DE1620740B2 - Substituierte Tetrahydro-6-Sulfamyl-chinazolinone und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Substituierte Tetrahydro-6-Sulfamyl-chinazolinone und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE1620740B2 DE1620740A DEW0043060A DE1620740B2 DE 1620740 B2 DE1620740 B2 DE 1620740B2 DE 1620740 A DE1620740 A DE 1620740A DE W0043060 A DEW0043060 A DE W0043060A DE 1620740 B2 DE1620740 B2 DE 1620740B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

N-R3
worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyloder Phenylgruppe und R3 der 2'-ToIyI-, 2'-Trifluormethylphenyl- oder der 2'-Methyl-4'-aminophenyl- 20 rest ist und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen.
2. Verbindung der Formel
H2NO2S
30
H2NO2S
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen.
6. Verbindung der Formel
H2NO2S
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen.
7. 2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon und seine pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren oder Basen.
8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 7 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Die Erfindung betrifft Tetrahydro-7-chlor-6-sulfamyl-
Säuren und Basen. chinazolinone der Formel
3. Verbindung der Formel 40
CH3
45 H2NO2S
H2NO2S
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen.
4. Verbindung der Formel
H2NO7S
und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen.
worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl- oder Phenylgruppe und R3 der 2'-ToIyI-, 2'-Trifluormethylphenyl- oder 2'-Methyl-4'-aminophenylrest ist, sowie die Verbindungen
1 -Benzyl-2-methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-
7-chlor-1 ^,S^-tetrahydro^
l,2-Dimethyl-3-(2'-toIyl)-6-sulfamyl-
7-chlor-1 ^,S^-tetrahydro
2-Methyl-3-(2'-toIyl)-6-sulfamyl-7-trifluor-
methyl-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazo!inon,
l-MethyI-3-(2'-toIyl)-6-suIfamyl-7-chlorl^^-tetrahydro^-chinazolinon und
2-Chlormethyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-
7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze mit Säuren und Basen. Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 —7 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als
Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität wertvoll.
Aus der japanischen Patentschrift 14 021 vom 5.7.1965 sind 7-Halo-6-sulfamyl-4(3 H)-chinazolinone mit diuretischer Wirksamkeit bekannt. Aus der US-Patentschrift 29 76 289 sind bestimmte 1,2,3,4-Tetrahydro-7-halo-6-sulfamyl-4(3 H)-chinazolinone und ihre 7-Trifluormethyl-Analoga mit diuretischer Wirksamkeit bekannt. Das l,2,3,4-Tetrahydro-7-chlor-6-sulfamyl-3-äthyl-4-chinazolinon ist unter dem Handelsnamen ι ο Quinethazon bekannt. Eine andere bekannte antihypertensiv und diuretisch wirksame Verbindung ist das Hydrochlorthiazid (6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydrol,2,3-benzothiadiazin-l,l-dioxid). Die diuretische und saluretische Wirksamkeit dieser vorbekannten Verbindüngen ist jedoch unbefriedigend.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-7-chlor-6-sulfamyl-chinazolinone lassen sich herstellen, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
H2NO2S
(H)
(HD
H2NO2S
CONHR,
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel IV
R2-CHO
(IV)
25
mit einem zur selektiven Reduktion von -N = CH-Bindungen geeigneten Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels behandelt
oder r>
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
45
r)0
oder einem reaktionsfähigen Derivat desselben in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit Säuren oder Basen in die entsprechenden pharmakologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
Die Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2—6 werden in analoger Weise hergestellt oder durch ω> Umsetzung der Verbindungen (I) mit einem Methylierungs- oder Benzylierungsmittel gewonnen.
Als ein zur selektiven Reduktion von -N=CH-Bindungen geeignetes Reduktionsmittel kann Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Ruthenium auf Aktivkohle oder Platinoxid oder ähnlichen Katalysatoren verwendet werden. Derartige Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt. Andere geeignete Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Natriumhydrid, Aluminiumhydrid, Lithiumhydrid, insbesondere aber die Doppelmetallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Kaliumborhydrid und ganz besonders Natriumborhydrid. Als Lösungsmittel eignen sich niedere Alkohole, wie Methanol oder Glykoläther, wie Diglykol. Reaktionsfähige Derivate der Formel IV sind zum Beispiel die entsprechenden Acetale, insbesondere Niederalkylacetale, und Acetalester, insbesondere mit niederen Fettsäuren, wie ganz besondere Essigsäure. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. niedere Alkohole, wie Methanol, Dimethylformamid und Äther des Äthylenglykols oder des Diäthylenglykols. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen auf eine erhöhte Temperatur, wie z. B. die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Sie kann unter sauren oder neutralen Bedingungen durchgeführt werden. Bei Einsatz eines Acetals wird vorzugsweise bei Anwesenheit katalytischer Mengen einer geeigneten Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, gearbeitet.
Geeignete Säuren zur Herstellung der pharmakologisch unbedenklichen Salze, bei denen das basische Stickstoffatom des Chinazolinons reagiert, sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Maleinsäure, Weinsäure und saure Ionenaustauscherharze, wie solche mit Carboxylgruppen, Phosphonsäuregruppen und/oder Sulfonsäuregruppen. Bei der Umsetzung mit Basen reagiert die Sulfamylgruppe. Geeignete Basen sind insbesondere Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniak.
Spezielle geeignete Verbindungen sind:
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon,
(F.: 246-2500C),
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-trif luormethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon(F.:153-155°C),
3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetra-
hydro-4-chinazolinon (F.: 250-253° C),
2-Äthyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.: 238-2400C),
2-Phenyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.:241-243°C),
2-Chlormethyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.: 223-227° C),
2-Methyl-3-(2'-methyl-4'-aminophenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon (F.: 227 - 229° C),
l,2-Dimethyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.: 261-263° C),
l-Benzyl-2-methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.:191-192°C),
das Natriumsalz des
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-
l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinons
und das Kaliumsalz des
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-
l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazoIinons,
1 -Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor- '
l,2,3,4-tetrahydro-4-chinazolinon
(F.: 202-2040C).
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind wirksame Diuretica, Saluretica und Antihypertensiva mit geringer Toxizität. Sie haben gegenüber vorbekann-
ten Verbindungen ähnlicher Struktur verbesserte Eigenschaften. In den folgenden Vergleichstabellen wurde das erfindungsgemäße
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-
l,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon r>
(Verbindung S 720-22)
den vorbekannten Verbindungen Hydrochlorthiazid bzw. Quinethazon gegenübergestellt. Dabei wurden verschiedene Mengen der Substanzen an Ratten peroral verabreicht und die Menge des abgeschiedenen Urins ι ο (ml/kg) und die Menge der abgeschiedenen Natriumionen Na+ und Chlorionen Cl- (meq/kg) 4 bzw. 21 Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz bestimmt. Wie aus den Tabellen ersichtlich, hat die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber Hydrochlorthiazid eine lOfache diuretische Wirksamkeit und gegenüber Quinethazon eine 10Of ach gesteigerte diuretische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäße Verbindung ist schnell wirksam und wirkt über längere Zeit hin.
An Mäusen betrug die akute LD50 bei oraler Applikation mehr als 5000 mg/kg (48 Stunden); keine Symptome traten bei einer Dosis von 1000 mg/kg auf. Der entsprechende interperitoneale Wert betrug 1500 mg/kg (48 Stunden); bei einer Dosis von 1000 mg/kg wurde Hyperthermie in geringem Umfang und eine geringfügig verminderte spontane Beweglichkeit festgestellt. Ein Einfluß auf das cardiovasculäre System wurde bei einer intravenösen Dosis bis zu 10 mg/kg nicht beobachtet.
Bei den durchgeführten Testversuchen hat sich nicht nur das vorstehend näher beschriebene
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4-(3 H)-chinazolinon
den Vergleichsverbindungen gegenüber als überlegen erwiesen. Auch andere geprüfte anmeldungsgemäße Verbindungen zeigten gegenüber der Vergleichsverbindung Hydrochlorithiazid Vorteile hinsichtlich diuretischer Wirksamkeit, hinsichtlich der Toxizität oder hinsichtlich der Kaliumretention.
Tabelle I
Diuretischer Versuch an Ratten
Dosis Zeitintervall Vol. Urinabschcidung, Cl"
Mittelwerte 1,61
meq/kg 2,31
mg/kg Ski. ml/kg Na+ 3,42
Kontrolle - 0- 4 14,2 0,66 1,76
Hydrochlorthiazid 1,00 0- 4 19,3*) 1,22 3,02
0,10 0- 4 13,2 0,72 3,52*)
0,01 0- 4 15,7 0,81 3,09*)
S720-22 10,00 0- 4 24,9*) 1,34 2,07
1,00 0- 4 27,3*) 1,57*) 2,41
0,10 0- 4 20,2 1,31*) 1,76
0,01 0- 4 18,0 0,67 2,24
Kontrolle - 4-21 24,8 1,66 2,31
Hydrochlorthiazid 1,00 4-21 22,5 1,16 3,22
0,10 4-21 24,1 1,52 2,87
0,01 4-21 25,0 1,60 2,32
S720-22 10,00 4-21 28,7 2,23 2,57
1,00 4-21 25,9 2,11 4,02
0,10 4-21 22,3 1,65 3,96
0,01 4-21 24,5 1,67 5,66
Kontrolle - 0-21 39,0 2,12 4,07
Hydrochlorthiazid 1,00 0-21 41,8 2,29 6,25
0,10 0-21 37,3 2,25 6,40*)
0,01 0-21 40,7 2,49 5,41
S720-22 10,00 0-21 53,6*) 3,57*) 4,65
1,00 0-21 53,2*) 3,47
0,10 0-21 42,3 3,08
0,01 0-21 42,5 2,35
*) Erläuterungen: Siehe Tabelle II.
Tabelle II
Diuretischer Versuch		 an Ratten Zeitintervall
Std.		 Vol.
ml/kg		 Urinabscheidung,
Mittelwerte
meq/kg
Na+ Cl"		 2,08
Dosis
mg/kg		 0- 4 15,3 1,15 3,23
2,60
2,18
Kontrolle - 0- 4
0- 4
0- 4		 21,4*)
17,0
15,6		 2,30*)
1,26
1,08		 5,87*)
6,81*)
4,07*)
Quinethazon 1,00
0,10
0,01		 0- 4
0- 4
0- 4		 30,9*)
33,5*)
23,4*)		 3,45*)
3,59*)
2,17*)		 3,29
S720-22 1,00
0,10
0,01		 4-21 23,7 2,42 3,09
4,96
4,13
Kontrolle - 4-21
4-21
4-21		 26,4
31,7*)
28,1		 2,04
2,52
2,54		 4,57*)
4,21
4,52
Quinethazon 1,00
0,10
0,01		 4-21
4-21
4-21		 36,0*)
32,9
33,6		 2,62
2,62
2,56		 5,53
S720-22 1,00
0,10
0,01		 0-21 39,0 3,57 6,41
8,02*)
6,93
Kontrolle - 0-21
0-21
0-21		 47,8*)
48,9*)
43,7		 4,36
3,79
3,50		 10,48*)
11,27*)
7,65
Quinethazon 1,00
0,10
0,01		 0-21
0-21
0-21		 66,2*)
66,4*)
57,0*)		 6,07*)
6,21*)
4,74*)
S720-22 1,00
0,10
0,01
Erläuterungen: Dosis = oral.
Zeitintervall= Zeitintervall nach Verabreichung der Testsubstanz, während der
Urin gesammelt wurde; d. h. die ersten 4 Std., von der4. bis zur 21. Std.
und Gesamtzeit über 21 Std.
meq/kg = Milliäquivalente pro Kilogramm Elektrolyse.
*) = statistisch signifikanter Unterschied (p>0,05) vom Kontrollwert.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Temperaturen sind in Centigraden angegeben.
Beispiel 1
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
a) 1710 ml (18 Mol) Essigsäureanhydrid wurden in einem Schuß zu einem gut gerührten Gemisch aus 1270 g (9 Mol) 5-Chlor-2-methyl-anilin in 7,51 Wasser bei 34° C gegeben. Es wurde eine Lösung erhalten und dann begann das Produkt fast sofort auszukristallisieren. Die Temperatur stieg auf 6O0C. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur auf 30° C abgesunken war. Das Produkt wurde sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 97% (1640 g). F. 134- 138°C. Das erhaltene N-Acetyl-5-chlor-2-methyl-anilin wurde zuerst an der Luft und sodann im Vakuum über P2Os getrocknet.
b) 540 ml Chlorsulfonsäure wurden in einen mit Rührer und Thermometer ausgerüsteten 3-1-Dreihalskolben gegeben und im Eisbad auf 20° C gekühlt. Sodann wurden 300 g N-Acetyl-S-chlor^-methyl-anilin portionsweise unter Rühren und Kühlen auf 20° C eingetragen. Die Zugabe dauert etwa 20 Min. Das Eisbad wurde entfernt und 88 g Natriumchlorid wurden portionsweise (etwa 1 Teelöffel jede 10 Min.) zugefügt.
Die Zugabe dauerte etwa 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch schäumte dabei zu einem geringen Grad. Unter Verwendung eines Heizmantels wurde die Temperatur langsam (etwa innerhalb einer halben Stunde) auf 75° C gebracht. Dabei schäumte das Reaktionsgemisch stark.
Das Erwärmen wurde langsam während eines Zeitabschnitts von einer halben Stunde fortgesetzt, bis eine Temperatur von 92° C erreicht war. Auch hierbei trat wieder erhebliches Schäumen auf. Das Schäumen
809 537/7
konnte dadurch kontrolliert werden, daß die Wärme abgeschaltet und das Reaktionsgemisch gut verrührt wurde. Nach Erreichen von 92°C und Abklingen des Schäumens, ließ man das Reaktionsgemisch bis zur Erreichung einer Gesamtzeit von 2'/2 Stunden bei 920C umsetzen.
Das heiße Reaktionsgemisch wurde auf 4 1 zerstoßenes Eis gegossen. Dabei wurde langsam aufgegossen und das Eisgemisch umgerührt. Der Rückstand in dem Reaktionskolben konnte dadurch aufgearbeitet werden, daß Eis zugegeben wurde und der Inhalt umgeschwenkt wurde. Nach etwa 3A Stunden wurde der Feststoff abfiltriert und mit etwa 600 ml Wasser gewaschen.
Der Filterkuchen wurde in kleine Stücke zerbrochen und zu 2,5 1 konz. Ammoniak in einem 4-1-Becher unter Rühren zugegeben. Der Feststoff ging in Lösung und sodann fiel das Sulfonamid aus. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50° C erhitzt. Nach einer halben Stunde wurde im Eisbad gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 600 ml Wasser gewaschen. Er wurde zu 2 1 5%iger NaOH (130 ml 50%ige NaOH zu 2 1 Wasser gegeben) zugefügt. Das Filterpapier und die unlöslichen Rückstände wurden abgetrennt und verworfen. Unter Kühlen wurde konz. Salzsäure zum Filtrat zugegeben, bis das Gemisch sauer reagierte. Es wurde abfiltriert und der Filterkuchen bis zur Neutralreaktion des Filtrats gewaschen. Der Filterkuchen wurde so trocken wie möglich gesaugt und sodann an der Luft getrocknet. 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-acetanilid wurde in einer Ausbeute von 200 g (45%) erhalten.
F. 255-260° C.
c) Zu einer 80° C heißen Lösung von 366 g (1,482 Mol) Magnesiumsulfat (Epsom-Salz) in 2,8 1 Wasser wurden 130 g (0,495 Mol) pulverisiertes 5-Chlor-2-methyl-4-sulfamyl-acetanilid gegeben. Bei Fortsetzung des s> Rührens und Aufrechterhaltung der Temperatur bei 83°C wurden 234 g (1,482 Mol) Kaliumpermanganat portionsweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde sodann bei 85° C unter Rühren weitere 3 Stunden gehalten. Zu dieser Zeit war die blaßrote Farbe des Permanganats verschwunden. Das Gemisch wurde auf 65° C gekühlt und 250 g (2,0 Mol) Natriumkarbonat-Monohydrat wurden zugefügt. Das warme Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde 4r> sodann langsam mit konz. Salzsäure behandelt, bis daß das Gemisch sauer reagierte. Die erhaltene 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetyl-anthranilsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 103 g (71,0%).
F.245-249°C(Zers.).
d) Es wurde ein 5-1-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflußkühler und Trockenrohr verwendet. Zu einem gerührten Gemisch von 100 g (0,342 Mol) pulverisiertem 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetyl-anthranilsäure, 40,2 g r>r> (0,376 Mol) o-Toluidin und 2,01 wasserfreies Toluol wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten 21,7 ml (34,1 g; 0,248 Mol) Phosphortrichlorid zugetropft. Das Gemisch wurde sodann 10 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Gegen Ende der ersten fao Stunde wurde das feste Produkt etwas gummiartig. Dann wurde das Gemisch bei Fortsetzung des Erhitzens flüssiger. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das Toluolfiltrat br> wurde verworfen.
Der getrocknete Feststoff wurde mit 1,51 10%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt, filtriert und der Kuchen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat ergab nach Ansäuerung 11,5 g der Ausgangssäure.
. Das feuchte Produkt wurde in 4,51 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Beim Kühlen des Filtrats wurden 69,5 g (55,5%) 2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3 H)-chinazolinon erhalten.
F. 271,5-274° C.
e) In einen 12-1-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Trockenröhre wurden 4 1 trockenes Diglykoldimethyläther gegeben. Hierzu wurden 5,34 g (0,04 Mol) Aluminiumchlorid unter Rühren zugefügt. Zu der resultierenden Lösung wurden 43,6 g (0,12 Mol) 2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3H)-chinazolinon gegeben. Sodann wurde eine Lösung von 4,56 g (0,12 Mol) Natriumborhydrid in 1 1 trockenem Diglykoldimethyläther portionsweise über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren des Reaktionsgemisches zugefügt. Das Gemisch wurde sodann auf 85°C unter Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf 25° C in einem Eisbad wurden 600 ml Wasser zugefügt und sodann genügend verdünnte Salzsäure (ungefähr 100 ml), um das Reaktionsgemisch sauer zu ( machen. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck bei 60 bis 70°C entfernt. Der sehr viskose Rückstand wurde bei Behandeln mit Wasser fest. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde in etwa 400 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde durch eine Schicht von Celit filtriert. Beim Abkühlen der Lösung wurden 30 g 2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulf amyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon als farbloser Feststoff vom Schmelzpunkt 253—259°C erhalten. Beim Einengen des Filtrats auf 200 ml wurden weitere 4,6 g vom Schmelzpunkt 253—259° C erhalten.
Das erhaltene Rohprodukt wurde sodann aus 900 ml 95%igem Äthanol nach Filtrieren der heißen Lösung durch eine Schicht aus Celit umkristallisiert Die Kristallisation wurde ausgelöst und das Gemisch gelegentlich umgerührt, während es in einem Kühlschrank abgekühlt wurde. Es wurden 29 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 253—259°C erhalten. Das Filtrat wurde auf 125 ml eingeengt, wodurch weitere 7,5 g des Produktes vom Schmelzpunkt 253—2590C erhalten wurden.
Das Produkt wurde nochmals wie vorbeschrieben umkristallisiert. Die Ausbeute nach Einengen des Filtrats betrug 28,8 g (66%). F.250-255°C. Das Produkt wurde bei 8O0C im Vakuum getrocknet.
Beispiel 2
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
N^'-TolyM-chlor-S-sulfamyl-anthranilamid, gelöst in Methanol, wurde mit einem Überschuß an Acetaldehyd umgesetzt. Dabei wurde das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad unter Zugabe einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure mehrere Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, das abgeschiedene Produkt 2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon abfiltriert und umkristallisiert.
F.: 246-250° C.
Beispiel 3
Die Verfahrensweise des Beispiels 2 wird wiederholt, außer daß anstelle von Acetaldehyd Acetaldehyddime-
thylacetal bzw. -diäthylacetal eingesetzt wurde. Die Ausbeute war wie im Beispiel 2.
Beispiel 4
2-Phenyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
N-o-TolyM-chior-S-sulfamyl-anthranilamid wurde in piglykoldimethyläther gelöst. Zu der Lösung wurde ein Überschuß an Benzaldehyd gegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf dem Dampfbad einige Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann im Vakuum eingeengt, und das ausgefallene 2-Phe-
nyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
F.: 241-243° C.
Beispiel 5
2-Chlormethyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chjnazolinon
N^'-ToIyl^-chlor-S-sulfamyl-anthranilamid wurde wie im Beispiel 4 beschrieben mit Chloracetaldehyd umgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde wie dort beschrieben aufgearbeitet.
F.: 223-227° C.
Beispiel 6
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-trifluormethyI-l,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
N-2'-Tolyl-4-tnfluormethyl-5-sulfamyl-anthranilarnid und Acetaldehyd wurden wie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Niederschlag abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt.
F.: 153-155° C.
Beispiel 7
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlorl,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
2-Methyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3 h)-chinazolinon wurde in Methanol gelöst und in Anwesenheit von rutheniumhaltiger Aktivkohle als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt. F.: 250-255° C.
Beispiel 8
2-Methyl-3-(2'-trifluormethylphenyl)-6-sulfamyl-J-chlor-lÄS^-tetrahydro^-chinazolinon
a) 14,6 g (0,05 Mol) 4-Chlor-5-sulfamyl-N-acetanthranilsäure, hergestellt gemäß Beispiel Ic, wurden zu 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem mit Rührer, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgerüsteten 1-1-Dreihalskolben gegeben, der mit Calciumchlorid gegen Feuchtigkeit abgeschlossen und vorher mit Stickstoff gespült war. Zu dieser Lösung wurden 8,0 g (0,05 Mol) o-Trifluormethylanilin gegeben, wonach tropfenweise während 30 Minuten eine Lösung von 8 g Phosphortrichlorid in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben wurden. Die trübe Lösung wurde 6 Stunden am Rückflußkühler zum gelinden Sieden erhitzt; hiernach ließ man sie auf Raumtemperatur abkühlen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zur Trockne in einem routierenden Verdampfer bei 35° C eingedampft. Die Feststoffanteile wurden kombiniert und zweimal aus 95%igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,7 g(41,6%).
ο F. 281-283° C.
b) In einen 1-1-Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Trockenröhrchen wurden 250 ml Diglykoldimethyläther gegeben. Hierzu wurden 0,53 g (0,0038 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Zu der
ίο resultierenden Lösung wurden 5,0 g (0,0127 Mol)
2-Methyl-3-(2'-trifluormethylphenyl)-6-sulfamyl-7-chlor-4(3 H)-chinazolinon gegeben. Eine Lösung von 0,48 g (0,0127 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml Diglykoldimethyläther wurden während eines Zeitraumes von 15
i") Minuten zugefügt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf 75°C erhitzt und hierbei 2 Stunden lang gehalten. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches auf 25° C in einem Eisbad wurden 100 ml Wasser zugefügt. Hiernach wurde 3-N-Salzsäure bis zur Erreichung eines pH von 2 zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck bei 60—70°C abgetrennt. Der ölige Rückstand wurde mit 250 ml Wasser behandelt, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Es > wurde 3,5 g (70%) 2-Methyl-3-(2'-trifluormethylpehnyl)-6-sulfamyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon erhalten.
F. 304 -306° C.
ίο Beispiel 9
l,2-Dimethyl-3-(2'-toIyl)-6-sulfamyl-7-ehlor-1,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon
a) Ein Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäurean- !"> hydrid wurde 2 Stunden auf 60°C erhitzt und sodann auf 0°C gekühlt. Zu der kalten Flüssigkeit wurde 5-Chlor-2-methylanilin gegeben, und das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsprodukt 5-Chlor-N-formyl-2-methylanilin wurde abgetrennt und umkristallisiert.
b) Eine Lösung von 5-Chlor-N-formyl-2-methylanilin in Äther wurde tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rühren
4r> am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der erhaltene Komplex wurde mit Wasser und verdünnter Natriumhydroxydlösung zersetzt. Die anorganischen Feststoffe wurden abfiltriert, und das erhaltene 5-Chlor-N,2-dimethylanilin wurde von dem ätherischen Filtrat durch
r)0 Eindampfen isoliert und umkristallisiert.
c) 5-Chlor-N,2-dimethylanilin wurde mit einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Eisessig umgesetzt, und das gebildete 5-Chlor-N,2-dimethylacetanilid wurde abgesaugt.
r>r> d) S-Chlor-N^-dimethylacetanilid wurde in Anteilen unter Rühren zu Chlorsulfonsäure gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25° C gehalten wurde. Sodann wurde Natriumchlorid portionsweise zugefügt. Nach der Zugabe des Natriumchlorids wird
w) das Reaktionsgemisch unter Rühren 2 Stunden auf 92° C erhitzt. Sodann wird das heiße Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Nachdem 3A Stunde gerührt war, wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde in konzentriertes
br> Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Sodann wurde abfiltriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Hiernach wurde der Filterkuchen in verdünnter Natronlauge gelöst und die unlöslichen
Bestandteile abfiltriert Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure bis zur sauren Reaktion behandelt, wonach das ausgefallene S-Chlor-N^-dimethyl^-sulfamyl-acetanilid abfiltriert und umkristallisiert wurde.
e) S-Chlor-N^-dimethyM-sulfarnyl-acetanilid wurde zu einer heißen Lösung von Magnesiumsulfat in Wasser gegeben. Zu dem resultierenden Gemisch wurde Kaliumpermanganat über einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rühren zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur bei 85° C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde sodann weitere 3 Stunden auf 85° C erhitzt, wonach die rosa Farbe verschwunden war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 65° C gekühlt und Mangandioxyd wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure behandelt, und das entstandene Produkt wurde abfiltriert.
f) 3-N-Natronlauge wurde zu 4-Chlor-5-sulfamyl-N-methyl-N-acetylanthranilsäure gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die resultierende Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert.
g) Ein Gemisch aus 4-Chlor-5-sulfamyl-N-methyI-an-
thranilsäure und Chloressigsäureäthylester in Dioxan wurde 65 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach Abkühlen wurde das entstandene l-Methyl-6-sulfamyl-7-chlor-isatonsäureanhydrid abfiltriert
h) Ein Gemisch aus l-Methyl-ö-sulfamyl-T-chlor-isatonsäureanhydrid und ein Überschuß an o-Toluidin in Wasser wurde 3 Stunden auf 80° C erhitzt. Hiernach wurde das entstandene N-Tolyl^-methylamino^-chlor-5-benzamid abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt.
i) Zu einer Lösung von N-o-Tolyl-2-methylamino-4-chlor-5-sulfamyl-benzamid in Tetrahydrofuran, die eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde ein Überschuß an Acetaldehyddiäthylacetal gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde V/2 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das entstandene l,2-Dimethyl-3-(2'-tolyl)-6-sulfamyI-7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-4(3 H)-chinazolinon aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert.
F.: 261-263° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Tetrahydro-T-chlor-ö-sulfamyl-chinazolinone " der Formel 5
    5. Verbindung der Formel
    H2NO2S
    10
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