DE1645991C3 - Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von 6-Phenyl- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von 6-Phenyl- 2,3,5,6-tetrahydroimidazo [2,1-b] thiazolInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden von 6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol,
also der d( + )- und K — )-Form dieser Base nach dem im obigen Anspruch 1
bezeichneten Verfahren.
Die beiden Komponenten werden dabei zunächst in gleichen oder verschiedenen Lösungsmitteln aufgelöst.
Letztlich muß aber dann die jeweilige Lösungsmittelkombination vorliegen, aus der das komplexe
Diaslcreomerenpaar, also ein Salz der dl-Base mit d-
oder l-lü-Camphersulfonsäure, ausfällt.
Die Gewinnung der optisch aktiven Base aus der Lösung erfolgt vorzugsweise durch Fällung als Säureadditionssalz.
Das erfindurigsgemäße Verfahren hat den besonderen
Vorteil, daß sich aus den als Ausgangsstoffen verwendeten d·· oder l-lO-Camphersulfonsäuresal/cn,
die optisch unrein sind, Endprodukte mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten lassen. Der F.insatz eines
Salzes mit höherer Reinheit als man es durch direkte Kristallisation und Filtration des nach dem Verfahren
der BE-PS 6 99 349 gewonnenen Chloroformsolvats erhalten kann, ist daher entbehrlich. Aus dem nahezu
optisch reinen Chloroformsolvat oder aus der Mutlerlauge, von der das Solvat abgetrennt wurde, läßt sich
praktisch reines d- und l-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimida/o[2, l-b] thiazol erhalten.
Durch die erfindungsgemäße Behandlung einer lösung von z.B. d( t )6-PhenyI-2,3,5,6-telrahydroimidazo[2,l
- b jthia/ol-d - K)-camphersulfonal oder
K ·- )6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroinida/o[2,l - b|thia/ol-d-lO-cMinphersulfonat
in einem der angegebenen l.ösungsmittelgemische mit dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimida/o[2,
l-b ]thiazol, lindet ein Auslausch statt,
wobei das komplexe d-IO-Camphersulfonatsalz der
dl-Base Lins der I ösuiig ausktislallisierl. Die Zusammensetzung
dieses Niederschlags ändert sich etwas in Abhängigkeit mhi der Zusammensetzung der Lösung,
aus tier er abgeschieden wird. Der Niederschlag hai
jedoch UIiUeHiIn die gleiche /usaminenset/ung wie
das race mi sehe d I-6-Phenyl-2.3,5.6-tetrahydro im ida/o-[
2.1-hjlhiazol-d-10-camphersulfonat, das man durch
Ycieinigiini! äquimolarer Mengen dl-Hase und
15
40 d-10-Camphersulfonsäure erhält. Die genaue Zusammensetzung
des Salzes läßt sich durch Messen des spezifischen Drehwerts bestimmen. Das Salz kann
durch Behandeln mit Chloroform und Abtrennen des unlöslichen Chloroformsolvats in seine beiden
Diastereomeren aufgetrennt werden. Durch Zugabe der richtigen Menge der dl-Base zu dem aufgetrennten
Salz läßt sich praktisch die gesamte d-10-Camphersulfonsäure
als komplexes Salz der dl-Base wiedergewinnen, während gleichzeitig nur die optisch reine
Base in Lösung bleibt.
Für jedes Salz und für jedes Lösungsmittelgemisch gibt es eine optimale Menge für die zugesetzte dl-Base.
Die Zugabe von zuviel dl-Base liefert eine optisch unreine Base in der überstehenden Lösung, und die
Zugabe einer zu kleinen Menge ergibt eine niedrigere Ausbeute. Bei Verwendung von Chloroform und
Toluol als Lösungsmittelgemisch und d( + )6-Phenyl-2,3,5,6- tetrahydroimidazof_2,l - b]thiazol-d- 10-camphersulfonat
als Salz beträgt die optimale Menge an dl-Base etwa 90 Mol-% des Salzes. Für das gleiche
Lösungsmittelsystem, jedoch mit l( — )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l
- b]thiazol - d - 10 - camphersulfonat, beträgt die optimale Menge an zuzusetzender
dl-Base etwa 80 Mol-% des in Lösung befindlichen Salzes.
Die Ausgangsstoffen-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l
- b]thiazol - d - 10 - camphersulfonat; l(-)6- Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l -b]thiazol
- I - 10 - camphersulfonat; d( + )6 - Phenyl-2,3,5,6-tetrahydromidazo[2,1
-b]thiazol-d-10-camphersulfonat und d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l
-b]thiazol-l- 10-camphersulfonat können durch Behandlung von dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-bjthiazol
mit Chloroform und l-10-Camphersulfonsäure oder d-10-Camphersulfonsäure unter
Bildung des dl-o-Phenyl^^o-tetrahydroimidazo-[2,1
- b]thiazol - d - 10 - camphersulfonats oder des dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazoll-10-camphersulfonats,
Kristalliseren des Chloroformsolvats, Abtrennen der Mutterlauge von dem Solvat
und Gewinnung von d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimida7o[2,l - b~|thiazol -d- 10-camphersulfonat oder
von l(-)6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo-[2,l-b]thiazol-l-10-camphersulfonat
aus dem Solvat durch Verdampfen des Lösungsmittels, Eindampfen der Mutterlauge, Behandeln des Rückstands mit heißem
Aceton und Abtrennen von unlöslichem racemischem dl - 6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydromidazo-[2.1
- bjthiaznl - d - 10 - camphersulfonat oder dl <>-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazo]-1-10-camphersulfonat
und Gewinnung von l( - )6-Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimida7o[2,l - bjlhiazold
- IO - camphersulfonat oder d(f)6 - Phenyl-2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,l - b ]thia/ol -1 - IO - camphersulfonat
hergestellt werden.
Das l(-)6 - Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimida/o-[2,
l-b] thiazol ist ein hochwirksames Anthelniinthicum mit verhältnismäßig niedriger Toxizität, das weniger
toxisch ist als die entsprechende dl-Verbiinlung.
I! e i s ρ i e I I
I ine I ösiing von 4,37g (lOmMol) d| I K'-Phenyl-2.3.5.6-tetrahydroimidazo[2,l
- b ]thiazol -il - 10-camphersulfonat in IO ml heißem Chloroform wird mit
einer Lösung von I.S4 g (9 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-letrahydroimidazo]
2,l-b~]thiazol. das in 20 ml Toluol gelöst ist. versetzt. Hs scheidet sich sofort ein kristall·-
ner Feststoff ab. Die Mischung wird gekocht, um das Chloroform abzudestillieren. Das kristalline Produkt
wird abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit Toluol gewaschen. Das feste d-10-Camphersulfonatsalz
wiegt 4,27 g (9,8 mMol), 98% Ausbeute, F. 194 bis 196° C und hat einen spezifischen Dreh wert von
xl5 = +21,7° (C = 15 in Wasser). Das Toluolfiltrat,
welches das freigesetzte d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydromidazo[2,l-b]thiazol enthält, wird zur Herstellung
des Hydrochloride mit 4 ml 3,8 η isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgefallene
Hydrochlorid wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die Ausheute beträgt 2,16 g (8,95 mMol), 99%,
F. 226—228°C, *? = +122,5° (C = 10 in Wasser).
Das Produkt ist 98% optisch reines d( + )6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydrcimidazo[2,1
-b]thiazolhydrochlond.
Eine Lösung von 4,37 g (10 mMol) I(~)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-d-10-camjo
phersulfonat in 10 ml heißem Chloroform wird mit einer Lösung von 1,64 g (8 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol
in 20 ml heißem Toluol versetzt. Es setzt sofort die Abscheidung eines kristallinen Produkts ein. Die Reaktionsmischung
wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert
und mit Toluol gewaschen. Dieses komplexe d-10-Camphersulfonatsalz wiegt 4,14 g. F. 192—194° C,
und hat einen spezifischen Drehwert von λ? = 0° to
(C = 10% in Wasser). Beim Einengen der Mutterlauge zur Entfernung des Chloroforms fallen weitere
0,13 g des d-10-Camphersulfonats vom F. 172—185 C
aus, so daß insgesamt 4,27 g (9,8 mMol) oder 98% der Theorie der d-10-Camphersulfonsäure in Form
des Salzes gewonnen werden. Das Toluolfiltrat, welches das freigesetzte 1( —)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol
enthält, wird zur Herstellung des Hydrochlorids mit 4 ml 3,8 η isopropanolischem
Chlorwasserstoff versetzt. Das abfiltrierte l( — )6-Phenyl - 2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,l - b]thiazol - hydrochlorid
wiegt 1,88 g (7,86 mMol), 98% der Theorie. Es schmilzt bei 226—228° C und hat einen spezifischen
Drehwert von <*" = - 120°, woraus sich ergibt, daß
die optische Reinheit des Produkts 97% beträgt.
4,37 g (10 mMol) l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-d-10-camphersulfonat
werden in einer Mischung aus 2 ml Wasser und 20 ml Aceton so
gelöst. Diese Lösung wird mit einer Lösung von 2,04 g (10 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetr;ihydroimidazo[2,l-b]thiazol
in 20 ml Aceton gelöst. Heim Stehen scheiden sich 2,8 g Kristalle ab. Diese l-'raktion hat
einen Schmelzpunkt von 194 -195"C "iul einen ss
optischen Drehwert voii \-;? = H 9,25" (C = 10% in
Wasser). Durch Eindampfen zur Trockne und Aufschlämmung des Rückstands mit Aceton wird eine
zweite Fraktion erhalten. Diese Fraktion wiegt 1,4 g, F. 194 195'C, und hat einen optischen Drehwert
<« von x·,,1 = 1 2,\ (C = 10% in Wasserl. Ins.ucsamt
werden also 4.2 μ der Camphei sulfonsäure in l-'orni
des Sal/es oder 96% der Theorie gewonnen. Die
Behandlung des Acelonliltiats mit isopropanolischem
Chlorwasserstoff liefert 2,35 g ('JS",, Ausbeute) '·-
l( K)- Phenyl-2,3,5,(i- tetrahydroiniida/o[2.1 -b]lhi-
:u'o!hydroch!orid, !·". 224 228 C. Diese Substanz hat einen spezifischen Drehwert von \: = 106.
woraus sich ergibt, daß die optische Reinheit 92% beträgt.
Eine Lösung von 4,37 g (10 mMol) l(-)-6-Phenyl-2,3,5,6
- tetrahydroimidazo[2,1 - b]thiazol - d -10 - camphersulfonat
in 5 ml heißem Chloroform wird mit einer Lösung von 2,64 g (10 mMol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-acetatsalz
in 20 ml Aceton versetzt. Es scheidet sich rasch ein kristallines Produkt ab. Die Kristalle werden abfiltriert
und mit Aceton gewaschen. Sie wiegen 3,78 g und weisen einen Schmelzpunkt von 1960C und einen
optischen Drehwert von «f/ +7,1° auf. Eine zweite
Fraktion von 0,21 g mit einem Schmelzpunkt von 195—196° C wird erhalten, indem man die Aceton-Chloroform-Mischung
eindampft und durch Aceton ersetzt. Das Acetonfilirat wird zur Herstellung des Hydrochlorids vom F. 224—234° C verwendet, das
2,50 g wiegt. Das Salz hat einen spezifischen Drehwert von λ£ = -101° (C = 10% in Wasser) und weist
eine optische Rinheit von 89,5% auf.
Durch Auflösen von 43,66 g (0,1 Mol) dl-6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l
-b]thiazol-d- 10-camphersulfonat in 160 ml Chloroform wird eine Lösung hergestellt. Die Mischung wird 3 Stunden auf —5"C
gekühlt, und das abgeschiedene d( + )6-Phenyl-2,3,5,6 - tetrahydroimidazo[2,1 - b]thiazol - d -10 - camphersulfonat-Chloroformsolvat
wird abfiltriert. Die Ausbeute an dieser Fraktion beträgt 0.0443 Mol, 88,6% der Theorie, und die trockene nichtsolvatisierte
Substanz wiegt 19,3 g. Das trockene Salz hat einen optischen Drehwert von ,\f = +83,0 (C = 10% in
Wasser).
Das Salz wird in 38 ml Chloroform unter Erwärmen gelöst. Dann werden 9,0 g (0,0436 Mol) dl-6-Phcnyl-2,3,5,6
- tetrahydroimidazo[2,l - b]thiazol zugesetzt. Wenn sich diese Verbindung gelöst ha;, werden 50 ml
Toluol zugegeben. Nachdem die Kristallisation beendet ist, wird zur Entfernung von Chloroform die
Hauptmenge der Lösungsmittel in einem Rotationsverdampfer abgestreift. Dann werden 25 ml Toluol
zugesetzt. Das d-10-Camphersulfonatsalz wird abfiltriert,
mit Toluol gewaschen und getrocknet. Es werden 18,60g (0,426MoI), 97,3%, erhalten. F. 194 195'C,
.xf,' = +19,3(C = 10% in Wasser).
Durch Eindampfen der Toluollösung, von der das Salz, abfiltriert vurde, wird das d( + )6-Phenyl-2,3,5,6
- tetrahydroimidazo[2,l - bjthiazol in einer Menge von 9,0 g (die theoretische Menge) erhalten.
Dieses Produkt kann zu der dl-Base racemisiert werden. In diesem Fall wird es jedoch in das Hydrochlorid
übergeführt, das 9,9 g wiegt (0,0411 Mol), 96.6".ή Ausbeute,
F. 225—240"C. Das Salz weist einen optischen
Drehwert von \;," = + 113" (C = 10% in Wasser) auf,
woraus sich ergibt, daß es eine optische Reinheit von 94,5% hat.
Das Filtrat, aus dem das Chloroformsolvat abgetrennt
word'-n ist, wird mit 9.0 g(0,0443 Molkll-6-Phenyl-2.3,5,6-tetrahydro!
midazo j 2,1 -b]thia/ol versetzt.
Bei anderem gleichzeitig durchgeführten Versuchen wird festgestellt, dall diese Menge zur Irzielunu gtitci
optischer Reinheit zu groß ist. Dl halb werden 2.06 11
(0,008SMoI) d-IO-Camphersulfonsäure zur Vereinigung
mit dem Dhi-rschuß zugegeben. Das Chloroform
wird auf ein geringes Volumen eingedampft und nut
100 ml Toluol versetzt. Es kristallisiert sofort ein Salz
aus. Die Mischung wird zur Entfernung von Chloroform eingeengt und wieder mit etwas Toluol versetzt.
Das Salz wird abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das trockene Salz wiegt 27,5 g, F. 192—194CC, und
weist einen optischen Drehwert von a? = +2,5°
auf. Die Ausbeute des d-10-Camphersulfonsäuresalzes
beträgt 97,5% der Theorie.
Das Toluolfiltrat wird mit 15 ml 3,8 η isopropanolischem
Chlorwasserstoff behandelt, wodurch das Hydrochlorid von l(-)6-Phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol
abgeschieden wird. Die Ausbeute beträgt 8,05 g oder 94% der Theorie, bezogen auf die zugesetzte Nettomenge an dl-Base. Das Produkt
weist einen Schmelzpunkt von 226—2280C und
einen optischen Drehwert von of,5 = —119,5"
(C = 10% in Wasser) auf und hat eine optische Reinheit von 97%.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden der Base o-Phenyl-l.S.S.o-tetrahydroimidazo[2,1
-b] thiazol, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Lösung eines der vier möglichen aus den obigen Antipoden und d- und
1-Campher- 10-sulfonsäure gebildeten Salze zu einer
Lösung von nicht mehr als einem Moläquivalent des Racemats der obigen Base gibt, wobei als Lösungsmittel
Kombinationen von Chloroform und Toluol, Chloroform und Aceton oder Wasser und
Aceton verwendet werden, das dabei ausfallende schwerlösliche Campher-sulfonat-diastereomerenpaar
abtrennt und aus der Lösung die optisch aktive Base gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die optisch aktive Base aus der
Lösung durch Fällung als Säureadditionssalz gewinnt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US57318666A | 1966-08-18 | 1966-08-18 | |
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