, so dass die Dosierung und die Freisetzungsgeschwindigkeit in Wirklichkeit nicht ganz genau geregelt werden können. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die aus den genannten Materialien hergestellten Schutzüberzüge im Laufe der Zeit altern und ihre Siruktur sowie ihre Eigenschaften ändern und damit das Produkt und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikamentes entscheidend beeinflussen. Die Art der Strukturänderung in den Schutzüberzügen ist unbekannt und kann nicht vorherbestimmt werden; manchmal führen diese Strukturänderungen zu einer rascheren Freisetzung des Medikamentes, während in anderen Fällen die Freisetzung verzögert wird. Temperaturen von 38 oder mehr sowie Kälte und verhältnismässig niedrige Temperaturen üben ebenfalls einen gewissen Einfluss auf die Schutzüberzüge aus. Werden die Perlen zu Tabletten gepresst, so können die Schutzüberzüge durch die hierbei auftretende Belastung brechen. All dies führt zu einer Änderung der Freisetzungseigenschaften der Präparate.Although the procedure described above is often used, it has various disadvantages. For example, the well-known coating processes permit not a high degree of precision when applying the drug or the Protective coatings on the sugar cores, and it is almost impossible on all of them Cores to get a uniform coating. That fact alone leads to fluctuations in the composition of the products, so the dosage and in reality the rate of release cannot be precisely controlled. Another disadvantage is that the protective coatings made of materials mentioned above will age over time and their syrup and their properties change and thus the product and decisively influence the release rate of the drug. The type of structural change in the protective coatings is unknown and can not be predetermined; sometimes these structural changes lead to a more rapid release of the drug, while in other cases the Release is delayed. Temperatures of 38 or more as well as cold and relatively low temperatures also have a certain influence on the protective coatings. If the pearls are pressed into tablets, so can the protective coatings break due to the stress that occurs in this process. Alles this leads to a change in the release properties of the preparations.

Das vorstehend beschriebene bekannte Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger Körper, die Medikamente enthalten und einen Langzeit-Effekt ausüben, kann als ein Verfahren bezeichnet werden, bei dem die kugelförmigen Körper "von innen nach aussen" aufgebaut werden.The above-described known method of making small spherical Bodies that contain drugs and have a long-term effect, can be referred to as a process in which the spherical bodies are built up "inside out".

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Es ,wurde nun gefunden, dass kleine kugelförmige Körper oder Perlen, die einen oder mehrere Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente, enthalten und diese mit vorherbestimmter Geschwindigkeit freisetzen, auch "von aussen nach innen" hergestellt werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren beruht daher auf der unerwarteten Feststellung, dass jeder Tropfen eines geeigneten flüchtigen Lösungsmittels, den man aus geeigneter Höhe auf ein Bett aus sehr fein zerteilten Polymerisat- oder Mischpolymerisat-Teilchen fallen lässt, einen kugelförmigen Körper aus einer Lösung des Polymerisates oder Mischpolymerisates bildet, indem die Teilchen des polymeren Bettes, die mit der Aussenflache des Tropfens in Berührung kommen, von diesem Tropfen gelöst und aufgesogen werden. Die auf diese Weise erhaltenen kugelförmigen Perlen können durch Aussieben aus der Pulverphase gewonnen werden} sie kleben nicht aneinander und behalten ihre Form auch dann bei, wenn das flüchtige Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt wird. Nach dem Trocknen sind die kleinen kugelförmigen Körper oder Perlen fest, hart und sehr druckfest. Sie besitzen ausserdem noch weitere gute und unerwartete Eigenschaften, auf die nachstehend noch näher eingegangen wird.It has now been found that small spherical bodies or pearls that contain one or more active substances, such as medication, and these release at a predetermined speed, can also be produced "from the outside in". The method according to the invention is based hence on the unexpected finding that every drop of a suitable one volatile solvent, which is dropped from a suitable height onto a bed of very finely divided polymer or copolymer particles leaves, a spherical body from a solution of the polymer or copolymer forms by the particles of the polymer bed, the come into contact with the outer surface of the drop, from this drop be loosened and absorbed. The spherical ones obtained in this way Pearls can be obtained by sieving out the powder phase} they stick do not stick to each other and retain their shape even if the volatile solvent is removed by evaporation. After drying are the small spherical bodies or pearls solid, hard and very pressure-resistant. They also have other good and unexpected properties, which will be discussed in more detail below.

Als polymeres Bett aus fein zerteilten Teilchen kann ein einzelnes Polymerisat oder Mischpolymerisat oder auch eine Mischung aus einem Polymerisat oder Mischpolymerisat mit einem oder mehreren der nachstehend als "Kosubstanzen" bezeichneten Stoffe verwendet werden; ist die Kosubstanz in dem verwendeten Lösungsmittel löslich, so wird sie zusammen mit den Polymerisat- oder Mischpolymerisatteilchen in dem Lösungsmitteltropfen gelöst und wird Teil der homogenen Masse der so gebildeten Perle. Vfenn jedoch die Kosubstanz nicht in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, so wird sie in der Perle eingeschlossen, die sich durch Lösung der Polymerisat- oder Mischpolymerisatteilchen in dem Lösungsmitteltropfen bildet. Perlen, die Polymerisat und A single polymer can be used as the polymer bed of finely divided particles or mixed polymer or a mixture of a polymer or mixed polymer with one or more of the following as "cosubstances" designated substances are used; is the co-substance in the one used Solvent-soluble, so it becomes together with the polymer or copolymer particles dissolved in the solvent droplet and becomes part of the homogeneous mass of the pearl thus formed. But not the cosubstance is soluble in the solvent used, it becomes trapped in the bead, which is formed by dissolving the polymer or mixed polymer particles in the solvent droplet. Beads, the polymer and

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Kosubstanz enthalten, können auch hergestellt werden, indem man die Kosubstanz in dem Lösungsmittel löst und dann Tropfen dieser Lösung auf das pulverförmig© Polymerisat- oder Mischpolymerisat-Bett fallen lässt.Containing co-substance can also be prepared by making the co-substance dissolves in the solvent and then drops this solution on the powdery © polymer or mixed polymer bed drops.

Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente, können den kugelförmigen Perlen einverleibt werden, indem man das Medikament in dem Lösungsmittel supendiert oder löst und dann Tropfen des Lösungsmittels auf das Bett aus feinzerteilten Teilchen fallen lässt. Medikamente oder andere Wirkstoffe können jedoch auch in Form eines feinen Pulvers gleichmässig mit dem Polymerisatbett vermischt Λ werden, so dass in den, durch Auftropfen des Lösungsmittels auf das gemischte Bett erhaltenen kugelförmigen Perlen Medikament oder Wirkstoff ebenfalls gelöst oder eingeschlossen wird. In beiden Fällen werden die kugelförmigen Körper anschliessend aus dem Pulverbett ausgesiebt_r und nach Abdampfen des Lösungsmittels werden kleine, feste, harte Perlen erhalten, die alle diegleiche Grosse besitzen und die gleiche Menge an Medikament oder Wirkstoff enthalten. .Active ingredients such as medicaments can be incorporated into the spherical beads by suspending or dissolving the medicament in the solvent and then allowing drops of the solvent to fall onto the bed of finely divided particles. Medicines or other active ingredients can, however, also be mixed evenly with the polymer bed in the form of a fine powder Λ so that medicament or active ingredient is also dissolved or enclosed in the spherical beads obtained by dripping the solvent onto the mixed bed. In both cases, the spherical bodies are then screened out from the powder bed _r and after evaporation of the solvent small, firm, hard beads are obtained which have all diegleiche size and contain the same amount of drug or active ingredient. .

Werden die erfindungsgemäss hergestellten Perlen Verdauungssaften ausgesetzt, so hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikamentes oder Wirkstoffes zum grössten Teil von dem Polymerisat oder der Mischung von Polymerisaten und der gegebenenfalls mitverwendeten Kosubstanz, aus denen das Pulverbett besteht, und von den Eigenschaften des oder der Polymerisate und der Kosubstanz ab. Als Polymerisate für die erfindungsgemässe Herstellung kleiner kugelförmiger Perlen v/erden im wesentlichen solche Verbindungen verwendet, die in den angewendeten Lösungsmitteln rasch stark viskose Lösungen bilden, die vorzugsweise eine fast gel-artige Konsistenz aufweisen. Zufriede-ristellene kugelförmige Perlen wurden z.B. aus Oarboxypolymethylen, Cellulossacetatphthalat, carboxylierten Polyvinylacetat-Mischpolymerisaten und MischungenIf the pearls produced according to the invention are exposed to digestive juices, so depends the rate of release of the drug or active ingredient for the most part from the polymer or the mixture of polymers and any co-substance used to make up the powder bed exists, and on the properties of the polymer or polymers and the co-substance away. The polymers used for the production of small spherical beads according to the invention are essentially those compounds which quickly form highly viscous solutions in the solvents used, which preferably have an almost gel-like consistency. Satisfied spherical beads were made from e.g. oarboxypolymethylene, cellulose acetate phthalate, carboxylated polyvinyl acetate copolymers and mixtures

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dieser Polymerisate hergestellt; es können jedoch auch andere Polymerisate oder Mischpolymerisate verwendet werden«these polymers produced; however, other polymers can also be used or mixed polymers are used «

Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedrige Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Wahl des oder der Lösungsmittel wird dadurch bestimmt, ob das Lösungsmittel das Polymerisat oder Mischpolymerisat mit oder ohne Kosubstanz in hoher Konzentration lösen kann und ob es durch Abdampfen leicht aus den erhaltenen kugelförmigen Körpern entfernt werden kann. Als Kosubstanzen, die in Mischung mit dem Polymerisat oder Mischpolymerisat verwendet werden und die Wirkung der Medikamente modifizieren oder regeln, sind zahlreiche Verbindungen geeignet, wie z.B. feinzerteiltes Silicagel, langkettige Fettsäureamine, wie Stearylamin und Dodecylamin, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, N,N~Diäthylaminoacetat, Aluminiumaspirin, Aluminiumabietat, Aluminiumnaphthenat, Aluminiumoctoat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Fette, Wachse, Fettalkohole, Grlycerylmonostearate, Stärke und acetylierte Monoglyceride.Particularly suitable solvents are lower alcohols, halogenated ones Hydrocarbons or mixtures of these solvents. The choice of the or the solvent is determined by whether the solvent dissolves the polymer or copolymer with or without cosubstance in high concentration can and whether it is easily obtained spherical by evaporation Bodies can be removed. As cosubstances that are mixed with the Polymer or copolymer can be used and the effect of the Modify or regulate drugs, numerous compounds are suitable, such as finely divided silica gel, long-chain fatty acid amines such as stearylamine and dodecylamine, polyvinylpyrrolidone, cellulose acetate, N, N ~ diethylaminoacetate, Aluminum aspirin, aluminum abietate, aluminum naphthenate, aluminum octoate, Stearic acid, palmitic acid, fats, waxes, fatty alcohols, grlyceryl monostearate, Starch and acetylated monoglycerides.

Umrunde Perlen mit glatter Oberfläche zu erhalten, müssen die Lösungsmitteltropfen klein sein, und die Teilchen des Pulverbettes müssen so fein sein, dass sie wenigstens durch ein 80-mesh-Sieb fallen; Teilchen einer Grösae bis zu 200 mesh sind geeignet. Das Pulverbett muss aus feinzerteilten, voneinander getrennten Teilchen bestehen, die nicht zur Klumpenbildung neigen, und sollte eine solche Schüttdichte aufweisen, dass die Lösungsmitteltropfen leicht unter die Oberfläche des Pulverbettes sinken; das Pulverbett muss jedoch so dick sein, dass der Lösungsmitteltropfen nicht vollständig hindurchfallen kann. Die einzelnen Lösungömitteltropfen müssen soweit voneinander entfernt auf das Pulverbett fallen, dass sie nicht zusammenlaufen können. Sind die Lösungsmitteltropf en zu gross, so sind die erhaltenen Perlen unregelmäsaig und verformt„ To get round beads with a smooth surface, you need the solvent droplets be small, and the particles of the powder bed must be so fine that they pass through at least an 80-mesh screen; Particles of a size up to to 200 mesh are suitable. The powder bed must be made up of finely divided, apart separate particles that do not and should not be prone to clumping have such a bulk density that the solvent droplets easily under the surface of the powder bed will sink; however, the powder bed must be so thick that the solvent droplet cannot completely fall through. The individual drops of solvent must be placed so far apart from each other on the Powder bed fall so that they cannot run together. If the solvent droplets are too large, the beads obtained are irregular and deformed.

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Neigt das Pulverbett zur Klumpenbildung, so weisen die Oberflächen der Perlen Unregelmassigkeiten aus Teilchen auf, die während der Bildung der Perlen nur teilweise gelöst wurden. Ist das Pulverbett zu dicht, so "spritzt" der Tropfen auf die Oberfläche des Bettes und bildet eine flache Scheibe anstelle einer kugelförmigen Perle. Reicht die Dicke des Pulverbettes nicht aus, so fällt der Lösungsmitteltropfen bis auf die Oberfläche des Behälters, wird verformt und haftet an dem Behälter. Fallen die Tropfen zu dicht beieinander, so verformen sie sich oder verschmelzen mit den benachbarten Tropfen. Die Grosse der herzustellenden Perle wird hauptsächlich durch die Grosse des Lösungsmitteltropfens und durch die Zusammensetzung des Pulver- ™ bettes bestimmt und hängt auch von der Teilchengrösse des Pulverbettes ab. Ein Tropfen der gleichen Grosse liefert bei einem Bett aus carboxyliertem Poly,inylacetat-Mischpolymerisat und Aluminiumaspirin eine grössere Perle als bei einem Bett aus Celluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin in gleichen Verhältnissen. Erfindungsgemäss wurden Perlen mit Durchmessern zwischen 0,5 mm und 3,5 mm hergestellt.If the powder bed tends to form lumps, the surfaces of the Beads of irregularities from particles created during the formation of the Pearls were only partially dissolved. If the powder bed is too dense, the drop "splashes" onto the surface of the bed and forms a flat one Disc instead of a spherical bead. The thickness of the powder bed is sufficient does not fail, the solvent droplet falls to the surface of the container, is deformed and adheres to the container. The drops fall shut close together, they deform or merge with the neighboring drops. The size of the pearl to be produced is mainly determined by the size of the solvent droplet and the composition of the powder ™ bed and also depends on the particle size of the powder bed. A drop of the same size gives a bed of carboxylated Poly, inyl acetate mixed polymer and aluminum aspirin a larger pearl than a bed of cellulose acetate phthalate and aluminum aspirin in same conditions. According to the invention, beads with diameters between 0.5 mm and 3.5 mm were produced.

Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt gegenüber den bisher bekannten Verfahren einige entscheidende Vorteile. Die erhaltenen Perlen sind bei jedem j bestimmten Pulverbett, Lösungsmittelmischung und Medikamentkonzentration völlig identisch, beginnen sofort bei Berührung mit den Verdauungssäften mit der Freisetzung des Medikamentes und geben das Medikament solange ab, bis die Perle vollständig verbraucht ist. Die anhaltende therapeutische Wirkung hängt nicht von der Auflösung der überzüge auf Perlen gemischter und heterogener Zusammensetzung ab. Die Menge und das Verhältnis des Medikamentes in jeder Perle kann genau vorherbestimmt werden, indem man das Volumen des Lösungsmitteltropfens festlegt. Wird das medikament der Perle einverleibt, indem man es in dem Lösungsmittel löst, so kann man aufgrund der bekanntenThe method according to the invention has advantages over the previously known Procedures have some key advantages. The pearls obtained are each j certain powder bed, solvent mixture and drug concentration completely identical, start immediately on contact with the digestive juices with the release of the drug and release the drug as long as until the pearl is completely used up. The lasting therapeutic effect does not depend on the dissolution of the coatings on pearls mixed and heterogeneous composition. The amount and ratio of the drug in each pearl can be accurately predetermined by taking the volume of the Solvent droplet specifies. If the drug is incorporated into the pearl, by dissolving it in the solvent, one can based on the known

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Konzentration des Medikamentes in ^em lösungsmittel und der Grosse des Lösungsmitteltropfens leicht vorausberechnen, in welcher Menge das. Medika-. . ment in jeder einzelnen Perle vorhanden sein wird. Wird das Medikament innig mit dem Pulverbett vermischt, so basiert diese Vorausberechnung auf der bekannten Konzentration des Medikamentes in dem Pulverbett. Ein weiterer Yorzug des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die Faktoren, die die Freisetzung des Medikamentes bestimmen, alle sehr leicht geregelt werden können. Die Grosse des Lösungsmitteltropfens kann leicht geregelt werden. Auch die Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel oder in dem Pulverbett lässt sich einfach regulieren. Die Zusammensetzung des Pulverbettes ist ebenfalls einfach zu bestimmen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht also die Herstellung von medikamenthaltigen Perlen, von denen jede einzelne innerhalb eines Ansatzes und. auch innerhalb verschiedener Ansätze völlig identisch ist. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass die Perlen eine völlig homogene Struktur besitzen und keine Schutzüberzüge oder andere Materialien vorhanden sind, die einer Änderung oder Alterung unterliegen könnten. Ausserdem werden in dem Pulverbett nur solche Materialien verwendet, bei denen keine weitere Polymerisation und somit eine Änderung der Freisetzungseigenschaften stattfindet.Concentration of the drug in the solvent and the size of the Easily calculate the amount of solvent droplets in advance. Medika-. . ment will be present in every single pearl. If the drug is intimately mixed with the powder bed, this pre-calculation is based on the known concentration of the drug in the powder bed. Another advantage of the method according to the invention is that the factors affecting the Determine release of the drug, all of which can be regulated very easily. The size of the solvent droplet can easily be regulated. Even the concentration of the drug in the solvent or in the powder bed can be easily regulated. The composition of the powder bed is also easy to determine. The present invention thus enables the manufacture of drug-containing pearls, each and every one of which is within of an approach and. completely identical even within different approaches is. Another benefit is seen in the fact that the pearls are completely one have a homogeneous structure and there are no protective coatings or other materials that could be subject to change or aging. Besides that Only those materials are used in the powder bed that do not require further polymerization and thus a change in the release properties takes place.

Ein besonders interessantes und vorteilhaftes Kennzeichen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung einer beliebigen Zahl von Perlen — von einer Perle bis zu einer sehr grossen Anzahl — identisch gehalten werden kann« Im Gegensatz dazu warf die Vorausberechnung der Zusammensetzung bei den bisher bekannten Verfahren solche Probleme auf, dass die Wirkung von Perlen, die in kleinem Maßstab hergestellt wurden, nur ungsfähr mit der Wirkung von Perlen vergleichbar war, die in grösserem Maßstabe hergestellt wurden. Es ist daher von grösster Bedeutung, dass durch dasA particularly interesting and advantageous feature of the present Invention is that the composition of any number of Pearls - from one pearl to a very large number - identical can be held «In contrast, threw the forecast of the composition in the previously known methods on such problems that the effect of pearls, which were produced on a small scale, only approximately with the effect of pearls was comparable to that on a larger scale were manufactured. It is therefore of the utmost importance that the

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erfindungsgemässe Verfahren gewährleistet wird, dass die in kleinen Mengen hergestellten Perlen wirklich eine genaue Probe der Perlen sind, die in technischem Maßstabe hergestellt werden können; diese Tatsache ist besondere wichtig für die Bestimmung der zweckmässigsten Dosierung eines Medikamentes. Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahren können Proben von Perlen unterschiedlicher Zusammensetzung hergestellt und dann einer Reihe von Versuchen unterworfen werden, um die für einen bestimmten Zweck am besten geeignete Zusammensetzung der Perlen zu ermitteln. In heutiger Zeit, wo häufig bsi der klinischen Bewertung eines Präparates mit Langzeit-Effekt die Freisetzung der Medikamente mit Hilfe radioaktiver Spuren verfolgt wirdf ermöglicht das erf indungsge. ;sse Verfahren ausserdem die Herstellung einiger, für diese Versuche benötigter Perlen in wirtschaftlicher und vollkommen ungefährlicher Weise. Dies war bei den bisher bekannten Verfahren nicht möglich»The method according to the invention ensures that the in small amounts manufactured pearls are actually an exact sample of the pearls that are in can be produced on a technical scale; this fact is special important for determining the most appropriate dosage of a drug. With the aid of the method according to the invention, samples of pearls of different Composition prepared and then subjected to a series of tests to find the most suitable for a particular purpose Determine the composition of the pearls. Nowadays, where often bsi the clinical evaluation of a preparation with a long-term effect the release the drug is tracked with the help of radioactive tracesf makes this possible invention ; sse process also the production of some, for this Attempts needed pearls in economical and completely harmless Way. This was not possible with the previously known methods »

Den erfindungsgemässen kugelförmigen Perlen können verschiedene Wirkstoffe und Medikamente zugesetzt werden, wie z.B. Beruhigungsmittel, wie Meprobamat, Promazin und andere Phenothiazine; Analgetika, wie Aeetylsalicylsäure, Acetarainophenol und Phenacetin; Antihistamine, wie Ghlorphehiramin, Pheniramin und Methapyrilin; Steroide, wie Prednison, Prednisolon und Triamcinolonj Appetitzügler, wie die Amphetamine, Pheiametrazin und Phendimetrazin; Antibiotika, wie Penicillin und die Tetracycline; blutdrucksenkende Mittel, wie Phenylephrin, Phenylpropanolamin und Ephedrin; hustenreizstillende Mittel, wie Dextromethorphan und Carbetapentan; anticidinergische Mittel und Antispasmodika, wie Pentapiperidmethylsulfät, die Belladonna-Alkäloide und Barbiturate, antibakterielle und fungicide Mittel. Pen Perlen können mehrere Drogen einverleibt werden, indem man entweder alle Drogen in dein Lösungsmittel löst, alle Drogen mit dem Pulverbett vermischt oder einen Teil der Drogen im Lösungsmittel löst und den Best dem Pulverbett zusetzt. ^~ Various active ingredients and medicaments can be added to the spherical beads according to the invention, such as, for example, sedatives such as meprobamate, promazine and other phenothiazines; Analgesics such as acetylsalicylic acid, acetarainophenol and phenacetin; Antihistamines such as ghlorphehiramine, pheniramine, and methapyriline; Steroids such as prednisone, prednisolone and triamcinolone; appetite suppressants such as the amphetamines, pheiametrazine and phendimetrazine; Antibiotics such as penicillin and the tetracyclines; antihypertensive agents such as phenylephrine, phenylpropanolamine, and ephedrine; antitussive agents such as dextromethorphan and carbetapentane; anticidinergic agents and antispasmodics such as pentapiperide methyl sulfate, the belladonna alkaloids and barbiturates, antibacterial and fungicidal agents. Pen beads can be incorporated into multiple drugs by either dissolving all of the drugs in your solvent, mixing all of the drugs with the powder bed, or dissolving some of the drugs in the solvent and adding the best to the powder bed. ^ ~

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Die Freisetzung von Wirkstoff oder Medikament aus einer Perle erfolgt im wesentlichen durch, allmähliche Auflösung der Komponenten des Pulverbettes, aus denen die Perle besteht. Eine gewisse Ausläugung spielt keine Rolle. In den Fällen, in denen Carboxypolymethylen, carboxyliert Polyvinylacetat-Mischpolymerisate und Celluloseacetatphthalat als Pulverbett verwendet werden, hängt die Auflösung der Perle zu einem gewissen Grad von dem pH-Wert ab. Indem man dem Polymerisat oder Mischpolymerisat eine oder mehrere andere Substanzen beimischt und das Verhältnis dieser Substanzen zu dem Polymerisat _ entsprechend bemisst, kann man die Auflösung der Perle mehr oder weniger stark nach der alkalischen Seite verschieben. Jede, aus einer bestimmten Droge und mit gleicher Pulverbett-Zusammensetzung hergestellte Perle löst sich genau so rasch wie alle anderen, und ihre Grosse verringert sich allmählich, bis sie vollständig verschwunden ist« Zu jedem Zeitpunkt bis zur vollständigen Auflösung weist jedoch die kleiner gewordene TPerle die gleichen Zusammensetzungsverhältnisse und die gleiche Festigkeit und Härte auf wie die ursprüngliche Perle.The release of active ingredient or drug from a pearl takes place in the essentially through, gradual dissolution of the components of the powder bed, of which the pearl is made. A certain leaching does not matter. In cases where carboxypolymethylene, carboxylated polyvinyl acetate copolymers and cellulose acetate phthalate can be used as a powder bed, The dissolution of the pearl depends to some extent on the pH away. By adding one or more other to the polymer or copolymer Substances added and the ratio of these substances to the polymer _ Dimensioned accordingly, you can get the dissolution of the pearl more or less move strongly towards the alkaline side. Each, from a specific one Drug and pearl produced with the same powder bed composition dissolves just as quickly as everyone else, and gradually diminishes in size, until it has completely disappeared «At any point in time until the complete dissolution, however, shows the smaller Tbeads the same Composition ratios and the same strength and hardness as the original pearl.

Das Pulverbett für die Herstellung der Perlen kann vollständig aus Polymeri- f sat bestehen} sollen jedoch Perlen hergestellt werden, die nach dem Trocknen Kart und fest sind, so darf der Anteil der Kosübstanz, die dem Polymerisat beigemischt werden kann, eine gewisse Höhe nicht übersteigen. Bei Überschreiten dieser Grenzen werden brüchige Perlen mit geringer Druckfestigkeit erhalten. So liefern z.B. bei Verwendung von Celluloseaoetatphthalat und Aluminiumaspirin 5 Teile Polymerisat und 95 Teile Kosubstanz brühhige Perlen; wird der Anteil der Kosubstanz herabgesetzt, so sind die erhaltenen Perlen hart und fest. Werden z.B. Celluloseacetatphthalat-Teilchen als Polymerisatbett verwendet, so kann der Anteil der Celluloseacetatphthalat-Teilchen zwischen 10 fo und 100 "Jo liegen und die Menge dar Kosubstanz, wie Aluminium-The powder bed for the manufacture of the beads may consist entirely of polymerisation f sat} However, should beads are made, the kart and are fixed after drying, so the proportion of Kosübstanz that can be mixed into the polymer may not exceed a certain height . If these limits are exceeded, brittle beads with low compressive strength are obtained. For example, when using cellulose acetate phthalate and aluminum aspirin, 5 parts of polymer and 95 parts of co-substance produce brothable pearls; if the proportion of cosubstance is reduced, the pearls obtained are hard and firm. If, for example cellulose acetate phthalate particles used as Polymerisatbett, so the proportion of the cellulose acetate phthalate particles is between 10 and 100 can fo "are Jo and the amount is Kosubstanz such as aluminum

109S23./1788 - n - 109S23./1788 - n -

aspirin, zwischen 90 fo und O $. Weitere Bereiche unter bestimmten Bedingungen sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen. Die Tropfengrösse liegt zynischen 1,25 und 15 Mikroliter und die Perlengrösse zwischen einem Durchmesser von 0,5 bis 5»5 mm· Als Lösungsmittel kann ein einzelnes organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Eine besonders geeignete Lösungsmittelmischung besteht aus 90 VcI.-% Methylenchlorid und 10 YoI.-fo Methanol.aspirin, between 90 fo and O $. Further areas under certain conditions can be found in the following examples. The droplet size is a cynical 1.25 and 15 microliters and the pearl size is between 0.5 and 5 »5 mm in diameter. A single organic solvent or a mixture of several solvents can be used as the solvent. A particularly suitable solvent mixture consists of 90% by volume of methylene chloride and 10% by volume. -fo methanol.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Verhältnisse der Lösungsmittel in den Lösungsmittelmischungen ™ sind in Vol.-% angegeben.The following examples serve to illustrate the invention Procedure. The proportions of the solvents in the solvent mixtures ™ are given in% by volume.

Beispiel 1example 1

Eine Lösungsmittelmischung aus 85 Teilen Methylenchlorid und 15 Teilen MethanolA mixed solvent of 85 parts of methylene chloride and 15 parts of methanol

( "Augentropfen)
wurde mit einer Pipette/tropfenweTse auf die Oberfläche eines Celluloseacetatphthalat-Bettes gegeben, das aus feinzerteiltem Pulver einer Teilchengrösse von wenigstens 80 mesh bestand. Man liess die Tropfen auf verschiedene Stellen des Pulverbettes fallen, und sie verschwanden sofort unter der Oberfläche des Bettes, ohne jedoch vollständig durch das Bett zu dringen. Die j so erhaltenen kugelförmigen Perlen wurden ausgesiebt; sie waren zu Beginn weich, blieben jedoch deutlich voneinander getrennt und zeigten keine Neigung zum Zusammenkleben oder Verschmelzen. Das Lösungsmittel dampfte allmählich ab, und die kugelförmigen Perlen wurden fest, hart und zäh.(" Eye drops )
was placed with a pipette / drop of water on the surface of a cellulose acetate phthalate bed consisting of finely divided powder having a particle size of at least 80 mesh. The drops were allowed to fall on different parts of the powder bed and they immediately disappeared under the surface of the bed, but without penetrating completely through the bed. The spherical beads thus obtained were sieved out; they were initially soft, but remained clearly separated from one another and showed no tendency to stick or fuse together. The solvent gradually evaporated and the spherical beads became solid, hard, and tough.

Indem die Pipette durch ein feines gläsernes Kapillarrohr ersetzt wurde, das Tropfen mit einem Volumen von 2,5 Mikrolitern lieferte, wurden viel kleinere Lösungsmitteltropfen auf das Bett aus Celluloseacetatphthalat gegeben. Auch in diesem Falle verschwanden die Tropfen unter der Oberfläche -By replacing the pipette with a fine glass capillary tube, which provided a 2.5 microliter volume drop, much smaller solvent drops were placed on the bed of cellulose acetate phthalate. In this case, too, the drops disappeared beneath the surface -

109823/1788 - ¹² -109823/1788 - ¹² -

: - 12 - \ ■;■■■■■. -: - 12 - \ ■; ■■■■■. -

des Pulvers, drangen jedoch nicht vollständig durch das Bett hindurch* Nach dem Sieben blieben kleine kugelförmige Perlen auf dem Sieb zurück, die wesentlich kleiner und gleiehmässiger geformt waren als die mit der Pipette hergestellten Perlen. Sie zeigten keine Neigung zum Ineinanderlaufen, behielten auch nach "Verdampfen des Lösungsmittels ihre Form bei und wurden fest und zäh. Die Perlen besassen ein Durchschnittgewicht von 1,2 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,4 mm.of the powder, but did not penetrate completely through the bed after sieving small spherical pearls remained on the sieve, which were much smaller and more uniformly shaped than those with the pipette manufactured pearls. They showed no tendency to run into one another, and even after "evaporation of the solvent" they retained their shape and became solid and tough. The pearls had an average weight of 1.2 mg and one mean diameter of 1.4 mm.

Wk Beispiel 2 . Wk example 2 .

Tropfen einer Lösung von 4 g Dodecylamin in 20 ecm einer Mischung aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Isopropanol wurden auf ein Pulverbett aus Celluloseacetatphthalat einer Teilchengrösse von 200 mesh fallen gelassen. Jeder Tropfen bildete eine weiche Perle, die nach dem Aussieben aus dem Pulverbett rasch fester wurde. Sobald das Lösungsmittel verdampft war, erwiesen sich die Perlen als ausserordentlich zäh und hart.Drops of a solution of 4 g of dodecylamine in 20 ecm of a mixture 9 parts of chloroform and 1 part of isopropanol were dropped onto a powder bed of cellulose acetate phthalate having a particle size of 200 mesh. Each drop formed a soft bead that quickly solidified after being sieved out of the powder bed. Once the solvent has evaporated, the pearls proved to be extraordinarily tough and hard.

Beispiel 3 / Example 3 /

Tropfen einer Lösung aus 2 g Aluminiumabietat in einer Mischung aus 9 ecmDrops of a solution of 2 g of aluminum abietate in a mixture of 9 ecm

Methylenchlorid und 1 ecm Methanol wurden auf ein Pulverbett aus Cellulose- : .'.-,■" (fallen gelassen)Methylene chloride and 1 ecm of methanol were on a powder bed of cellulose : .'.-, ■ "(dropped)

acetatphthalat einer Teilchengrösse von 200 mesh gegebei/. Jeder Tropfen bildete sofort eine homogene Perle von runder, glatter Form. Nach dem Aussieben aus dem Celluloseacetatphthalat-Pulver wurden durch Trocknen feste, harte, brüchige Perlen erhalten.acetate phthalate with a particle size of 200 mesh. Every drop Immediately formed a homogeneous bead of round, smooth shape. After this Sieving from the cellulose acetate phthalate powder gave solid, hard, brittle beads by drying.

Dieses Beispiel zeigt, dass das Pulverbett zu 100 fo aus Celluloseacetatphthalat bestehen und die Kosubstanz dem Lösungsmittel zugesetzt werden kann.This example shows that 100 fo the powder bed consists of cellulose acetate phthalate and the cosubstance can be added to the solvent.

' ■■-.'■'■,.; ■-■"■. .■;■..'■■' . ■ ■ - . ■ ; ; - 15 - .■'.'■■ -.' ■ '■,.; ■ - ■ "■.. ■; ■ .. '■■'. ■ ■ -. ■;; - 15 - . ■ '.

109Ö23/17 88109Ö23 / 17 88

; 1687Ό62- ·'; 1687Ό62- · '

Beispiel example AA.

In 5Q ecm einer Lösungsmittelmischung aus 85 Teilen Methylenehlorid und 15 Teilen Methanol wurden 50 mg Vitamin B₁₂ gelöst; es wurde eine rote„ Lösung erhalten. Tropfen dieser Lösung wurden auf die Oberfläche eines !Pulverbettes fallengelassen, das aus gleichen Teilen Celluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin bestand. Jder Tropfen bildete eine rote Perle, Die rote Farbe wurde jedoch nicht an-das Pulverbett abgegeben. Bas gesamte Vitamin B_1? wurde in dem Tropfen gehalten und somit der sich bildenden Perle einverleibt. Die Perlen wurden aus dem Pulverbett ausgesiebt und ^ durch Abdampfen des Lösungsmittel getrocknet. Die so erhaltenen roten, kugelf örsaigen Perlen waren fest, hart und brüchig. _{50 mg of vitamin B 12 were} dissolved in 5Q ecm of a solvent mixture of 85 parts of methylene chloride and 15 parts of methanol; a red “solution was obtained. Drops of this solution were dropped onto the surface of a powder bed made up of equal parts of cellulose acetate phthalate and aluminum aspirin. Each drop formed a red pearl, but the red color was not released to the powder bed. Bas total vitamin B _1? was held in the drop and thus incorporated into the forming pearl. The beads were sieved from the powder bed and dried by evaporating the solvent. The red, spherical pearls obtained in this way were firm, hard and brittle.

Beispiel 5Example 5

Es wurden folgende Pulverbett^Mischungen hergestellt:The following powder bed mixtures were produced:

A. Celluloseacetätphth&lat 2 Teile Aluminiumaspirin 8 TeileA. Cellulose acetate phth & lat 2 parts Aluminum aspirin 8 parts

B. _ CeUuloseacetatphthalat 5 TeileB. CeUulose acetate phthalate 5 parts

Aluminiumaspirin -5 TeileAluminum aspirin -5 parts

C. Celluloseacetatphthalat 8 TeileC. Cellulose acetate phthalate 8 parts

Aluminiumaspirin 2 Teil© iAluminum aspirin 2 part © i

D* CarbOxyliertes Polyvinylacetait-D * CarbOxylated polyvinyl acetate

Mischpqiy_merj,aat 5; Teile Aluminiumaspirin . 5 TeileMischpqiy _m erj, aat 5; Parts of aluminum aspirin. 5 parts

E. earboxyliertes Polyvinylaoetat-E. earboxylated polyvinyl acetate

Mischpolymerisat . .8 Teile ". Aluminiumaspirin 2 TeileMixed polymer. .8 parts ". Aluminum aspirin 2 parts

Aus jedem Pulverbett wurden Perlen hergestellt. Die Lösungsmittelmischung aus 8 Teilen Methylenchlorid und 2 Teilen Methanol wurde mit einem Kapillarrohr, das Tropfen mit einem Volumen von 3,4 Mikrolitern lieferte, aufge-Beads were made from each powder bed. The solvent mixture from 8 parts of methylene chloride and 2 parts of methanol was with a capillary tube, which delivered drops with a volume of 3.4 microliters,

109823/1788 .109823/1788.

• 16S7D62• 16S7D62

tropft« Die Perlen wurden gesammelt, getrocknet und gewogen und lieferten folgende Ergebnisse?dripping «The pearls were collected, dried and weighed and delivered following results?

Pulverbett !Durchschnittsgewicht der PerlenAverage weight of pearls

A 2,5 mgA 2.5 mg

B 2,0 mgB 2.0 mg

C . 2,0 mgC. 2.0 mg

D _ 4»6 mgD _ 4 »6 mg

E . 5 »6 mgE. 5 »6 mg

Beispiel 6Example 6

Es wurden folgende Pulverbett-^isehungen hergestellt«The following powder bed designs were produced «

A. Celluloseaeetatphthalat 95
Aluminiumaspirin , 5 TeileA. Cellulose acetate phthalate 95
Aluminum aspirin, 5 parts

B. Celluloseacetatph,thalat 10 Teile Aluminiumaspirin 9Q TeileB. Cellulose acetate ph, thalate 10 parts Aluminum aspirin 9Q parts

0* Celluloseacetätphthalat 5 Teile0 * cellulose acetate phthalate 5 parts

Aluminiumaspirin 9.5-Aluminum aspirin 9.5-

Aus jedem PJJlTerbett wurden mit Hilfe einer Lösungsmittelmischung aus 7 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol Perlen hergestellt. Bie so erhaltenen Perlen wurden aus dem Pulverbett ausgesiebt und getrocknet» Mit dem Pulvex'bett A wurden gut geformte, harte und zähe Perlen erhalten, und die Perlen des Pulverbettes B waren ebenfalls zufriedenstellend:« Me Perlen aus dem Pulverbett G waren jedoch ausserordentlich brüchig, da die angewendeten Mengenverhältnisse von Celluloseacetatphthalat und: Aluminium^ aspirin hier ausserhalb des erfindungsgemässen Bereiches lagen« Wiebe-> reit s oben ausgeführt, kann das Pulverbett jedoch zu 100 fo aus Celluloseacetatphthaiat bestehen« .Beads were prepared from each bed of PJ1 using a mixed solvent of 7 parts of methylene chloride and 3 parts of methanol. The beads obtained in this way were sieved out of the powder bed and dried. "Well-shaped, hard and tough beads were obtained with the Pulvex bed A, and the beads from the powder bed B were also satisfactory:" However, the beads from the powder bed G were extremely brittle, Since the proportions of cellulose acetate phthalate and aluminum aspirin used were outside the range according to the invention, "As already stated above, the powder bed can, however, consist of 100% cellulose acetate phthalate".

-■11-- ■ 11-

109823/1708109823/1708

18670621867062

Beispiel ?Example ?

Eine Lösungsmitteläiiscliüng aus 9 ■ Teilen Methylenchlorid und 1 Teil MethanolA solvent mixture composed of 9 parts of methylene chloride and 1 part of methanol

wurde auf ein Pulverbett aus 2 Teilen üeüaloeeacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (TeilehengrÖsse jeweils 200 mesh) gesprüht. Dann wurde daswas on a powder bed of 2 parts of üeüaloeeacetatphthalat and 8 parts Aluminum aspirin (part size 200 mesh each) sprayed. Then it became

Pulver durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt,und die erhaltenen Perlen wurdenPowder sifted through a 200-mesh sieve, and the obtained beads were

gesammelt. Sie waren klein und gut geformt) und ihre Grosse lag zwischen 0,3 und 0,5 mm.collected. They were small and well shaped) and their size was between 0.3 and 0.5 mm.

Beispiel 8 - - . Example 8 - -.

Unter Verwendung¹ der Lösurigsmittelmischung und des Pulverbettes gemäss Beispiel 7 wurden Tropfen von jeweils 15 Mikrolitern auf die Oberfläche des Pulverbettes gegeben. Sie so gebildeten Perlen waren verhältnismässig gross und besassen nach dem Aussieben und Trocknen einen Durchmesser von etwa 5i5 mm. An den Polen waren sie etwas abgeflacht» und ihr Durchmesser in dieser Bichtung betrug etwa J nun. Indem sie gerollt und in Bewegung ge-Using ^{1 of} the solvent mixture and the powder bed according to Example 7, drops of 15 microliters each were placed on the surface of the powder bed. The pearls formed in this way were relatively large and, after sieving out and drying, had a diameter of about 5.5 mm. At the poles they were somewhat flattened and their diameter in this direction was now about 1/2. By rolling and moving

"beibehalten wurden, konnte die ursprüngliche Kugelform jedoch ««halten werden."were retained, the original spherical shape could, however, be retained.

Beispiel 9 - Example 9 -

Es wurde eine Lösung aus 2 g Phenylephrinhydroehlorid und 4-Ö0 mg Chlorpheniraminmaleat in JO ecm einer Mischung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol hergestellt. Die Lösung wurde mit einem Kapillarrohr auf ein Bett aus 3 Teilen Celluloseacetatphthalat und 7 Teilen Aluminiumaspirin aufgetropft. Die erhaltenen Perlen wurden von dem Pulverbett getrennt und getrocknet, Ihr durchschnittliches Gewicht betrug 5»65 mg, und jede Perle enthielt 0,2 mg Phenylephrinhydrochlorid und 0,04 mg Chlorpheniraminmaleat. A solution of 2 g of phenylephrine hydrochloride and 4-0 mg of chlorpheniramine maleate in JO ecm of a mixture of 80 parts of methylene chloride and 20 parts of methanol was prepared. The solution was dripped onto a bed of 3 parts of cellulose acetate phthalate and 7 parts of aluminum aspirin using a capillary tube. The obtained beads were separated from the powder bed and dried, their average weight was 5-65 mg, and each bead contained 0.2 mg of phenylephrine hydrochloride and 0.04 mg of chlorpheniramine maleate.

- 16 -- 16 -

109823/1188109823/1188

16870621687062

Beispiel 10Example 10

Es wurde eine Lösung aus 600 mg Prednisolon in 10 ecm einer Mischung aus 70 Teilen Methylenchlorid und 30 Teilen Methanol hergestellt. Tropfen dieser Lösung mit einem Volumen von jeweils 3»3 Mikrolitern wurden auf ein Pulverbett gegeben, das aus 2 Teilen'Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin bestand und durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt worden war. Die so erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Diegut geformten, glatten Perlen besassen ein Durchschnittsgewicht von 2,6 mg und enthielten jeweils 0,2 mg Prednisolon.A solution of 600 mg of prednisolone in 10 ecm of a mixture was made 70 parts of methylene chloride and 30 parts of methanol were prepared. Drops of this Solution with a volume of 3 »3 microliters each were placed on a powder bed given, which consists of 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts of aluminum aspirin and passed through a 200 mesh sieve. The so obtained Beads were sieved out and dried by evaporation of the solvent. The well-shaped, smooth beads were of average weight of 2.6 mg and each contained 0.2 mg prednisolone.

Die Perlen wurden nun 1- Stunde simuliertem Magensaft ("gastric fluid") und anschliessend simuliertem Darmsaft ("intestinal fluid") ausgesetzt, wobei die folgenden Freisetzungswerte erhalten wurden»The beads were now simulated gastric fluid ("gastric fluid") and 1 hour then exposed to simulated intestinal fluid ("intestinal fluid"), whereby the following release values were obtained »

Kumulative FreisetzungCumulative release

Nach 1 Stunde in Magensaft 19After 1 hour in gastric juice 19

(insgesamt 1 Stunde)
weiteren(total of 1 hour)
further

Nach/2 Stunden in Darmsaft 54After 1/2 hours in intestinal juice 54

(insgesamt 3 Stunden)(3 hours in total)

Nach weiteren 2 Stunden in Darmsaft 81After another 2 hours in intestinal juice 81

(insgesamt 5 Stunden)(a total of 5 hours)

Nach weiteren 2 Stunden in Darmsaft 90After a further 2 hours in intestinal juice 90

(insgesamt 7 Stunden)(a total of 7 hours)

Beispiel11Example11

Es wurde ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (TeilchengröBse jeweils 200 mesh) hergestellt. Dann wurden 2 g Pentapiperidmethylsulfat in 10 ecm einer Mischung aus 80 Te ilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol gelöst. Tropfen dieser Lösung, die ein Volumen A powder bed was made from 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts Aluminum aspirin (particle size each 200 mesh) produced. Then were 2 g of pentapiperide methyl sulfate dissolved in 10 ecm of a mixture of 80 parts of methylene chloride and 20 parts of methanol. Drops of this solution that make up a volume

109823/1788 - ¹7 -109823/1788 - ¹ 7 -

von -jeweils 3»3 Mikrolitern besassen, wurden auf daw Pulverbett gegeben, und die erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. Es wurden glatte, gut geformte Perlen mit einem Durchschnittsgewicht von 3,2 mg erhalten, die jeweils 0,67 ^S de* Droge enthielten«of 3 »3 microliters each were placed on the powder bed and the resulting beads were collected and dried. Smooth, well-shaped beads with an average weight of 3.2 mg were obtained, each containing 0.67 ^ S de * drug «

Bei Behandlung mit. simuliertem Magen- und Darmsaft wurden die folgenden Freisetzungswerte erhalten»When treated with. simulated gastric and intestinal juices were as follows Get release values »

Kumulative Freisetzung
in ίο ■.,,.Cumulative release
in ίο ■ . ,,. 1 Stunde in Magensaft1 hour in gastric juice 66th 2 Stunden in Darmsaft2 hours in intestinal juice 5454 4 Stunden in Darmsaft4 hours in intestinal juice 7878 6 Stunden in Darmsaft6 hours in intestinal juice 9292

Beispiel 12Example 12

Es wurde ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat, 2 Teilen Carboxypolymethylen und 8 Teilen Aluminiumaspirin hergestellt und durch ein 200-mesh-Sieb gegeben. Dann wurden 2 Teile Chlorpromazinhydrochlorid in 10 ecm einer Mischung aus 85 Teilen Methylenchlorid, 12 Teilen Methanol und 3 Teilen Wasser gelöst. Tropfen der Lösung mit einem Volumen von jeweils 3»3 Mikrolitern wurden auf das Pulverbett gegeben» Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet* Das Durchschnittsgewicht der Perlen betrug 5»6 mg, und jede Perle enthielt etwa 0,67 mg Chlorpromazinhydrochlorid.A powder bed of 2 parts cellulose acetate phthalate, 2 parts Carboxypolymethylene and 8 parts of aluminum aspirin and made by placed on a 200 mesh sieve. Then 2 parts of chlorpromazine hydrochloride were added in 10 ecm of a mixture of 85 parts of methylene chloride and 12 parts of methanol and 3 parts of water dissolved. Drops of the solution with a volume of 3 »3 microliters each were placed on the powder bed» The obtained Beads were sieved out and dried by evaporation of the solvent * The average weight of the beads was 5-6 mg and each bead contained about 0.67 mg of chlorpromazine hydrochloride.

Bei Behandlung mit simuliertem Magen- und Darmsaft lieferten die Perlen folgende Freisetzungswertei ,When treated with simulated gastric and intestinal juice, the beads gave the following release values i ,

1098237178 81098237178 8

1 Stunde in Magensaft1 hour in gastric juice

2 Stunden in Darmsaft 4 Stunden in Darmsaft 6 Stunden in Darmsaft2 hours in intestinal juice 4 hours in intestinal juice 6 hours in intestinal juice

Kumulative FreisetzungCumulative release

in in iook - -- -

25 48 72 8725 48 72 87

Beispiel 13Example 13

A. Es wurde ein Pulverbett aus 4OO S Gelluloseacetatphthalat (80 mesh) und 1200 g Aluminiumaspirin-Pulver hergestellt'und in eine kleine iJberzugssclsle gegeben. Dann wurden 10 g Chlorpheniraminmaleat in I50 ecm einer Mischung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf das Pulverbett in der Schale getropft, während die Schale rotierte, Nachdem mehrere Kubikzentimeter der Chlorpheniraminmaleat-Lösung auf das Pulverbett getropft worden waren, wurden die Perlen ausgesiebt und gesammelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft _t und es wurden einige Tausend zufriedenstellende Perlen erhalten.A. A powder bed was made from 400 pounds of gelulose acetate phthalate (80 mesh) and 1200 g of aluminum aspirin powder and placed in a small coating bowl. Then 10 g of chlorpheniramine maleate were dissolved in 150 ecm of a mixture of 80 parts of methylene chloride and 20 parts of methanol. The solution was dripped onto the powder bed in the dish while the dish was rotating. After several cubic centimeters of the chlorpheniramine maleate solution were dripped onto the powder bed, the beads were sieved out and collected. The solvent was evaporated and _t were obtained several thousand satisfactory pearls.

B. Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch Gelluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin einer Teilchengrösse von 200 mesh verwendet wurden· Die so hergestellten Perlen waren etwas besser als die Perlen gemäss Verfahren A. * ·B. The above procedure was repeated, but using gelulose acetate phthalate and aluminum aspirin having a particle size of 200 mesh were used. The beads so produced were slightly better than the beads according to procedure A. *

Beispiel 14Example 14

Dieses Beispiel ist ein 2x2x2x2 -Versuch, bei dem der Einfluss von Zusammensetzung des Pulverisattes, Teilchengrösse des Pulverbettes, Zusammensetzung des Lösungsmittels und Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel auf Grösse₉ Gewicht, Aussehen und Freisetzungseigenschaften der Perlen ermittelt werden sollte.This example is a 2x2x2x2 experiment in which the influence of the composition of the powder, particle size of the powder bed, composition of the solvent and concentration of the drug in the solvent on size _9, weight, appearance and release properties of the pearls should be determined.

- 19 -- 19 -

109823/1788109823/1788

Sie Versuehsanordnung entsprach folgendem Schema:The test arrangement corresponded to the following scheme:

^S1 ^S 1 ^B1 ^B 1 •• ^P2 ^P 2 ^B2 ^B 2 ^P1 ^P 1 ^P2 ^P 2 ^M1 ^M 1 ^S2 ^S 2 ■■ ^M2 ^M 2 ^S1 ^S 1 ^S2 ^S 2

In dem obigen Schema stehen B. und B„ für die Zusammensetzung des Purverbettes, P₁ und P„ für die Teilchengrösse des Pulverbettes, S₁ und S₂ für die Zusammensetzung des Lösungsmittels und M₁ und M- für die Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel. Für den Versuch wurden folgende Bedingungen gewähltιIn the above scheme, B. and B "stand for the composition of the powder bed, P ₁ and P" for the particle size of the powder bed, S ₁ and S ₂ for the composition of the solvent and M ₁ and M- for the concentration of the drug in the Solvent. The following conditions were chosen for the experiment

B₁ « Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat undB ₁ «powder bed of 8 parts of cellulose acetate phthalate and

2 Teilen Aluminiumaspirin
B₉ « Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und β Teilen Aluminiumaspirin2 parts of aluminum aspirin
B ₉ «powder bed of 2 parts of cellulose acetate phthalate and β parts of aluminum aspirin

P₁ * Teilchengrösse des Pulverbettes 100 mesh Pp β Teilchengrösse des Pulverbettes 200 mesh S. « Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen MethanolP ₁ * particle size of the powder bed 100 mesh Pp β particle size of the powder bed 200 mesh S. «Solvent mixture of 90 parts of methylene chloride and 10 parts of methanol

S₀ * Lösungsmittelmischung aus 65 Teilen Methylenchlorid d. S ₀ * solvent mixture of 65 parts of methylene chloride d.

und 35 Teilen Methanoland 35 parts of methanol

M₁ » 5 S Chlorpheniräminmaleat in 100 ecm Lösungsmittel ^M2 " ^ ^{e Cnlor}P^{neniraminmalea}'^{t in} 100 ecm LösungsmittelM ₁ »5 S chlorpheniramine maleate in 100 ecm solvent. ^M 2" ^ ^{e Cnlor} P ^{neniraminmalea} ' ^{t in} 100 ecm solvent

109823/1788109823/1788

- 20 ■- - 20 ■ -

Das Volumen der Lösungsmitteltropfen betrug jeweils 5,5Mikroliter.The volume of the solvent droplets was 5.5 microliters each.

Bei jeder einzelnen Kombinationsmöglichkeit des VersuchsSchemas wurden mehr als 1000 Perlen hergestellt und dur&h Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Insgesamt wurden 16 verschiedene Ansätze durchgeführt. ,For each individual possible combination of the experimental scheme were more than 1000 pearls produced and thru & h evaporation of the solvent dried. A total of 16 different approaches were carried out. ,

Dann wurde das Durchschnittsgewicht und der mittlere Durchmesser der Perlen aus den einzelnen Ansätzen ermittelt. Es konnte mit blossem Auge festgestellt werden, dass die Perlen aus gleichen Ansätzen in Aussehen und Crrösse einheitlich waren und dass Unterschiede in Grosse uai Aussehen nur von einem Ansatz zu anderen auftraten. Die Durchschnittsgewichte sind nachstehend zusammengefassttThen the mean weight and mean diameter of the pearls determined from the individual approaches. It could be seen with the naked eye that the pearls from the same approaches are uniform in appearance and size were and that differences in size uai appearance only of one Approach to others occurred. The average weights are below summarized

Durchschnittigewicht
der Perlen in mgAverage weight
of pearls in mg

swicni;
mgswicni;
mg ^S1 ^S 1 22 ^P1 ^P 1 ^B1 ^B 1 11 ^P2 ^P 2 ^B2 ^B 2 VV ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 22 ,50, 50 11 ,50, 50 5,305.30 2,252.25 M₁ M ₁ ^S1 ^S 1 22 ,10, 10 11 ,10, 10 2,602.60 1,801.80 ^M2 ^M 2 ^S2 ^S 2 22 ,80, 80 11 ,50, 50 3,503.50 2,252.25 ,25, 25 ,20, 20 5,005.00 1,901.90

Durchschnitt von B Durchschnitt von BAverage of B Average of B

Durchschnitt von P.Average of P.

Durchschnitt von P,Average of P,

Durchschnitt yon S Durchschnitt von SAverage of S Average of S

Durchschnitt von M Durchschnitt von M,Average of M average of M,

Gesamtdurchschnitt ιOverall average ι

- 1,87 mg- 1.87 mg

- 2,58 mg- 2.58 mg

- 2,76 mg- 2.76 mg

- 1,69 mg- 1.69 mg

- 2,45 mg- 2.45 mg

- 1,99 mg- 1.99 mg

- 2,14 mg- 2.14 mg

- 2,30 mg- 2.30 mg

2,22 mg2.22 mg

- 21 -- 21 -

109823/178$109823 / $ 178

Das Gesamt-Durehsehnittsgewicht der Perlen aus allen 16 Ansätzen 'beträgt 2,22 mg, und der Bereich erstreckt sich von 1,10 mg bis 3»5O fflg» wobei alle Perlen mit der gleichen Tropfengrösse hergestellt wurden. Die statistische Auswertung der obigen Ergebnisse zeigte, dass ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (JB_?) wesentlieh schwerere Perlen lieferte als ein Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁).The total average weight of the pearls from all 16 batches is 2.22 mg, and the range extends from 1.10 mg to 3 »50 fflg» with all pearls being produced with the same drop size. The statistical evaluation of the above results showed that a powder bed of 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts of aluminum aspirin (JB _? ) Produced significantly heavier beads than a powder bed of 8 parts of cellulose acetate phthalate and 2 parts of aluminum aspirin (B ₁ ).

Aussondern führt Pulvermaterial einer Teilchengrösse von 100 mesh (P₁) zu schwereren Perlen als Material einer Teilchengrösse von 200 mesh (Pp). Das Lösungsmittel aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol (S₁) lieferte schwerere Perlen als das Lösungsmittel aus 65 Teilen Methylenchlorid und 35 Teilen Methanol (S₂). 'Discarding powder material with a particle size of 100 mesh (P ₁ ) results in heavier beads than material with a particle size of 200 mesh (Pp). The solvent of 90 parts of methylene chloride and 10 parts of methanol (S ₁ ) gave heavier beads than the solvent of 65 parts of methylene chloride and 35 parts of methanol (S ₂ ). '

Die Perlen aus der 6 folgen Lösung von Chlorpheniraminmaleat (ΐί_) erwiesen sich als schwerer als die Perlen aus der 3 ^igen Lösung (Ii₁), jedoch nur um das Gewicht des zusätzlichen Medikamentes (0,1 mg) in jedem der 3»3 Mi-* kroliter umfassenden Tropfen. Die Konzentration M₁ entspricht einem Gehalt von etwa 0,1 mg Ghlorpheniraminraaleat pro Tropfen und die Konzentration M₃, einem Gehalt von etwa 0,2 mg Chlorpheniraminmaleat pro Tropfen. Die Durchs schnittsgrösse der Perlen aus allen 16 Ansätzen ist nachstehend zusammengefasst: The beads from the 6 following solution of chlorpheniramine maleate (ΐί_) turned out to be heavier than the beads from the 3 ^ igen solution (Ii ₁ ), but only by the weight of the additional drug (0.1 mg) in each of the 3 »3 Drops encompassing microliters. The concentration M ₁ corresponds to a content of about 0.1 mg of chlorpheniramine maleate per drop and the concentration M ₃ to a content of about 0.2 mg of chlorpheniramine maleate per drop. The average size of the pearls from all 16 batches is summarized below:

- 22 -- 22 -

109S2T/17109S2T / 17

Durchschnittsgrösse der Perlen in mmtAverage size of the pearls in mmt

^S1 ^S 1 ^B1 ^B 1 ^P1 ^P 1 ^P2 ^P 2 BB. ^P1 ^P 1 22 ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 1,801.80 1,421.42 1,621.62 1,391.39 ^M1 ^M 1 ...⁸I... ⁸ I. 1,731.73 1,371.37 1,521.52 1,291.29 ^M2 ^M 2 ^S2 ^S 2 1,901.90 1,341.34 1,551.55 1,421.42 1,521.52 1,241.24 1,501.50 1,371.37

Durchschnitt von BL
Durchschnitt von B,Average of BL
Average of B,

Durchschnitt von P
Durchschnitt von P,Average of P
Average of P,

Durchschnitt von S
Durchschnitt von SAverage of S
Average of S

Durchschnitt von
Durchschnitt vonAverage of
Average of

Gesamtdurchschnitt*Overall average *

1,54 mm 1,46 inst1.54 mm 1.46 inst

1,64 mm1.64 mm

1 ,35 ¹¹¹¹¹I1, 35 ¹¹¹¹¹ I.

1, 55 ^mn!l t,44 πιπί1, 55 ^{mn! L} t, 44 πιπί

1,51 mm 1,48 mm1.51 mm 1.48 mm

J,50 mmJ, 50 mm

Die Gesamti-Durehsehnittsgrösse der.Perlen "betrug 1,50 mm; der Grössenlaereich erstreckte sich jedoch von nur etwa 1,25 w» bis ^u 1,90 mm, obwohl alle Perlen aus Lösuhgsmitteltropfen mit gleichem Volumen hergestellt vrorden waren. Die Augwertung der Ergebnisse zeigte, dass die Lösungsmittelmisohung S₁ wesentrich grössere Perlen lieferte als die Lb" sungamit te !mischung Sp., dass die Teilchengrösse P₁ grössere Perlen lieferte als die Teilchengrösse P_? und dass weder die Zusammensetzung des Pulverbettes noch die Konzentration des Medikamentes einen merkbaren Einfluss auf die Perlengrösse ausübte.The Gesamti-Durehsehnittsgrösse der.Perlen "was 1.50 mm, but the Grössenlaereich ranged from only about 1.25 w" to ^ u 1.90 mm, although all the beads were made of Lösuhgsmitteltropfen with equal volume vr orden The Augwertung. The results showed that the solvent _{mixture S 1} essentially produced larger pearls than the Lb "sungamite mixture Sp., that the particle size P _{1 produced} larger pearls than the particle size P _? and that neither the composition of the powder bed nor the concentration of the drug had a noticeable influence on the size of the pearls.

-25 ^-25 ^

1098237178Θ1098237178Θ

1687016870

Ee wurde nun das Verhalten der Perlen aus den 16 verschiedenen Ansätzen nach 1-Stündiger Einwirkung von simuliertem Magensaft und nach-weiteren⁷ 2 Stunden in simuliertem Darmsaft untersucht* Der Medikamentgehalt der Ferien nach jeder dieser Behandlungen ist nachstehend zusammengefasst ιThe behavior of the pearls from the 16 different batches was now examined after 1 hour of exposure to simulated gastric juice and after a further ⁷ 2 hours in simulated intestinal juice * The drug content of the vacation after each of these treatments is summarized below

Medikamentgehalt der Perlen nach 1-stündiger Behandlung mit simuliertem Magensaft ₃ Ji des ursprünglichen Wertest Medication content of the pearls after 1 hour of treatment with simulated gastric juice ₃ Ji of the original value test

^Sl ^S l BB. *1*1 11 ^P2 ^P 2 ^P1 ^P 1 ΛΛ * ^S2* ^S 2 9696 9797 9494 9494 ^M1 ^M 1 ^S1 ^S 1 9595 96.96 9898 9595 ^M2 ^M 2 ^S2 ^S 2 9797 9292 9090 9292 9696 9292 9090 9595

Durchschnitt von B. Durchschnitt von B,Average of B. average of B,

Durchschnitt von P_- » Durchschnitt von P,Average of P _- »Average of P,

Durchschnitt von S Durchschnitt von SAverage of S Average of S

Durchschnitt von M₁ Durchschnitt von M,.Average of M ₁ Average of M ,.

GesamtdurchschnittsOverall average

95,1 1» 93,5 1° 95.1 1 » 93.5 1 °

94.5 $> 94,1 1°. 94.5 $> 94.1 1 °.

94,0 io 94.0 io

94.6 £94.6 £

95,6 # 93,0 $95.6 # 93.0 $

94,3 % 94.3 %

Die Auswertung der obigen'Ergebnisse zeigt, dass die Einwirkung von Magensaft von allen Perlen gleich gut vertragen wurde. Aus den nachstehend zusammengefassten, nach 2-3tündiger Behandluiig mit simuliertem Darmsäft erzielten Werten ergeben sich jedoch Unterschiede im Verhalten der PerlentEvaluation of the above results shows that exposure to gastric juice was tolerated equally well by all pearls. From the below summarized, after 2-3 hours of treatment with simulated intestinal juices However, the values achieved result in differences in the behavior of the Perlent

109823/1788 - ²4 -109823/1788 - ² 4 -

liedikamentgehalt der Perlen nach weiteren 2 Stunden in simuliertem Darmsaft, fo des ursprünglichen Wertes«Song drug content of the pearls after a further 2 hours in simulated intestinal juice, fo the original value «

^S1 ^S 1 ^B1 ' ^B 1 ' Jt)Jt) ^P2 ^P 2 ^B2 ^B 2 ^P1 ^P 1 ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 5050 5050 8383 8080 ^M2 ^M 2 ^S1 ^S 1 5353 5959 7777 7878 ^S2 ^S 2 5252 5656 7878 7272 6060 5858 7272 7373

Durchschnitt
Durchschnittaverage
average von
vonfrom
from \\ -- 54,8
- 76,8- 54.8
- 76.8 Durchschnitt
Durchschnittaverage
average von
vonfrom
from ^P2 ^P 2 - 65,6
- 65,8- 65.6
- 65.8 Durchschnitt
Durchschnittaverage
average von
vonfrom
from 22 - 65,2
- 66,4- 65.2
- 66.4 Durchschnitt
Durchschnittaverage
average von
vonfrom
from M
4 M.
4th - 66,4
- 65,2- 66.4
- 65.2 Gesamtdurchschnitt ι Overall average ι 65.765.7

Die Auswertung der Ergebnisse zeigt, dass die Perlen aus dem Pulverbett aus 2 Teilen Gelluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (B₂) gegenüber simuliertem alkalischen Darmsaft eine wesentlich grössere Widerstandsfähigkeit aufweisen als die Perlen, die aus dem Pulverbett aus 8 Teilen Celluloeeacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁) hergestellt wurden. Hit anderen Worten, die Perlen B₁ weisen eine höhere Freisetzungsgeschwindigkeit auf als die Perlen B„. Überraschenderweise zeigen die erzielten Werte ausserdsm, dass weder die Teilchengrosse des Pulverbettes noch die Zusammensetzung des Lösungsmittels und die Konzentration des Medi-The evaluation of the results shows that the pearls from the powder bed of 2 parts of gelulose acetate phthalate and 8 parts of aluminum aspirin (B ₂ ) have a significantly greater resistance to simulated alkaline intestinal juice than the pearls from the powder bed of 8 parts of cellulose acetate phthalate and 2 parts of aluminum aspirin ( B ₁ ) were produced. Hit other words, the beads B ₁ have a higher release rate than the beads B ". Surprisingly, the values achieved also show that neither the particle size of the powder bed nor the composition of the solvent and the concentration of the medium

1098 23/17881098 23/1788

-25 --25 -

kamentes die Freisetzungseigenschaften der Perlen beeinflussen, obgleich diese Faktoren einen deutlichen Einfluss auf Gewicht und Grosse^ der Perlen ausüben.kamentes affect the release properties of the pearls, although these factors have a marked influence on the weight and size of the pearls exercise.

Die Perlen wurden unter einem schwächen Vergrösserungsglas betrachtet, und es ergab sich, dass die Perlen aus gleichen Ansätzen bei Behandlung mit simulierten Verdauungssaften ein bemerkenswert einheitliches Verhalten, zeigten? nach der Behandlung hatte sich die Grosse jeder einzelnen Perle praktisch um den gleichen. Prozentsatz verringert, und keine der Perlen ^ erschien gegenüber den anderen ungewöhnlich gross oder ungewöhnlich klein.The pearls were viewed under a dim magnifying glass, and it was found that the pearls from the same approaches when treated with simulated digestive juices show remarkably uniform behavior, showed? after the treatment, the size of each individual pearl was reduced practically the same. Percentage decreased, and none of the pearls ^ appeared unusually large or unusually small compared to the others.

Beispiel 15Example 15

Dieses Beispiel ist praktisch eine Fortsetzung des Beispiels I4 und soll den Einfluss von Zusammensetzung des Pulverbettes, TeilchengrÖBse des Pulverbettes, Zusammensetzung des Lösungsmittels und Tropfengrösse auf Gewicht, Grosse und Freisetzungseigenschaften der Perlen klären.This example is practically a continuation of example I4 and should the influence of the composition of the powder bed, particle size of the powder bed, Composition of the solvent and drop size by weight, Clarify the size and release properties of the pearls.

Es wurde mit den gleichen Pulverbettmisehungen (B₁ und B₀), den gleichen Lösungsmittelmischungen (S₁ und S₂) und den. gleichen Teilchengrössen der " Pulverbettmisehungen (P₁ und Pp) gearbeitet wie in Beispiel I4· Die Tropfengrösse D„ entsprach einem Volumen von etwa 1,25 Mikrolitern, während die Tropfengrösse D₁ das gleiche Volumen wie in Beispiel 14 aufwies, nämlich etwa 3t5 Mikroliter. Die Versuche wurden mit einer Medikament-Konzentration von 6 g Chlorpheniraminmaleat (l/L des Beispiels I4) durchgeführt.It was with the same powder bed _{mixtures (B 1} and B ₀ ), the same solvent mixtures (S ₁ and S ₂ ) and the. The same particle sizes of the "powder _{bed mixes (P 1} and Pp) worked as in Example I4. The droplet size D" corresponded to a volume of about 1.25 microliters, while the droplet size D _{1 had} the same volume as in Example 14, namely about 3.5 microliters. The tests were carried out with a drug concentration of 6 g chlorpheniramine maleate (l / L of Example I4).

Ss wurden bei jedem der 8 Ansätze unter Verwendung der Tropfengrösse D^ mehr als 1000 Perlen hergestellt. Die Perlen wurden von dem Lösungsmittel befreit und auf durchschnittliches Gewicht und Grosse sowie'auf ihr Ver-Ss were in each of the 8 approaches using the drop size D ^ more than 1000 pearls made. The beads were removed from the solvent freed and based on average weight and height as well as

1.098 23/17881,098 23/1788

- 26 -- 26 -

halten bei Einwirkung von Terdauungssäften untersucht. Die so erhaltenen V/erte wurden mit den Werten verglichen, die in Beispiel I4 mit der Tropfengrösse D₁ und der Medikament-Konzentrat ion M_ erzielt worden waren.hold examined under the influence of digestive juices. The values obtained in this way were compared with the values that had been achieved in Example I4 with the drop size D ₁ and the drug concentration M_.

Durchschnittsgewicht der Perlen in mgt Average weight of pearls in mgt

^S1 ^S 1 22 BB. ,8O, 8O 11 11 VV VV ^B2 ^B 2 ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 22 »25»25 11 ,50, 50 3,503.50 2,252.25 ^S1 ^S 1 11 ,50, 50 00 ,20, 20 3,003.00 1,901.90 ""'ι"" 'ι ^S2 ^S 2 11 ,20, 20 00 ,80, 80 1,701.70 1,201.20 ^D2 ^D 2 ,60, 60 1,401.40 0,950.95

Durchschnitt von B₁ Durchschnitt von B,Average of B ₁ average of B,

Durchschnitt von P. Durchschnitt von P„Average of P. Average of P "

Durchschnitt von S. Durchschnitt von S₅ Average of S. Average of S ₅

Durchschnitt von Durchschnitt von D,Average of average of D,

Gesamtdurchschnitt tOverall average t

«. 1,48 mg«. 1.48 mg

- 1,98 mg- 1.98 mg

- 2,17 mg- 2.17 mg

- 1,30 mg- 1.30 mg

■-.. 1,91 mg■ - .. 1.91 mg

* 1,56 mg * 1.56 mg

- 2,30 mg- 2.30 mg

1*731 * 73

Das Gesamtdurchschnittsgewicht der Perlen "bei diesem Versuch betrug 1,73 mg, aber der Bereich erstreckte sich von Q,60 mg bis 3,50 mg» was einer fast 6-fachen Differenz entsprach. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass das Pulverbett B₂ (2 Teile Celluloseaoetatphthalat und 8 5!öile Aluminiumaspirin) schwerere Perlen lieferte als das Pulverbett B₁ (8 Teile Cellulose-The total average weight of the beads "in this experiment was 1.73 mg, but the range was from Q, 60 mg to 3.50 mg" which was almost a six-fold difference. Evaluation of the results showed that the powder bed B ₂ (2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 5 parts of aluminum aspirin) yielded heavier pearls than powder bed B ₁ (8 parts of cellulose

109823/1788109823/1788

- 27 -9- 27 -9

acetatphthalat und 2 Teile Aluminiumaspirin), dass das 100-mesh-Pulverbett P. schwerere Perlen lieferte als das 2G0-mesh-Pulverbett P« und dass die Lösungsmittelmischung S. (90 Teile Methylenchlorid und 10 Teile Methanol) zu schwereren Perlen führte als die Lösungsmittelmischung S_ (65 Teile Methylenchlorid und 35 Teile Methanol); alle diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen des Beispiels I4 überein· Es wurde auch festgestellt, dass ein Tropfen mit einem Volumen von 5,3 Mikrolitern (D..) eine schwerere Perle lieferte als ein Tropf en mit einem Volumen von 1,25 Mikrolitern (D₂)* aber dieses Ergebnis war zu erwarten.acetate phthalate and 2 parts aluminum aspirin) that the 100 mesh powder bed P. produced heavier beads than the 2G0 mesh powder bed P «and that the solvent mixture S. (90 parts methylene chloride and 10 parts methanol) produced beads heavier than the solvent mixture S_ (65 parts of methylene chloride and 35 parts of methanol); All these results are in agreement with the results of Example I4 · It was also found that a drop with a volume of 5.3 microliters (D ..) produced a heavier bead than a drop with a volume of 1.25 microliters ( D ₂ ) * but this result was to be expected.

Durchschnittsgrösse der Perlen in mmiAverage size of the pearls in mmi

^S1 ^S 1 ^B1 ^B 1 ^P1 ^P 1 ^P2 ^P 2 BB. ^P1 ^P 1 22 ^P2 ^P 2 ^D1 ^D 1 ^S2 ^S 2 1,901.90 1,341.34 1,551.55 If 42If 42 »2»2 ,^S1, ^S 1 1,521.52 1,241.24 1,501.50 1,371.37 ^S2 ^S 2 "1,34"1.34 1,191.19 1,421.42 1,271.27 1,341.34 0,990.99 1,291.29 1,021.02

Durchschnitt von B. Durchschnitt von B,Average of B. average of B,

Durchschnitt von P₁ Durchschnitt von P,Average of P ₁ average of P,

Durchschnitt von S Durchschnitt von SAverage of S Average of S

Durchschnitt von D₁ Durchschnitt von D,Average of D ₁ average of D,

GesamtdurchschnittsOverall average

m 1,56 mm ■ 1,35 η™ m 1.56 mm ■ 1.35 η ™

- 1,48 mm- 1.48 mm

- 1,23 mm- 1.23 mm

- 1,43 um m 1,28 mm- 1.43 µm m 1.28 mm

m 1,48 mm m 1.48 mm

- 1,23 mm- 1.23 mm

1,35 ma1.35 ma

- 28 -- 28 -

109823/1788109823/1788

Obgleich die Perlen aus den einzelnen Ansätzen eine bemerkenswert einheitliche Grosse aufwiesen, erstreckte sich der Grössenbereich der Perlen . von etwa 1 mm bis etwa 2 mm. Die statistische Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass mit grösseren Tropfen (D₁), der Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol (S.) und dem Pulverbett aus 100-mesh-Teilchen (P.) grössere Perlen erhalten wurden, während die Zusammensetzung des Pulverbettee keinen Einfluss auf die Perlengrösse hatte.Although the pearls from the individual approaches had a remarkably uniform size, the size range of the pearls extended. from about 1 mm to about 2 mm. The statistical evaluation of the results showed that larger drops (D ₁ ), the solvent mixture of 90 parts of methylene chloride and 10 parts of methanol (S.) and the powder bed of 100-mesh particles (P.) produced larger beads, while the The composition of the powder bed had no influence on the pearl size.

Medikamentgehalt der Perlen nach 1-stündigem Einwirken von simuliertem Magensaft, 'fo des ursprünglichen Wertes»Drug content of the pearls after 1 hour's exposure to simulated gastric juice, 'fo the original value »

^S1 ^S 1 BB. ^P1 ^P 1 11 ^P2 ^P 2 ΛΛ ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 9696 9292 9191 ^ΰ2 ^ΰ 2 VV 9696 9292 9090 9595 ^S2 ^S 2 8989 8686 9090 7979 9797 9090 8181 8080 8484

Durehschnitt von BAverage of B

92,4 1» 1 92.4 1 » 1

Durchschnitt von B₀ ■«■ 86,4Average of B ₀ ■ «■ 86.4

Durehschnitt von P„ » Durehschnitt von PAverage of P "» Average of P

Durchschnitt von S Durchschnitt von SAverage of S Average of S

Durchschnitt von D₁ Durchschnitt von D,Average of D ₁ average of D,

Ge s amtdurchschnitt *Total average *

90,5 1o 88,2 $> 90.5 1o 88.2 $>

90,5. 1* 90.5. 1*

92,8 ic 92.8 ic

"85.8 ^"85.8 ^

109823/1788-109823 / 1788-

ORieiNALORIEiNAL

Die Auswertung der obigen Ergebnisse zeigte, dass die Widerstandsfähigkeit der Perlen gegenüber simuliertem Magensaft durch die Teilchengrösse des Pulverbettes und die Zusammensetzung von Pulverbett und Lösungsmittelmischung nicht beeinflusst wird, dass jedoch die aus kleineren Tropfen (D„) hergestelten Perlen von simuliertem Magensaft etwas stärker abgebaut werden als die aus grösseren Tropfen (D₁) gewonnenen Perlen, wenn dieser Unterschied auch verhältnismässig gering ist.The evaluation of the above results showed that the resistance of the beads to simulated gastric juice is not influenced by the particle size of the powder bed and the composition of the powder bed and solvent mixture, but that the beads made from smaller drops (D ") are somewhat more degraded by simulated gastric juice than pearls obtained from larger drops (D ₁ ), even if this difference is comparatively small.

Medikamentgehalt der Perlen nach weiteren 2 Stunden in simuliertem Darmsaft, <fo des ursprünglichen Wertes ιDrug content of the pearls after a further 2 hours in simulated intestinal juice, <fo the original value ι

^S1 ^S 1 BB. ^P1 ^P 1 11 ^P2 ^P 2 ^B2 ^B 2 ^P1 ^P 1 ^P2 ^P 2 ^S2 ^S 2 5050 5656 7878 7272 II. ^S1 ^S 1 6060 5858 7272 7575 ^S2 ^S 2 4040 5858 5656 6767 4343 5252 5858 5353

Durchschnitt von B₁ »Average of B ₁ »

Durchschnitt von B_ -Average of B_ -

Durchschnitt von Pj ■Average of Pj ■

Durchschnitt von P- ■Average of P- ■

Durchschnitt von S₁ «Average of S ₁ «

Durchschnitt von S_n ■Average of S _n ■

Durohsohnitt von D Durchs chnitt von D,Durohsohnitt of D Average of D,

GesamtdurohaohnittiTotal Durohaohnitti

47,1 66,147.1 66.1

57,1 56,157.1 56.1

57,1 56,157.1 56.1

64,9 48,364.9 48.3

56,656.6

- - 30 -30 -

Die Auswertung dieser Ergebnisse zeigte, dass die Freisetzungsgeschwindigkei· der Perlen zwar nicht durch Teilchengrösse des Pulverbettes und Zusammensetz· der Lösungsmittelmischung beeinflusst wird, dass jedoch die Zusammensetzung des Pulverbettes und die Grosse der Lösungsmitteltropfen eine wesentliche Rolle spielen· Die Perlen aus den kleineren Tropfen (Sp) setzen das Medikament schneller frei als Perlen aus grösseren Tropfen (D₁), und Perlen aus dem Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁)" werden schneller abgebaut als Perlen aus dem Pulverbett, das 2 Teile Celluloseacetatphihalat und 8 Teile Aluminiumaspirin (B_) enthält.The evaluation of these results showed that the release rate of the beads is not influenced by the particle size of the powder bed and the composition of the solvent mixture, but that the composition of the powder bed and the size of the solvent droplets play an essential role The beads from the smaller droplets (Sp ) release the drug faster than pearls from larger drops (D ₁ ), and pearls from the powder bed of 8 parts of cellulose acetate phthalate and 2 parts of aluminum aspirin (B ₁ ) "are broken down more quickly than pearls from the powder bed, the 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts Contains aluminum aspirin (B_).

Die mit der Tropfengrösse D„ hergestellten Perlen wurden nach der Behandlung, mit simulierten Verdauungssäften mit blossem Auge untersucht, und es ergab sich, dass diese kleineren, sich rascher auflösenden und das Medikament schneller freisetzenden Perlen ein genauso einheitliches Verhalten zeigten wie die nicht so schnell aufzulösenden Perlen der Tropfengrösse D..The pearls produced with the drop size D "were after the treatment, examined with simulated digestive juices with the naked eye, and it was found that these smaller, more rapidly dissolving and the drug faster-releasing pearls showed just as uniform behavior like the not so fast to dissolve pearls of the droplet size D ..

Die Beispiele 14 und 15 liefern die grundlegenden Informationen über die Faktoren, die bei demerfindungsgemässen Verfahren das Gewicht, die Grosse und die Freisetzungseigenschaften der Perlen bestimmen. Ausserdem wurde durch visuelle Untersuchung der Perlen aus den 24 verschiedenen Ansätzen dieser· Versuche festgestellt, dass die ästhetisch ansprechenderen Perlen mit einem Pulverbett geringer Teilchengrösse (200 mesh) und einer Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol erhalten werden. Die unter diesen Bedingungen hergestellten Perlen besitzen eine glattere Oberfläche und eine besonders einheitliche Kugelform.Examples 14 and 15 provide the basic information about the Factors in the method according to the invention, the weight, the size and determine the release properties of the pearls. Also was by visually examining the pearls from the 24 different batches these · attempts found that the more aesthetically pleasing pearls with a small particle size (200 mesh) powder bed and a solvent mixture obtained from 90 parts of methylene chloride and 10 parts of methanol will. Possess the pearls made under these conditions a smoother surface and a particularly uniform spherical shape.

- 31 -- 31 -

10582 3./ 178810582 3rd / 1788

- 51 -- 51 -

16870621687062

Beispiel 16 * . Example 16 *.

Wie aus Beispiel 14 hervorgeht, hat oina Konaeatratioa des Medikamentes von 3 'fo bezw. 6 fo nur einen sehr geringen oder gar keinen Einfluss auf die Perlengrösse, und das Gewicht der Perlen differierte nur um die, durch den lösungsmitteltropfen mit höherer Medikament-Konzentration eingebrachte zusätzliche Menge an Medikament. Wenn jedoch ein grösserer Unterschied in der Konzentration des Medikamentes vorliegt, so werden sowohl Grosse wie auch Gewicht der Perlen beeinf lussfcAs can be seen from Example 14, has oina Konaeatratioa of the drug from 3 'fo respectively. 6 fo only a very little or no influence on the size of the pearls, and the weight of the pearls only differed by the additional amount of medicament introduced by the solvent droplet with a higher medicament concentration. However, if there is a greater difference in the concentration of the drug, both the size and weight of the pearls will be affected

Es wurden Tropfen einer. Lösung von 5 g Chlorpheniraminmaleat in 7»O ecm einer Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol auf ein 20Q-mesh-Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen. Aluminiumasprin gegeben^ das Volumen der Tropfen betrug jeweils 3,3 Mikroliter. Die erhaltenen Perlen wurden aus dem Pulvertet.t ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet« Sie wiesen ein Durchschnittsgewicht von 5t60 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,9 nun auf. Der Chlorpheniraminmaleat-Gehalt jeder Perle wurde mit etwa 1,4 mg berechnet, verglichen mit 0,2 -mg Chlorpheniraminmaleat in Perlen, die mit Tropfen des gleichen Volumens aus einer 6 ^igen Medikamentlösung hergestellt wurden.Drops became one. Solution of 5 g of chlorpheniramine maleate in 7 »O ecm a mixed solvent of 90 parts of methylene chloride and 10 parts Methanol on a 20Q mesh powder bed of 2 parts cellulose acetate phthalate and 8 parts. Aluminum asprin given ^ the volume of the drops was each 3.3 microliters. The beads obtained were sieved out of the powder tray and dried by evaporation of the solvent. ”They showed an average weight of 5 to 60 mg and a mean diameter of 1.9 now. The chlorpheniramine maleate content of each bead was calculated to be about 1.4 mg, compared with 0.2-mg chlorpheniramine maleate in pearls that were made with drops of the same volume from a 6 igen drug solution.

Mit dem gleichen Pulverbett in gleicher Teilchengrösse wurden nun Perlen hergestellt, wobei jedoch mit Tropfan eines Volumens von 1,25 Mikrolitern gearbeitet wurde. Die aus dem Pulverbett ausgesiebten und von dem Lösungs-,mittel befreiten Perlen wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 2,85 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,57" ^ auf· Im Gegensatz zu Perlen, die auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung einer β jiigen Medikamentlösung hergestellt wurden und 0,067 mg des Medikamentes enthielten, betrug der Gehalt an Chlorpheniraminmaleat in den so erhaltenen Perlen etwa 0,5 mg.With the same powder bed in the same particle size, beads were now produced produced, but with a volume of 1.25 microliters was worked. The sieved from the powder bed and from the solvent freed beads had an average weight of 2.85 mg and a mean diameter of 1.57 "^ on · Unlike pearls, the same way, but using a β-grade drug solution and contained 0.067 mg of the drug the chlorpheniramine maleate content in the beads thus obtained is about 0.5 mg.

10982371788 ... - 52 - 10982371788 ... - 52 -

Beispiel 17Example 17

Es wurden 2,5 g Tripenelaminhydrochlorid, 0,2 g Chlorpheniraminmaleat, 2»5 S Pyrilaminmaleat, 2,5 g Phenylephrinhydrochlorid,0,2 g Methamphetaminhydrochlorid und 0,2 g Prednisolon in 60 com einer Lösungsmittelmischung aus 45 ^ccm Methylenchlorid und 15 ecm Methanol gelöst.There were 2.5 g of tripenelamine hydrochloride, 0.2 g of chlorpheniramine maleate, 2 »5 S pyrilamine maleate, 2.5 g of phenylephrine hydrochloride, 0.2 g of methamphetamine hydrochloride and 0.2 g of prednisolone in 60 μm of a solvent ^{mixture of 45 cc of} methylene chloride and 15 ecm of methanol solved.

Dann wurden Tropfen eines Volumens von jevreils 3,3 Mikrolitern auf ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin gegeben. Sie erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet.Then drops of 3.3 microliters in volume were placed on a bed of powder from 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts of aluminum aspirin given. The pearls obtained were sieved out and dried.

Das Durchschnittsgewicht jeder Perle betrug 3»5 mg,und ihr mittlerer Durchmesser war 1,42 mm. Jede Perle enthielt jeweils etwa 0,13 mg Tripenelaminhydrochlorid, Pyrilaminmaleat und Phenylephrinhydrochlorid sowie jeweils 0,011 mg Chlorpheniraminmaleat, Methamphetaminhydrochlorid und Prednisolon.The average weight of each pearl was 3 »5 mg, and its mean diameter was 1.42 mm. Each bead contained approximately 0.13 mg tripenelamine hydrochloride, Pyrilamine maleate and phenylephrine hydrochloride as well as each 0.011 mg chlorpheniramine maleate, methamphetamine hydrochloride and prednisolone.

Dieses Beispiel zeigt₈ dass der Lösungsmittelmischung auch mehrere Medikamente beigefügt werden können·This example shows ₈ that several drugs can be added to the solvent mixture

Beispiel 18Example 18

Es wurden I50 mg Hyoscyaminsulfat, 10 mg Byoscinhydrobromid und 30 mgThere were 150 mg of hyoscyamine sulfate, 10 mg of byoscine hydrobromide and 30 mg

Vol.- . Atropinsulfat in I50 ecm einer¹ Lösungsmittelmischung aus SO/fo Chloroform und 20 Vol.-^S Methanol gelöst. Tropfen eines Volumens von 3»3 Mikrolitern wurden dann auf ein Pulverbett aus 1 Teil öelluloseaoetatphthalat, 5 Teilen Aluminiumaspirin und 4 Teilen Aluminiumoctoat gegeben. Die erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. Jede Perle enthielt etwa 0,0033 mg Hyoscyaminsulfat, 0,00022 mg Hyoscinhydrobromid und 0,00067 mg Atropinsulfat,Vol. Atropine sulfate in I50 cc of a ¹ solvent mixture of SO / fo chloroform and 20 vol .- ^ S methanol. 3 »3 microliter volume drops were then placed on a powder bed of 1 part oilulose acetate phthalate, 5 parts aluminum aspirin, and 4 parts aluminum octoate. The obtained beads were collected and dried. Each bead contained approximately 0.0033 mg hyoscyamine sulfate, 0.00022 mg hyoscine hydrobromide and 0.00067 mg atropine sulfate,

■35-■ 35-

■1098^.3/17'■ 1098 ^ .3 / 17 '

- 55 -- 55 -

Beispiel 19 r Example 19 r

Es wurden 5 g Dextroamphetamin-Base in 25 ecm einer Mischung aus 80 Teilen Chloroform und 20 Teilen Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde in Tropfen von jeweils 3,5 Mikrolitern auf ein Pulverbett aus 55 Teilen Celluloseacetatphthalat und 65 Teilen Aluminiumaspirin gegebene Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet. ■There were 5 g of dextroamphetamine base in 25 ecm of a mixture of 80 parts Chloroform and 20 parts of ethanol were dissolved, and this solution was poured into drops of 3.5 microliters each on a powder bed of 55 parts of cellulose acetate phthalate and 65 parts of aluminum aspirin. The obtained beads were sieved and dried. ■

Obgleich die Perlen jeweils etwa 0,67 mg der öligen Amphetamin-Base enthielten, waren sie gut geformt und fest und zeigten keine Spur von Öligkeit.Although the beads each contained about 0.67 mg of the oily amphetamine base, they were well shaped and firm with no trace of oiliness.

Dieses Beispiel zeigt, dass erfindungsgemäss den Perlen auch ölige, fetthaltige und schmierige Substanzen einverleibt werden können.This example shows that, according to the invention, the pearls also contain oily, fatty and greasy substances can be incorporated.

Beispiel 20Example 20

Eine Mischung aus 5 S Carboxypolymethylen und 10 g Dodecylamin wurde mit 50 ecm Methylenchlorid behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der trockene Rückstand durch ein 100-mesh-Sieb gegeben und als Pulverbett verwendet. .A mixture of 5 S carboxypolymethylene and 10 g of dodecylamine was treated with 50 ecm of methylene chloride. The solvent was evaporated and the dry residue passed through a 100 mesh sieve and used as a powder bed. .

Dann wurden 3 g Chlorpheniraminmaleat in einer Mischung aus 85 Teilen Methylenchlorid, 12 Teilen Methanol und 3 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wurde auf das oben beschriebene Pulverbett getropft» Es bildeten sich zufriedenstellende Perlen, die dann ausgesiebt und getrocknet wurden.Then 3 g of chlorpheniramine maleate in a mixture of 85 parts of methylene chloride, 12 parts of methanol and 3 parts of water were dissolved, and the solution was dripped onto the powder bed described above. Satisfactory results were obtained Pearls that were then sieved out and dried.

Beispiel 21Example 21

Es wurde ein Pulverbett aus I5 Teilen Gelluloseacetatphthalat und 85 Teilen Alüminiumnaphthenat hergestellt.A powder bed was made from 15 parts of gelulose acetate phthalate and 85 parts Manufactured aluminum naphthenate.

- 34 -- 34 -

^: ■;- 34 - .■■..■■ ^: ■; - 34 -. ■■ .. ■■

Dann wurden 2 Teile Phenylmercuriacetat in 10 Teilen einer .Lösungsmittel·", mischung aus 8 Teilen Methylenchlorid und 2 Teilen Methanol gelöst.Then 2 parts of phenyl mercuric acetate in 10 parts of a "solvent", mixture of 8 parts of methylene chloride and 2 parts of methanol dissolved.

Tropfen der Phenylmercuriacetat-Lösung wurden auf das Pulverbett gegeben, und die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen der Lösungsmitte lmi sehung getrocknet. Form und Aussehen der Perlen war ausgezeichnet. Drops of the phenyl mercuric acetate solution were placed on the powder bed, and the obtained beads were sieved out and dried by evaporating the solvent mixture. The shape and appearance of the pearls were excellent.

^Beispiel 22 ^ Example 22

Ein Pulverbett aus 12 g einer Mischung aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin sowie 7 g Chlorpheniraminmaleat wurde durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt. Auf dieses Pulverbett wurde eine Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol getropft. Das Tropfenvolumen betrug 3i3 bezw. 1,25 Mikrouter. Die mit jeder Tropf engrosser erhaltenen Perlen wurden getrennt voneinander gesammelt'und getrocknet. A powder bed of 12 g of a mixture of 2 parts of cellulose acetate phthalate and 8 parts of aluminum aspirin and 7 g of chlorpheniramine maleate was through sifted through a 200 mesh sieve. A solvent mixture was applied to this powder bed added dropwise from 90 parts of methylene chloride and 10 parts of methanol. The drop volume was 3i3 respectively. 1.25 micro uterus. The bigger with each drop The beads obtained were collected separately from one another and dried.

Die mit einem 3»3-Mikroliter-Tropfen hergestellten Perlen besassen ein Durchschnittsgewicht von 3,70 mg, einen mittleren Durchmesser von 2,1 mm und einen Gehalt von 1,37 mg Chlorpheniraminmaleat.The beads made with a 3 »3 microliter drop possessed a Average weight of 3.70 mg, a mean diameter of 2.1 mm and a content of 1.37 mg of chlorpheniramine maleate.

Das Durchschnittsgewicht der mit 1,25-Mikroliter-Tropfen erhaltenen Perlen betrug 2,00 mg und ihr mittlerer Durchmesser 1,67 bhb? jede dieser Perlen enthielt etwa 0,75 ^mS Chlorpheniraminmaleat.The average weight of the beads obtained with 1.25 microliter drops was 2.00 mg and their mean diameter was 1.67 bhb? each of these beads contained approximately 0.75 ^m S chlorpheniramine maleate.

10 98237178810 982371788

- 55 - -- 55 - -

Beispiel 23Example 23

Es wurde eine Pulvermischung aus 20 g MepxOham&t$ 1₉75 g Celluloseacetatphthalat und 1,25 g Alttminiumabietat hergestellt. Dann wurde eine LösungsmittelmisGhung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol auf das Pulverbett getropft. Me erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet. Sie waren gut geformt, besassen ein Durchschnittsgewicht von 3,8 mg und enthielten etwa 3»2 mg Meprobamat pro Perle.A powder mixture of 20 g & MepxOham t $ 1 ₉ 75 g cellulose acetate phthalate and 1.25 g Alttminiumabietat prepared. Then a solvent mixture of 80 parts of methylene chloride and 20 parts of methanol was added dropwise to the powder bed. The pearls obtained were sieved out and dried. They were well shaped, weighed 3.8 mg on average, and contained about 3 »2 mg of meprobamate per bead.

Dieses Beispiel zeigt, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren das Medi- Λ kament auch dem Pulverbett beigemischt werden kann.This example shows that with the inventive method the medi- Λ candidate from the powder bed can also be added.

Beispiel 24Example 24

Es wurde eine Mischung aus 5 g Phendimetrazinbitartrat, 10 g Aluminiumaspirin und 4 g Celluloseacetat hergestellt. Dann wurde eine Lösungsmittelmischung aus 80 Teilen Chloroform und 20 Teilen .Ethanol auf die Pulvermischung getropft· Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrockneteA mixture of 5 g phendimetrazine bitartrate, 10 g aluminum aspirin and 4 g cellulose acetate was prepared. Then became a mixed solvent from 80 parts of chloroform and 20 parts of .Ethanol on the powder mixture dropped · The obtained beads were sieved out and dried

Das Durchschnittsgewicht der Perlen war 4»30 mg» und der Gehalt der einzelnen Perle an Phendimetrazinbitartrat wurde mit 1,12 mg berechnet. Die Analyse ergab, dass die Perlen im Durchschnitt 1,0? mg Phendimetrazinbitartrat enthielten.The average weight of the pearls was 4 "30 mg" and the content of each Pearl of phendimetrazine bitartrate was calculated to be 1.12 mg. The analysis showed that the pearls averaged 1.0? mg phendimetrazine bitartrate contained.

Die Behandlung mit simuliertem Magen- und Darmsaft lieferte folgende 'Freisetzungswerte t Treatment with simulated gastric and intestinal juice provided the following release values t

- - 36 -36 -

109823/1788109823/1788

Nach¹ 1 Stunde in Magensaft Nach. 2 Stunden in Darmsaft Nach 4 Stunden in Barmsaft Nach 6 Stunden in DarmsaftAfter ¹ hour in gastric juice. 2 hours in intestinal juice After 4 hours in bar juice After 6 hours in intestinal juice

Kumulative Freisetzung in jo Cumulative release in jo

26 ■6226 ■ 62

85 10085 100

Beispiel '25Example '25

Es wurden 4 S Phenylephrinhydroehlorid und 800 mg Chlorpheniraminmaleat fe in 60 ecm einer Mischung aus 48 ecm Methylenchlorid und 12 ecm Methanol gelöst. ■"''.'' :4 S phenylephrine hydrochloride and 800 mg chlorpheniramine maleate were dissolved in 60 ecm of a mixture of 48 ecm methylene chloride and 12 ecm methanol. ■ "''. '' :

Tropfen eines Volumens von 5i3 Mikrolitern wurden auf ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat, 20 Teilen Aspirinpulver und 3 Teilen Aluminiumaspirin gegeben. Die so erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. -----'Drops of a volume of 513 microliters were poured out onto a powder bed 2 parts of cellulose acetate phthalate, 20 parts of aspirin powder and 3 parts Given aluminum aspirin. The beads thus obtained were collected and dried. ----- '

Das Durchschnittsgewicht der Perlen betrug 3,50 mg, und jede Perle enthielt etwa 0,2 mg Phenylephrinhydroehlorid, 0,04 mg Chlorpheniraminmaleat und " 2,6 mg Aspirin.The average weight of the pearls was 3.50 mg and each pearl contained about 0.2 mg phenylephrine hydrochloride, 0.04 mg chlorpheniramine maleate and "2.6 mg aspirin.

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109823/1788109823/1788

Die erfindungsgemäss hergestellten, medikamenthaltigen Perlen können in jeder gewünschten Dosierungsform zur. Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden, für die die jeweils verwendeten Medikamente geeignet sind, verabreicht werden. Sie können entweder als solche eingenommen oder in gewünschter und erforderlicher Anzahl in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. In vielen Fällen können die Perlen auch mit oder ohne übliche pharmazeutische Bindemittel, Hüllen oder Träger zu Tabletten gepresst werden. Die erfindungsgemässen Produkte sind für solche Zwecke besonders wertvoll, bei denen eine langanhaltende, ununterbrochene Freisetzung des Medikamentes gewünscht wird, und da sich der Medikamentgehalt der Perlen mit grosser Genauigkeit und Präzision vorherbestimmen lässt, führt die Verabreichung der Präparate zu ungewöhnlich guten und kontrollierbaren Ergebnissen. Die Anwendung der erfindungsgemässen Produkte ist nicht auf die Verabreichung einer verherbestimmten Anzahl von Perlen mit gleicher Zusammensetzung beschränkt; bei entsprechender medizinischer Indikation können auch mehrere Perlen unterschiedlicher Zusammensetzung gleichzeitig eingenommen werden. Ausserdem bezieht sich die vorliegende Erfindung nicht nur auf medikamenthaltige Perlen zur oralen Verabreichung; die Perlen können auch mit anderen Wirkstoffen angereichert werden und z.B. in der Landwirtschaft als Herbicide, zur Bekämpfung von Crab-Gras und zur Behandlung anderer Pflanzen- und Blatterkrankungen verwendet werden. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von Phenylmercuriacetat, und man kann den Perlen auchThe drug-containing beads produced according to the invention can be used in any desired dosage form. Treatment of illnesses or complaints, for which the medication used in each case is suitable. They can either be taken as such or in desired and required number enclosed in gelatin capsules will. In many cases the pearls can also be used with or without the usual pharmaceutical binders, envelopes or carriers are compressed into tablets. The products according to the invention are particularly valuable for such purposes where a long-lasting, uninterrupted release of the drug is desired, and since the drug content of the beads can be predetermined with great accuracy and precision, the administration leads of the preparations lead to unusually good and controllable results. The use of the products according to the invention is not restricted to the administration of a certain number of pearls with the same composition limited; if there is an appropriate medical indication, you can also several pearls of different composition taken at the same time will. Furthermore, the present invention not only relates to medicated beads for oral administration; the pearls can too enriched with other active ingredients and e.g. in agriculture as herbicide, to control crab grass, and to treat others Plant and leaf diseases can be used. An example of this is the use of phenyl mercuric acetate, and you can use the pearls too

ZoB. andere
andere organische Quecksilber--eÄeap/Phenylq.uecksillrerverbindungen zusetzen.ZoB. other
add other organic mercury - eÄeap / phenylq.ueckillrerverbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren erstreckt sich weiterhin auf antibakterielle und fungicide Mittel und auf andere, in Medizin und Veterinärmedizin bekannte Wirkstoffe.The method according to the invention also extends to antibacterial ones and fungicides and others known in medicine and veterinary medicine Active ingredients.

- Patentansprüche -109873/1788 - Claims - 109873/1788

Claims (1)

PatentansprücheClaims "bzw. kugelartiger 1β Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger/Perlen von praktisch gleicher und vorherbestimmter Grüße und Zusammensetzung, die wenigstens einen Wirkstoff enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Tropfen aus wenigstens einem Lösungsmittel, das das Polymerisat oder das Polymerisat und den Wirkstoff löst, auf ein Bett aus einem feinzerteilten,, festen Polymerisat fallen läßt und die so gebildeten kugelförmigen Perlen aussiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels trocknet, wobei in dem Lösungsmittel und/oder dem Polymerisatbett wenigstens ein.Wirkstoff mitverwendet wird. "or spherical 1β process for the production of small spherical / pearls from practically the same and predetermined greetings and composition, which contain at least one active ingredient, characterized in that drops of at least one solvent, that dissolves the polymer or the polymer and the active ingredient, on a bed of finely divided ,, solid Polymer drops and the spherical thus formed Sifts out pearls and dries them by evaporating the solvent, at least one active ingredient being used in the solvent and / or the polymer bed. ■ 2. Verfahren nach Anspruch 1j dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff dem Lösungsmittel zugesetzt wird_o ■ 2. The method according to claim 1j, characterized in that the active ingredient is added to the solvent _o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß"der Wirkstoff dem Polymerisatbett zugesetzt wird.Method according to Claim 1, characterized in that "the Active ingredient is added to the polymer bed. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett ein feinzerteiltes festes Polymerisat verwendet wird, dessen Teilchengröße 80 mesh (TJSS) oder kleiner • ist, vorzugsweise 80 bis 200 mesh«Method according to Claims 1 to 3, characterized in that a finely divided solid polymer as the polymer bed the particle size used is 80 mesh (TJSS) or smaller • is, preferably 80 to 200 mesh « Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett ein feinzerteiltes festes Polymerisat einer Teilchengröße von 200 mesh verwendet wird»The method according to claim 4, characterized in that as Polymer bed a finely divided solid polymer a Particle size of 200 mesh is used » 1098237178810982371788 ' 1657062 ' 1657062 -.■-»--.■■■.■■■'■■".'.-. ■ - »-. ■■■. ■■■ '■■".'. 6. Verfahren nach Anspruch 1 Ms 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerisatbett aus 10 "bis 100 fo Polymerisat oder Kopolymerisat und 90 "bis 0 $ einer Co sub stanz verwendet wird.6. The method according to claim 1 Ms 5, characterized in that a polymer bed of 10 "to 100 fo polymer or copolymer and 90" to 0 $ of a Co sub punch is used. 7ο Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett Celluloseacetatphthalat verwendet wird,,7ο The method according to claim 7, characterized in that as Polymerisatbett cellulose acetate phthalate is used, 8ο Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Cosubstanz 90 bis Q fö Aluminiumaspirin verwendet werden.8. ο Method according to claims 6 and 7, characterized in that 90 to Q fö aluminum aspirin are used as cosubstance. 9ο Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, das gegebenenfalls auch die Cosubstanz löst.9ο Method according to claim 6 to 8, characterized in that a solvent is used which optionally also dissolves the cosubstance. 10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß im Lösungsmittel eine Cosubstanz gelöst ist.10. The method according to claim 1 to 5, characterized in that a cosubstance is dissolved in the solvent. 11.β Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Cosubstanz Aluminiuinabietat verwendet wird.11.β The method according to claim 10, characterized in that as Cosubstanz Aluminiuinabietat is used. 12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß dag Lösungsmittel in Tropfen eines Volumens zwischen 0,25 und 15 MLkrolitern auf das Polymerisatbett getropft wird,12. The method according to claim 1 to 11, characterized in that dag solvent in drops of a volume between 0.25 and 15 mlcroliters is dripped onto the polymer bed, 13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Perlen einer Größe von 0,3 bis 3,5 mm erhalten werden, die unter gleichen Herstellungsbedingungen stets die gleiche Größe aufweisen.13. The method according to claim 1 to 12, characterized in that Beads with a size of 0.3 to 3.5 mm are obtained, which are always the same under the same production conditions Size. 109823/1788109823/1788 14ο Verfahren nach Anspruch i bis 131 dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösungsmittelmischung verwendet wird.14ο method according to claim i to 131, characterized in that that a solvent mixture is used. 15« Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösungsmittelmischung aus 90 Vol„-$ Methylenchlorid und 10 Vol.-$ Methanol verwendet wird.15 «Method according to claim 14», characterized in that a Solvent mixture of 90 volumes of methylene chloride and 10 vol .- $ methanol is used. 16« Verfahren nach=Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Polymerisat und Cosubstanz physiologisch unschädlich sindo16 «method according to claim 1 to 14, characterized in that that polymer and cosubstance are physiologically harmless o 17. Kugelförmige Perlen, vorzugsweise hergestellt nach Anspruch bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß jede, unter den gleichen Bedingungen hergestellte Perle gleiche vorherbestimmte Mengen wenigstens eines Wirkstoffes enthält, der mit regulierbarer Geschwindigkeit praktisch vollständig freigesetzt wird, und daß die Perlen untereinander eine völlig gleichmäßige homogene Zusammensetzung aufweisen,,17. Spherical beads, preferably made according to claim to 16, characterized in that each, among the same Conditions produced pearl equal predetermined amounts Contains at least one active ingredient which is released practically completely at a controllable rate, and that the pearls have a completely uniform, homogeneous composition, 18, Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch 17, die in solcher Anzahl in einer Kapsel eingeschlossen sind, daß der Wirkstoff in der gewünschten Dosierung innerhalb eines vorherbestimmten Zeitraums allmählich freigesetzt wird.18, preparation consisting of several pearls according to claim 17, which are enclosed in a capsule in such numbers, that the active ingredient is gradually released in the desired dosage within a predetermined period of time. Ί9. Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch 17, die jeweils eine vorherbestimmte Menge wenigstens eines antibakteriellen Mittels enthalten. .Ί9. Preparation consisting of several pearls according to claim 17, each containing a predetermined amount of at least one antibacterial agent. . 9823/17889823/1788 2Oo Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch. 17 die jeweils eine vorherbestimmte Menge wenigstens eines fungiciden Mittels enthalten.2Oo preparation consisting of several pearls according to claim. 17th each containing a predetermined amount of at least one fungicidal agent. Der PatentanwaltThe patent attorney (S^As^L^t^^ ζ(S ^ As ^ L ^ t ^^ ζ 109823/1788109823/1788