DE1620481C3 - Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen

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DE1620481C3
DE1620481C3 DE19651620481 DE1620481A DE1620481C3 DE 1620481 C3 DE1620481 C3 DE 1620481C3 DE 19651620481 DE19651620481 DE 19651620481 DE 1620481 A DE1620481 A DE 1620481A DE 1620481 C3 DE1620481 C3 DE 1620481C3
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Zofia Warschau Kabzinska
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridyImethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen sowie die Verfahrensprodukte als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Es sind bereits zahlreiche Arzneimittelwirkstoffc der verschiedensten chemischen Konstitution, z. B. Theophyllin, Prenylamin, Dipyramidol und Isoprenalin, mit gefäß-, insbesondere koronargefäßerweiternder Wirkung bekannt und in der therapeutischen Praxis eingeführt, die jedoch sämtlich hinsichtlich einer oder mehrerer ihrer für ihre therapeutische Anwendung maßgeblichen Eigenschaften, insbesondere ihrer als Maß der Wirksamkeit dienenden äquipotentialen Dosen, ihrer akuten Toxizität, ihrer therapeutischen Indices, der von ihnen hervorgerufenen Nebenwirkungen und/oder des Bestehens von ihre Anwendbarkeit einschränkenden Kontraindikationen, nicht voll befriedigen können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, gefäß-, insbesondere koronargefäßerweiternde Arzneimittelwirkstoffe mit überlegenen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen, die nicht mit den Nachteilen der bekannten gefäßerweiternden Arzneimittelwirkstoffe behaftet sind.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß gefunden wurde, daß Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Salze Arzneimittelwirkstoffe mit gefäß-, insbesondere koronargefäßefweiternden Eigenschaften sind, die sich nach einem mehrstufigen Verfahren herstellen lassen, das von 4-Pyridinaldehydoxim ausgeht und dessen einzelne Stufen an sich,·d.h. in Anwendung auf andere Verbindungen ähnlicher chemischer Konstitution, bekannt sind, vgl.'z.B. HeIv. Chim. Acta, 31 (1948), S. 1004, und Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XI, Teil 1 (4. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957), S. 626 und 627.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 4-Pyridinaldehyd-oxim katalytisch hydriert, das so erhaltene Amin, ohne es aus dem Reaktionsproduktgemisch abzutrennen, mit 4-Pyridinaldehyd umsetzt, die so erhaltene Schiffsche Base ohne vorherige Isolierung katalytisch hydriert und anschließend die so erhaltene freie Base entweder isoliert oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
. Wird das Bis-(4-pyridylmethyl)-amin in Form eines Säureadditio'nssalzes gewonnen, so empfiehlt es sich, dieses vor dem Trocknen, z. B. durch Waschen mit ίο Äthanol, zu reinigen.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes.·
Beispiel
Eine Lösung von 1,5 g 4-Pyridinaldehyd-oxim (Smp. 128 bis 129° C) in 15 ml Äthanol wird mit 1 g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden unter einem Druck von 8 kp/cm2 bei Zimmertemperatur hydriert.
ao Dann wird der Katalysator abfiltriert. Dem Filtrat werden 1,15 g 4-Pyridinaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt, anschließend wiederum mit 1 g Raney-Nickel versetzt und danach unter einem Druck von 10 kp/cm2 bei
as einer Temperatur von 100° C hydriert wird. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und mit einer 4 n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Dabei fällt das Trihydrochlorid des Bis-(4-pyridylmethyl)-amins aus, das abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 2,6 g reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230° C.
Versuchsbericht
I. Koronar- und periphergefäßerweiternde Wirkung
Bei Versuchen zur Bestimmung der pharmakologischen Wirksamkeit ökonomisierender bzw. koronargefäßerweiternder Mittel wird in der Regel nicht die ED5n berechnet, sondern statt dessen als Versuchsergebnis die äquipotentiale Dosis angegeben.
Um die diesbezügliche Wirksamkeit von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin zahlenmäßig bestimmt ermitteln und mit derjenigen eines auf dem gleichen Wirkungsgebiet erprobten und in der Praxis bewährten bekannten Arzneimittelwirkstoffs exakt vergleichen zu können, wurden die äquipotentialen Dosen des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes sowie der Additionsverbindung aus Theophyllin und Äthylendiamin bezüglich der koronar- und pcriphergefäßerweiternden Wirkung nach der Langendorf-Methode am isolierten Herz (klassische Methode) bzw. der Perfusionsmethode der Gefäße der hinteren Gliedmaßen sowie der Perfusionsmethode der Ohrgefäße (klassische Methoden) bestimmt, wobei für Bis-(4-pyridylmethyl)-amin Werte von 5 bzw. 50 ng, für die Vergleichsverbindung hingegen Werte von 20 bzw. 200 ng gefunden wurden und somit festgestellt wurde, daß die unter identischen Versuchsbedingungen ermittelten äquipotentialen Dosen des Bis-(4-pyridylmethyl)-amins 4.ma' kleiner als die der Vergleichssubstanz sind.
2. Akute Toxizität
Um die therapeutische Verwendbarkeit beurteilen zu können, wurde fürBis-(4-pyridylmethyl)-amin und die Vergleichssubstanz jeweils die LDS0 bei der Maus
bei intraperitonealer sowie bei oraler Verabreichung nach G. K art er, Naunyn-Schmiedebergs Archiv 1931, S. 162 und 480, bestimmt, wobei folgende Werte gefunden wurden:
Wirkstoff
Bis-(4-pyridylmethyl)-amin
Theophyllin-Äthylendiamin-Additions- verbindung
LDSo bei der Maus intraperitoneal | oral
1445 mg/kg
185 mg/kg
4000 mg/kg
540 mg/kg
3. Therapeutischer Index
Aus den vorstehend aufgeführten Werten ist zu ersehen, daß der therapeutische Index von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin etwa 15- bis 30mal so hoch ist, wie derjenige der Vergleichsverbindung.
4. Unerwünschte Nebenwirkungen
Im Gegensatz zu den meisten bekannten Arzneimittelwirkstoffen mit gefäßerweiternder Wirkung ruft Bis-(4-pyridylmethyl)-amin praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen hervor. So ist z.B. keine Hypersensitivität des Herzens und keine Tachykardie zu beobachten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Pyridinaldehydoxim katalytisch hydriert und das so erhaltene Amin, ohne es aus dem Reaktionsproduktgemisch abzutrennen, mit 4-Pyridinaldehyd umsetzt, die dabei erhaltene Schiffsche Base ohne vorherige Isolierung katalytisch hydriert und anschließend die so erhaltene freie Base entweder isoliert oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als einzigen Wirkstoff Bis-(4-pyridyImethyl)-amin oder eines seiner Säureadditionssalze neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen enthält.
DE19651620481 1964-11-27 1965-11-29 Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen Expired DE1620481C3 (de)

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