DE1106454B - Coating agents for drugs - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Überzugsmittel für Arzneistoffe, welches eine besonders langsame Freigabe des eingeschlossenen Wirkstoffes im gesamten Gastrointestinaltrakt bewirkt.The invention relates to a coating agent for medicinal substances which has a particularly slow release of the trapped active ingredient in the entire gastrointestinal tract.
""Gastrointestinaltraktüberzüge sind an sich bekannt. Sie dienen dazu, eine Freigabe des Arzneimittels während eines Zeitraumes von etwa 8 bis 10 Stunden im gesamten Gastrointestinaltrakt zu ermöglichen. Sie unterscheiden sich von den sogenannten Darmtraktüberzügen, die eine Freigabe des Arzneimittels im Magen verhindern und das eingeschlossene Präparat erst im Darm, meist spontan, freigeben. Während die bekannten Darmtraktüberzüge meist aus vom Magensaft nicht angreifbaren Celluloseäthern oder -estern und nicht flüchtigen, im Darm leicht angreifbaren Verbindungen, wie Triglyzeriden höherer Fettsäuren, niedrigschmelzenden Wachsen, Lipoiden oder Cholsäuren oder aus synthetischen Polymerisaten, wie Polystyrolen, Polyvinylacetalen, Polyvinyläthern, Polyvinylchloriden usw., und einem Weichmacher bestehen, setzen sich die bekannten Gastrointestinaltraktüberzüge aus einem Gemisch von Glycerylmonostearat und Bienenwachs zusammen. Diese Gastrointestinal traktüberzüge haben sich jedoch deshalb nicht bewährt, weil besonders bei längerer Lagerung und Temperaturschwankungen infolge Mikrokristallisation Änderungen in der Kristallstruktur eintreten und hierdurch die Freigabecharakteristik wesentlich verändert wird. Um dies zu verhindern, mußten bisher komplizierte Alterungs- und Verschneidverfahren angewandt werden, die die Herstellung des Arzneimittels wesentlich verteuerten."" Gastrointestinal tract coatings are known per se. They are used to ensure a release of the drug during a period of about 8 to Allow 10 hours in the entire gastrointestinal tract. They differ from the so-called Intestinal tract coatings that prevent the drug from being released in the stomach and the trapped Only release the preparation in the intestine, usually spontaneously. While the well-known intestinal tract coatings mostly from cellulose ethers or esters that cannot be attacked by gastric juice and non-volatile ones that are easily attackable in the intestine Compounds such as triglycerides of higher fatty acids, low melting waxes, lipoids or cholic acids or from synthetic polymers such as polystyrenes, polyvinyl acetals, polyvinyl ethers, Polyvinyl chlorides, etc., and a plasticizer, set the known gastrointestinal tract coatings from a mixture of glyceryl monostearate and beeswax. This gastrointestinal However, tract covers have not proven to be effective, because especially with longer storage and Temperature fluctuations as a result of microcrystallization and changes in the crystal structure this changes the release characteristics significantly. To prevent this, you had to Complicated aging and blending processes are applied to the manufacture of the drug much more expensive.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß diese Nachteile beseitigt werden können und sich hervorragend geeignete Gastrointestinaltraktüberzüge erhalten lassen, wenn man sie aus einem Überzugsmittel herstellt, das aus einem Gemisch eines hydrierten Rizinusöles (Hauptbestandteil Glyceryltri-12-oxystearat) mit einem nicht giftigen, festen Cellulosederivat besteht.It has now surprisingly been found that these disadvantages can be eliminated and are excellent have suitable gastrointestinal tract coatings obtained when they are obtained from a coating agent manufactured from a mixture of a hydrogenated castor oil (main component glyceryl tri-12-oxystearate) with a non-toxic, solid cellulose derivative.
Diese Erkenntnis war deshalb überraschend, weil bei Verwendung der für diesen Zweck bekannten Gemische von Cellulosederivaten und nicht hydriertem Rizinusöl Überzüge erhalten werden, die das eingeschlossene Arzneimittel zum großen Teil bereits im Magen freigeben und somit eine Freigabecharakteristik besitzen, die für Gastrointestinaltraktüberzüge ungeeignet ist.This finding was surprising because when using the mixtures known for this purpose from cellulose derivatives and non-hydrogenated castor oil coatings are obtained, which include the Already release drugs to a large extent in the stomach and thus a release characteristic that is unsuitable for gastrointestinal tract coatings.
Die verschiedene Wirkung von Überzugsmassen aus Rizinusöl und Äthylcellulose einerseits und hydriertem Rizinusöl und Äthylcellulose andererseits ergibt sich aus den folgenden Versuchen:The different effects of coatings made from castor oil and ethyl cellulose on the one hand and hydrogenated Castor oil and ethyl cellulose, on the other hand, result from the following experiments:
Wirkstoffe enthaltende Arzneipillen wurden mit gleichen Gewichtsmengen der zu vergleichenden Überüberzugsmittel für ArzneistoffeMedicinal pills containing active ingredients were coated with equal amounts by weight of the coating compositions to be compared for drugs
Anmelder:Applicant:
Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V. St. A.)
Vertreter: Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt, Wiesbaden, Hildastr. 32Representative: Dr. H.-H. Willrath, patent attorney, Wiesbaden, Hildastr. 32
Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 3. Mai 1957Claimed priority: V. St. v. America May 3, 1957
Davis Roquemore Reese, Bala-Cynwyd, Pa., und Joseph Vincent Swintosky, Perkiomenville, Pa.Davis Roquemore Reese, Bala-Cynwyd, Pa., And Joseph Vincent Swintosky, Perkiomenville, Pa.
(V. St A.),
sind als Erfinder genannt worden(V. St A.),
have been named as inventors
zugsmassen in einem Dragierkessel überzogen. Die Pillen wurden vor und nach Aufbringen des Überzuges und Trocknenlassen gewogen, um sicherzustellen, daß sie gleichmäßig überzogen waren. Dann wurden jeweils 1 g überzogener Pillen in eine Flasche mit 60 ml künstlicher Gastrointestinalflüssigkeit oder künstlichem Magensaft gebracht. Die Flasche wurde verschlossen und 2 Stunden lang bei 37° C mit 40 Umdrehungen pro Minute rotiert. Nach dieser Behandlung wurden die Pillen analysiert und der Prozentsatz freigegebener Arzneimittelmenge bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.coated with tensile masses in a coating pan. The pills were taken before and after the coating was applied and allowed to dry to ensure they were evenly coated. Then each were 1 g of coated pills in a bottle with 60 ml of artificial gastrointestinal fluid or artificial Brought gastric juice. The bottle was capped and at 40 revolutions for 2 hours at 37 ° C rotates per minute. After this treatment, the pills were analyzed and the percentage released amount of drug determined. The results obtained are in the following table compiled.
Rizinusöl —
Äthylcellulose 1 : 1Castor oil -
Ethyl cellulose 1: 1
Hydriertes Rizinusöl —
Äthylcellulose 1 : 1Hydrogenated Castor Oil -
Ethyl cellulose 1: 1
Hydriertes Rizinusöl —
Äthylcellulose 4: 1Hydrogenated Castor Oil -
Ethyl cellulose 4: 1
Zeit in StundenTime in hours
V2 V 2
1
2
V2
1
2
V2
1
2 1 2 V 2 1 2
V2
1 2
Freigegebenes Arzneimittel in %Approved drug in%
KünstlicheArtificial
Intestinal-Intestinal
flüssigkeitliquid
87 86 86 30 51 73 35 53 7387 86 86 30 51 73 35 53 73
Künstlicher MagensaftArtificial gastric juice
94 9894 98
42 58 77 34 5542 58 77 34 55
*) Die Verminderung des Prozentsatzes freigegebenen Arzneimittels bei steigender Versuchsdauer beruht auf der zwangläufigen experimentellen Fehlerquelle der Untersuchungsmethode.*) The reduction in the percentage of approved medicinal products with increasing test duration is based on the inevitable experimental source of error in the investigation method.
109 580/387109 580/387
Die Ergebnisse führen zu der Erkenntnis, daß ein aus hydriertem Rizinusöl und Äthylcellulose im Verhältnis 1 :1 bestehender Überzug bedeutend bessere Freigabeeigenschaften besitzt als die entsprechende Kombination aus Rizinusöl und Äthylcellulose im gleichen Verhältnis.The results lead to the finding that a hydrogenated castor oil and ethyl cellulose in the ratio 1: 1 existing coating has significantly better release properties than the corresponding one Combination of castor oil and ethyl cellulose in the same ratio.
Es wurde ferner festgestellt, daß eine Überzugsmasse aus hydriertem Rizinusöl und Äthylcellulose im Verhältnis 4:1 zu den aus der Tabelle ersichtlichen guten Ergebnissen führt, daß aber eine Überzugsmasse, die aus 4 Teilen Rizinusöl und 1 Teil Äthylcellulose besteht, als Überzugsmasse ungeeignet ist, da das Rizinusöl ein starkes Verkleben und eine starke Agglomeration der Pillen bewirkt.It was also found that a coating composition of hydrogenated castor oil and ethyl cellulose in the The ratio 4: 1 leads to the good results shown in the table, but that a coating compound which consists of 4 parts castor oil and 1 part ethyl cellulose, is unsuitable as a coating compound, because the castor oil causes strong sticking and agglomeration of the pills.
Nach der Erfindung kann das Cellulosederivat auch aus anderen Celluloseäthern, wie Methylcellulose oder Propylcellulose, und Cellulosestern, wie Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosepropionat, Cellulosecaprat, Celluloseacetatpropionat oder Celluloseacetatstearat, bestehen.According to the invention, the cellulose derivative can also be made from other cellulose ethers, such as methyl cellulose or Propyl cellulose, and cellulose esters, such as cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose propionate, Cellulose caprate, cellulose acetate propionate or cellulose acetate stearate, exist.
Bevorzugte Cellulosederivate sind solche, die entweder eine aliphatisch^ Acylgruppe von 2 bis 22 Kohlenstoffen oder eine aliphatischeAlkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffen besitzen. Besonders vorteilhaft sind wasserunlösliche Cellulosederivate und hiervon wiederum Äthylcellulose.Preferred cellulose derivatives are those containing either an aliphatic acyl group of 2 to 22 carbons or have an aliphatic alkyl group of 1 to 5 carbons. Are particularly advantageous water-insoluble cellulose derivatives and from this in turn ethyl cellulose.
Die Überzugsmittel der Erfindung gewinnt man, indem man die Bestandteile entweder durch Zusammenschmelzen oder durch Auflösen der Bestandteile in einem organischen Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels vermischt. Als Lösungsmittel sind geeignet z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Benzol. Das Gewichtsverhältnis von hydriertem Rizinusöl zum Cellulosederivat kann weitgehend variiert werden. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von hydriertem Rizinusöl zu Cellulosederivat 1 :1 bis 20 :1. Besonders geeignet ist ein Gewichtsverhältnis von 4:1.The coating compositions of the invention are obtained by either melting the constituents together or by dissolving the ingredients in an organic solvent and evaporating of the solvent mixed. Suitable solvents are, for. B. carbon tetrachloride, ethylene dichloride, Chloroform, ethyl acetate or benzene. The weight ratio of hydrogenated castor oil to the cellulose derivative can be varied widely. Preferably the ratio is hydrogenated castor oil to cellulose derivative 1: 1 to 20: 1. Particularly suitable is a weight ratio of 4: 1.
Das Überzugsmittel kann zu einer etwa 10%igen Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Alkohol-Chloroform-Gemisch, aufgelöst und allmählich durch fortlaufendes Besprühen und Verdampfen des Lösungsmittels auf die arzneimittelhaltigen Pillen aufgebracht werden, die in einem Dragierkessel bewegt werden. Man kann auch mehrere Überzüge durch mehrfaches Besprühen auf die Pillen aufbringen. In der Regel besitzt der Überzug mindestens ein Gewicht von 2% der überzogenen Pillen. Vorteilhaft wird der Überzug 5 bis 15 Gewichtsprozent der überzogenen Pillen betragen.The coating agent can be added to an approximately 10% solution in a suitable organic solvent, such as chloroform or alcohol-chloroform mixture, dissolved and gradually passed through Spraying and evaporation of the solvent are applied to the drug-containing pills that are be moved in a coating pan. You can also apply several coatings by spraying them several times bring up the pills. Typically the coating will have a weight of at least 2% of the coated weight Pills. The coating will advantageously be 5 to 15 percent by weight of the coated pills.
Wenn es erwünscht ist, das Arzneimittel mit dem Überzugsmittel in feinverteilter Form, z. B. 500 Mikron oder noch kleiner, zu gewinnen, wird das Medikament in zerkleinerter Form in einer flüchtigen Lösung des Überzugsmittels, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, suspendiert. Aus der Suspension werden die überzogenen Arzneimittelteilchen dann durch Sprühtrocknung gewonnen. Die Sprühtrocknung kann in bekannten Vorrichtungen vorgenommen werden. Die Sprühtrocknungsbedingungen können in weitem Rahmen schwanken. Vorzugsweise benutzt man jedoch eine Einlaßtemperatur der Sprühkammer von nicht mehr als 150° C und eine Auslaßtemperatur der Sprühkammer von nicht weniger als 50° C. Die durch Versprühen gewonnenen Produkte können als solche benutzt oder zu Tabletten verpreßt werden. In ähnlicher Weise kann man ein Arzneimittel in einer Schmelze des Überzugsmittels dispergieren und so mit letzterem überziehen.If it is desired, the medicament with the coating agent in finely divided form, e.g. B. 500 microns or even smaller, to attract, the drug is crushed in a volatile form Solution of the coating agent, for example in an organic solvent such as chloroform, suspended. The coated drug particles are then made from the suspension by spray drying won. The spray drying can be carried out in known devices. The spray drying conditions can vary widely. Preferably, however, an inlet temperature of the spray chamber of no more is used than 150 ° C and an outlet temperature of the spray chamber of not less than 50 ° C. That by spraying The products obtained can be used as such or compressed into tablets. In a similar way You can disperse a drug in a melt of the coating agent and so on cover with the latter.
Das Überzugsmittel der Erfindung gewährleistet eine Freigabe des Arzneimittels im gesamten Gastrointestinaltrakt während eines Zeitraumes von vielen Stunden, wodurch es sich von Verdauungstrakt-The coating agent of the invention ensures release of the drug throughout the gastrointestinal tract for a period of many hours, thereby separating it from the digestive tract
5 oder Darmtraktüberzügen unterscheidet, welche das Arzneimittel vor dem Angriff im Magen schützen und das gesamte Arzneimittel im wesentlichen auf einmal im Darm freigeben. Die Freigabecharakteristik bleibt bei der Alterung erhalten. Da die Überzüge nicht sehr5 or intestinal tract coatings, which protect the drug from attack in the stomach and release essentially all of the drug in the intestine at once. The release characteristics remain preserved with aging. Because the coatings are not very
to pjj-empfindlich sind, wird die Arzneimittelfreigabe durch die Entleerungszeit des Magens und die dadurch verursachte Schwankung des pH nicht beeinflußt. Ferner sind die Überzüge nach der Erfindung härter als die früher benutzten Glycerylstearat-Wachs-Mischungen. Aus diesem Grunde unterliegen die überzogenen Pillen auch weniger der Formänderung in den Dragierkesseln und sind widerstandsfähiger gegen Beschädigung durch Stöße. Außerdem sind die Überzüge gegenüber Temperaturschwankungen weitgehend unempfindlich. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß zur Erzielung der gewünschten Freigabecharakteristik oft ein Überzug genügt, der viel dünner als der der vorbekannten Kombination ist, wodurch die Herstellungszeiten erheblich verkürzt werden.are sensitive to pjj, drug release is not affected by the time the stomach empties and the resulting fluctuation in p H. Furthermore, the coatings according to the invention are harder than the previously used glyceryl stearate wax mixtures. For this reason, the coated pills are also less subject to change in shape in the coating pan and are more resistant to damage from impacts. In addition, the coatings are largely insensitive to temperature fluctuations. Another advantage is that to achieve the desired release characteristics, a coating is often sufficient that is much thinner than that of the previously known combination, whereby the production times are considerably shortened.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail.
19,2 kg Zuckerpillen einer Teilchengröße unter 350 μ (90% besaßen eine Teilchengröße unter 300 μ und nicht mehr als 10°/» eine Teilchengröße unter 240 μ) wurden in einen Dragierkessel von etwa 87 cm Durchmesser gebracht. Gleichzeitig wurde eine Überzugslösung aus 51,85 g Hyoscyaminsulfat, 10,20 g Atropinsulfat und 5,95 g Scopoloaminhydrobromid durch Auflösung in 1500 cm3 einer lOVoigen Gelatinelösung zubereitet. Die Pfanne wurde in Drehung versetzt, und ein Drittel der Alkaloidüberzugslösung wurde langsam auf die Pillen gegossen. Dann wurden 40O g Überzugspulver aus gleichen Teilen Stärke und Zucker auf die feuchten Kerne aufgesprüht. Die Pillen wurden dann in warmer Luft getrocknet und der Zusatz der Alkaloidlösung, des Stärke-Zucker-Überzugspulvers, und die Trockenmaßnahmen wiederholt und zwei weitere Überzüge aufgebracht. Dann wurden zwei abschließende Überzüge zugegeben, von denen jeder aus 350 cm3 Sirup U. S. P. bestand. Die Pillen wurden gründlich getrocknet und durch ein 400^-Maschen-Sieb und ein 240^-Maschen-Sieb gesiebt. Die Ausbeute betrug ungefähr 20 kg.19.2 kg of sugar pills with a particle size of less than 350 μ (90% had a particle size of less than 300 μ and not more than 10 ° / »a particle size of less than 240 μ) were placed in a coating pan with a diameter of about 87 cm. At the same time, a coating solution of 51.85 g of hyoscyamine sulfate, 10.20 g of atropine sulfate and 5.95 g of scopoloamine hydrobromide was prepared by dissolving it in 1500 cm 3 of a 10% gelatin solution. The pan was rotated and one third of the alkaloid coating solution was slowly poured onto the pills. Then 40O g of coating powder consisting of equal parts of starch and sugar were sprayed onto the moist kernels. The pills were then dried in warm air and the addition of the alkaloid solution, the starch-sugar coating powder, and the drying procedures repeated and two more coatings applied. Then, two final coatings were added to each of 350 cm of which consisted 3 Syrup USP. The pills were thoroughly dried and sieved through a 400 mesh screen and a 240 mesh screen. The yield was about 20 kg.
Die gesiebten Pillen wurden dann in einen Dragierkessel zurückgegeben und mit einer Überzugslösung umhüllt, die durch Vermischen von 101OO g hydriertem Rizinusöl, 250 g Äthylcellulose und Auffüllung mit Chloroform auf 12,51 hergestellt wurde. 101 der Lösung wurden kontinuierlich bei Zimmertemperatur aufgebracht. Nach dem Aufbringen der Lösung wurden die Pillen mit Luft getrocknet, dann wurde ein Viertel der Beschickung entfernt.The sieved pellets were then returned into a coating pan and coated with a coating solution prepared by mixing 10 g of hydrogenated castor oil 1 OO, 250 g ethyl cellulose and replenishment was made with chloroform to 12.51. 101 of the solution was applied continuously at room temperature. After the solution was applied, the pills were air dried, then a quarter of the load was removed.
Der Rest der Beschickung von drei Vierteln der überzogenen Pillen wurde weiter mit 1,5 1 der Überzugslösung überzogen. Nach Aufbringen der Lösung wurden die Pillen wiederum mit Luft getrocknet und weitere zwei Drittel der restlichen Beschickung entfernt. The remainder of the batch of three quarters of the coated pills was further made up of 1.5 liters of the coating solution overdrawn. After applying the solution, the pills were again air-dried and another two thirds of the remaining load removed.
Der Rest der Beschickung von einem Viertel der ursprünglichen Pillen wurde mit weiteren 1,0 1 Überzugslösung überzogen, worauf die Pillen wiederum an .der Luft getrocknet wurden.The remainder of the batch of one fourth of the original pills was made up with another 1.0 liter Coating solution coated, after which the pills were again air-dried.
Claims (4)
Österreichische Patentschrift Nr. 125 943.Considered publications:
Austrian patent specification No. 125 943.
Applications Claiming Priority (1)
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