DE1620481C3 - Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen SäureadditionssalzenInfo
- Publication number
- DE1620481C3 DE1620481C3 DE19651620481 DE1620481A DE1620481C3 DE 1620481 C3 DE1620481 C3 DE 1620481C3 DE 19651620481 DE19651620481 DE 19651620481 DE 1620481 A DE1620481 A DE 1620481A DE 1620481 C3 DE1620481 C3 DE 1620481C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amine
- bis
- pyridylmethyl
- acid addition
- addition salts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridyImethyl)-amin und dessen
Säureadditionssalzen sowie die Verfahrensprodukte als einzigen Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
Es sind bereits zahlreiche Arzneimittelwirkstoffc der verschiedensten chemischen Konstitution, z. B.
Theophyllin, Prenylamin, Dipyramidol und Isoprenalin, mit gefäß-, insbesondere koronargefäßerweiternder
Wirkung bekannt und in der therapeutischen Praxis eingeführt, die jedoch sämtlich hinsichtlich
einer oder mehrerer ihrer für ihre therapeutische Anwendung maßgeblichen Eigenschaften, insbesondere
ihrer als Maß der Wirksamkeit dienenden äquipotentialen Dosen, ihrer akuten Toxizität, ihrer
therapeutischen Indices, der von ihnen hervorgerufenen Nebenwirkungen und/oder des Bestehens von
ihre Anwendbarkeit einschränkenden Kontraindikationen, nicht voll befriedigen können.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, gefäß-, insbesondere koronargefäßerweiternde Arzneimittelwirkstoffe
mit überlegenen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen, die nicht mit den Nachteilen
der bekannten gefäßerweiternden Arzneimittelwirkstoffe behaftet sind.
Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß gefunden wurde, daß Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen
Salze Arzneimittelwirkstoffe mit gefäß-, insbesondere koronargefäßefweiternden Eigenschaften sind,
die sich nach einem mehrstufigen Verfahren herstellen lassen, das von 4-Pyridinaldehydoxim ausgeht
und dessen einzelne Stufen an sich,·d.h. in Anwendung auf andere Verbindungen ähnlicher chemischer
Konstitution, bekannt sind, vgl.'z.B. HeIv. Chim. Acta, 31 (1948), S. 1004, und Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Band XI, Teil 1 (4. Auflage, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957), S. 626
und 627.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und
dessen Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
4-Pyridinaldehyd-oxim katalytisch hydriert, das so erhaltene Amin, ohne es aus dem Reaktionsproduktgemisch
abzutrennen, mit 4-Pyridinaldehyd umsetzt, die so erhaltene Schiffsche Base ohne vorherige Isolierung
katalytisch hydriert und anschließend die so erhaltene freie Base entweder isoliert oder in Form
eines Säureadditionssalzes gewinnt.
. Wird das Bis-(4-pyridylmethyl)-amin in Form eines Säureadditio'nssalzes gewonnen, so empfiehlt es sich, dieses vor dem Trocknen, z. B. durch Waschen mit ίο Äthanol, zu reinigen.
. Wird das Bis-(4-pyridylmethyl)-amin in Form eines Säureadditio'nssalzes gewonnen, so empfiehlt es sich, dieses vor dem Trocknen, z. B. durch Waschen mit ίο Äthanol, zu reinigen.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung des erfindungsgemäßen Verfahrensproduktes.·
Eine Lösung von 1,5 g 4-Pyridinaldehyd-oxim (Smp. 128 bis 129° C) in 15 ml Äthanol wird mit
1 g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden unter einem Druck von 8 kp/cm2 bei Zimmertemperatur hydriert.
ao Dann wird der Katalysator abfiltriert. Dem Filtrat werden 1,15 g 4-Pyridinaldehyd zugesetzt, worauf
das Gemisch unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt, anschließend wiederum mit 1 g Raney-Nickel versetzt
und danach unter einem Druck von 10 kp/cm2 bei
as einer Temperatur von 100° C hydriert wird. Hierauf
wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und mit einer 4 n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung
auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Dabei fällt das Trihydrochlorid des Bis-(4-pyridylmethyl)-amins
aus, das abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet wird. Man erhält so 2,6 g reines Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230° C.
Versuchsbericht
I. Koronar- und periphergefäßerweiternde Wirkung
I. Koronar- und periphergefäßerweiternde Wirkung
Bei Versuchen zur Bestimmung der pharmakologischen Wirksamkeit ökonomisierender bzw. koronargefäßerweiternder
Mittel wird in der Regel nicht die ED5n berechnet, sondern statt dessen als Versuchsergebnis die äquipotentiale Dosis angegeben.
Um die diesbezügliche Wirksamkeit von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin zahlenmäßig bestimmt ermitteln
und mit derjenigen eines auf dem gleichen Wirkungsgebiet erprobten und in der Praxis bewährten bekannten
Arzneimittelwirkstoffs exakt vergleichen zu können, wurden die äquipotentialen Dosen des erfindungsgemäßen
Verfahrensproduktes sowie der Additionsverbindung aus Theophyllin und Äthylendiamin
bezüglich der koronar- und pcriphergefäßerweiternden Wirkung nach der Langendorf-Methode
am isolierten Herz (klassische Methode) bzw. der Perfusionsmethode der Gefäße der hinteren Gliedmaßen
sowie der Perfusionsmethode der Ohrgefäße (klassische Methoden) bestimmt, wobei für Bis-(4-pyridylmethyl)-amin
Werte von 5 bzw. 50 ng, für die Vergleichsverbindung hingegen Werte von 20 bzw.
200 ng gefunden wurden und somit festgestellt
wurde, daß die unter identischen Versuchsbedingungen ermittelten äquipotentialen Dosen des Bis-(4-pyridylmethyl)-amins
4.ma' kleiner als die der Vergleichssubstanz
sind.
2. Akute Toxizität
Um die therapeutische Verwendbarkeit beurteilen zu können, wurde fürBis-(4-pyridylmethyl)-amin und
die Vergleichssubstanz jeweils die LDS0 bei der Maus
bei intraperitonealer sowie bei oraler Verabreichung nach G. K art er, Naunyn-Schmiedebergs Archiv
1931, S. 162 und 480, bestimmt, wobei folgende Werte gefunden wurden:
Wirkstoff
Bis-(4-pyridylmethyl)-amin
Theophyllin-Äthylendiamin-Additions- verbindung
LDSo bei der Maus intraperitoneal | oral
1445 mg/kg
185 mg/kg
4000 mg/kg
540 mg/kg
3. Therapeutischer Index
Aus den vorstehend aufgeführten Werten ist zu ersehen, daß der therapeutische Index von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin
etwa 15- bis 30mal so hoch ist, wie derjenige der Vergleichsverbindung.
4. Unerwünschte Nebenwirkungen
Im Gegensatz zu den meisten bekannten Arzneimittelwirkstoffen mit gefäßerweiternder Wirkung
ruft Bis-(4-pyridylmethyl)-amin praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen hervor. So ist z.B.
keine Hypersensitivität des Herzens und keine Tachykardie zu beobachten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin
und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise 4-Pyridinaldehydoxim katalytisch hydriert und das so erhaltene
Amin, ohne es aus dem Reaktionsproduktgemisch abzutrennen, mit 4-Pyridinaldehyd umsetzt, die
dabei erhaltene Schiffsche Base ohne vorherige Isolierung katalytisch hydriert und anschließend
die so erhaltene freie Base entweder isoliert oder in Form eines Säureadditionssalzes
gewinnt.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als einzigen Wirkstoff Bis-(4-pyridyImethyl)-amin
oder eines seiner Säureadditionssalze neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen enthält.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL10646264 | 1964-11-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620481A1 DE1620481A1 (de) | 1970-04-30 |
DE1620481B2 DE1620481B2 (de) | 1973-07-05 |
DE1620481C3 true DE1620481C3 (de) | 1974-02-07 |
Family
ID=19943972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19651620481 Expired DE1620481C3 (de) | 1964-11-27 | 1965-11-29 | Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE672909A (de) |
DE (1) | DE1620481C3 (de) |
FR (1) | FR1502629A (de) |
GB (1) | GB1058356A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991018867A1 (en) * | 1990-06-06 | 1991-12-12 | Eastman Kodak Company | Process for the preparation of ketoximes |
WO2002098956A1 (fr) * | 2001-05-30 | 2002-12-12 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Monomeres et polymeres a structure rotaxane et procedes de production de ces monomeres et polymeres |
-
1965
- 1965-11-26 BE BE672909D patent/BE672909A/xx unknown
- 1965-11-26 FR FR39899A patent/FR1502629A/fr not_active Expired
- 1965-11-29 GB GB5061865A patent/GB1058356A/en not_active Expired
- 1965-11-29 DE DE19651620481 patent/DE1620481C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1620481B2 (de) | 1973-07-05 |
DE1620481A1 (de) | 1970-04-30 |
BE672909A (de) | 1966-03-16 |
FR1502629A (fr) | 1967-11-24 |
GB1058356A (en) | 1967-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1670827C3 (de) | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin | |
EP0599307B1 (de) | Johanniskraut-Trockenextrakt, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
DE3152175C2 (de) | ||
DE1767098C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Arzneimittels aus den Blättern von Ginkgo biloba | |
DE2655844B2 (de) | Verfahren zur Herstellung antitumorwirksamer Substanzen | |
DE1620481C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Bis-(4-pyridylmethyl)-amin und dessen Säureadditionssalzen | |
DE2403122C2 (de) | ||
DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1076888B (de) | Verfahren zur Gewinnung atmungsfoerdernder Wirkstoffe fuer therapeutische Zwecke | |
EP0234019B1 (de) | Verwendung von wässrigen Auszügen von Epilobium angustifolium L. zu einer neuen medizinischen Indikation | |
DE1939419A1 (de) | Verwendung von biologischen Proteasen-Inhibitoren als Desodoranzien | |
DE2511576A1 (de) | Metformin-clofibrat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltendes arzneimittel | |
EP0311963B1 (de) | Therapeutisches Mittel, das einen Extrakt von Impatiens Capensis enthält | |
DE2811291C2 (de) | Ajmalin-N-oxyd, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE876441C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Wirkkoerpers aus Weissdorn | |
DE2317138C3 (de) | Kosmetisches Haartonikum | |
DE1229084B (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin-cyclohexylsulfamat | |
DE2645873C3 (de) | Ajmalinderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2313845C3 (de) | Thiocarbaminsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
DE719970C (de) | Verfahren zur Trennung und Reinigung der Hormone des Hypolphysenhinterlappens | |
AT122221B (de) | Verfahren zur Darstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen. | |
AT338821B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7-(3'-oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthinen | |
DE656384C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Haarpflegemittels | |
DE2026626C3 (de) | 1 Isopropenyl 2 benzoylacetylen und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2337202C2 (de) | Arzneimittel, enthaltend Vincamin und Rutin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |