DE2337202C2 - Arzneimittel, enthaltend Vincamin und Rutin - Google Patents

Description

CH₃OOC

Zahlreiche Veröffentlichungen behandeln die vielfältigen und interessanten physiologischen Eigenschaften dieses Alkaloids als blutgefäßerweiterndes Mittel und Mittel zur Sauerstoffversorgung des Gehirns, das gleichzeitig schwach blutdrucksenkend und sedierend ist.

Rutin oder Rutosid, d. h. das 3-RhamnogIucosid von 5,7,3',4'-Tetrahydroxyflavonol (Vitamin-P-Faktor), das seit langem bekannt ist, wird für die Behandlung von verschiedenen Störungen, bei denen eine Brüchigkeit der Kapillaren auftritt, verwendet. Die praktisch nicht-toxische und diuretisch wirkende Substanz setzt die Permeabilität der Kapillaren herab und steigert ihre Resistenz.

Versuche haben gezeigt, daß in Gegenwart von Vincamin die Wirksamkeit des Vitamins-P-Faktors, d. h. des

Rutins, auf die Resistenz der Kapillaren gesteigert ist, und daß die Kombination von Vincamin mit Rutin eine Schutzwirkung auf die Kapillaren ausübt, die derjenigen von Rutin allein eindeutig überlegen ist. Diese Wirkung wurde in pharmakologischen Versuchen, die nachstehend beschrieben werden, sowie in toxikologischen Versuchen nachgewiesen.

I)Toxikologische Untersuchung
Die toxikologische Untersuchung erstreckte sich auf

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a) die akute Toxizität von Vincamin, Rutin und der erfindungsgemäßen Kombination,

b) die chronische Toxizität,

c) die verzögerte Toxizität,

d) die lokale und allgemeine Verträglichkeit und
e) mögliche teratogene Wirkungen

und ermöglichte die Feststellung, daß das Arzneimittel gemäß der Erfindung sowohl bei oraler als auch parenteraler oder intramuskulärer Verabreichung vollkommen vertragen wird, ohne irgendeine lokale oder allgemeine Reaktion hervorzurufen.

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß die Toxizität de^r Kombination gemäß der Erfindung ausschließlich auf diejenige ihrer Bestandteile zurückzuführen ist und keinerlei Verstärkungserscheinung festzustellen ist.

II) Pharmakologische Untersuchung

Die pharmakologische Untersuchung erstreckte sich auf die Gefäßschutzwirkung (Kapillarpermeabilität und Kapillarresistenz) und die zerebralvasodilatatorische Wirkung der Kombination gemäß der Erfindung.

1. Schutzwirkung auf die Gefäße a) Kapillarpermeabilität

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Versuche wurden an der Ratte durchgeführt, der intraperitoneal 2 ml/kg einer l%igen wäßrigen Lösung von

Evans-Blau und 1 ml Eiweiß injiziert wurden. Eine Stunde vor und gleichzeitig mit dem Eiweiß wurden subkutan 5 ml/kg einer Lösung injiziert, die 30 mg Vincamin (Gruppe 1), 40 mg Rutin (Gruppe 2), 30 mg Vincamin und 40 mg Rutin (Gruppe 3) enthielt. Die Gruppe 4 als Vergleichsgruppe erhielt 5 ml/kg physiologische Kochsalzlö-

Beginnend mit der Injektion des Eiweißes (Zeit 0) wurden die Tiere bei der Zeit +30 Minuten, +45 Minuten, + 60 Minuten, +90 Minuten, +120 Minuten, +150 Minuten, +180 Minuten und +240 Minuten untersucht, wobei die auf die Diffusion des Evans^Blau eintretende Blaufärbung von der Kapillarpermeabilität abhing. Wenn

sie auftrat, wurde sie für die äußeren Genitalorgane mit 1, bei jeder Pfote mit 0,5, bei der Nase mit 1 und bei jedem Ohr mit 0,5 notiert Die Ergebnisse für jede Gruppe in Abhängigkeit von der Zeit sind nachstehend genannt

	Zeit in Minuten	45	60	90	120	150	180	240
	30	0	2	3	3	3,50	4,50	4,50
Gruppe 1	0	0	0	1,00	2,00	2^0	2,50	3,00
Gruppe 2	0	0	0	0	0	0	0	0
Gruppe 3	0	1.50	2,50	3,50	4,50	4,50	5,00	5,00
Gruppe 4	0

Die Ergebnisse zeigen, daß Vincamin allein keinerlei Wirkung, Rutin allein nur eine teilweise Schutzwirkung hat und die Kombination von Vincamin mit Rutin bei der Ratte eine starke Herabsetzung der Kapillarpermeabilität bewirkt.

b) Kapillarresistenz

Dieser am Meerschweinchen durchgeführte Versuch ermöglicht es. durch Hervorrufung der Bildung von Petechien, die Kapillarresistenz bei den Versuchstieren zu bestimmen, die ein von Vitamin-C-freies Futter erhalten. Am Vorabend des Versuchs erhalten die Tiere subkutan 5 ml/kg einer Lösung, die 30 mg Vincamin (Gruppe 1), 40 mg Rutin (Gruppe 2), 30 mg Vincamin und 40 mg Rutin (Gruppe 3) enthält Die Vergleichsgruppe 4 erhält in der gleichen Weise nur 5 ml/kg physiologische Kochsalzlösung.

Am nächsten Morgen werden die Messungen mit einem Lavollay-Kapillardynamometer vorgenommen. Der Sauger wird an das am Vorabend enthaarte und mit Vaseline überzogene Fe*¹* des hinteren Körperteils angesetzt und es wird der Anfangswert des Unterdrucks abgelesen, bei dem in 10 Sekunden Petechien auftreten. Es wird festgestellt, daß die Mittelwerte des Anfangsunterdrucks in mm Hg, der angewandt werden muß, um Petechien erscheinen zu lassen, 150 für die Gruppe 1 (Vincamin), 200 für die Gruppe 2 (Rutin), 260 für die Gruppe 3 (Vincamin-Rutin) und 14 für die Gruppe 4 (Vergleichsgruppe) beträgt.

2. Vasodilatatorische Wirkung

Diese Wirkung wurde am Hun» nachgewiesen: Die orale Verabreichung der Kombination gemäß der Erfindung, bestehend aus 30 mg 'kg Vincamin und 40 mg/kg Rutin, erzeugte eine starke Erweiterung der Hirngefäße. Die rheographische Untersuchung zeigte eine deutliche Steigerung des zerebralen Blutdurchflußvolumen·; in Verbindung mit einer Verminderung der Resistenz der peripheren Gefäße.

Das Vincamin wird hauptsächlich als Zerebralvasodilatator verwendet, während das Rutin und andere Vitamin-P-Faktoren hauptsächlich für die Behandlung von allgemeinen Kreislaufstörungen und Brüchigkeit der Kapillaren verwendet wird.

Die folgenden Versuche wurden einmal mit Vincamin, zum anderen mit Rutin und dann mit einer Kombination von Vincamin und Rutin durchgeführt.

Zunächst wurde die Kapillarpermeabilität untersucht. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt. Die intraperitoneale Injektion von 1 ml frischem Eiweiß pro Ratte ruft ein generalisiertes Ödem innerhalb von 3—5 Stunden hervor, das man durch gleichzeitige Verabreichung von 2 ml/kg einer l°/oigen wäßrigen Lösung von Evans-Blau sichtbar macht. Es wurde eine Bewertung von 0—5 verwandt, die die Stärke des Ödems ausdrückt, indem man die folgenden Punkte summiert:

\ Blaufärbung der äußeren Genitalorgane 1

Blaufärbung jeder Pfote 0,5

Blaufärbung jedes Ohres 0,5

Blaufärbung der Nase 1

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden verschiedenen Gruppen von Ratten durch die Magensonde eine Stunde vor und zur gleichen Zeit wie das Eiweiß verabreicht. Dann wurden die Tiere periodisch während vier Stunden untersucht. In der Gruppe A wurden 70 mg/kg Vincamin, der Gruppe B 70 mg/kg Rutin und der Gruppe C 30 mg/kg Vincamin und 40 mg/kg Rutin verabreicht. Die Gruppe D wurde nicht behandelt und diente, als Kontrolle, leder Versuch wurde an einer Gruppe von 10 erwachsenen Tieren durchgeführt, und die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, in der die Werte für das Ödem für jede Gruppe in Abhängigkeit von der Zeit aufgetragen sind.

Gruppe	45 Min.	IStd.	130 Std.	2 Std.	3 Std.	4 Std,
A	0,4	1,3	2,9	3,6	3,9	4,4
B	0,3	0,9	2,7	2,8	3,2	3,6
C	0,1	0,2	0,6	0,8	1,0	1,0
D	0,4	2	3,3	3,8	4,2	4,7

Ein weiterer Vergleichsversuch wurde bezüglich der Kapillarresistenz durchgeführt

Man weiß, daß beim Albino-Meerschweinchen die Kapilla· resistenz im allgemeinen zwischen 20 ir.id 25 cm Hg liegt, wenn sie mit einem Lavollay-Kapillardynamometer vorgenommen wird, dessen Sauger an das am Vorabend enthaarte und mit Vaseline leicht überzogene Fell des hinteren Körperteils angesetzt wird. Der Widerstand drückt sich dann durch den während 30 Sekunden ausgeübten Unterdruck aus, bei dem Petechien auftreten. Wenn man die übliche Ernährung der Meerschweinchen mit frischem Gemüse nicht durchführte, ergab sich am Ende von 10 Tagen eine Verringerung der Kapillarresistenz, die sich bei etwa 13— 14 cm Hg stabilisierte. Diesen Tieren wurde in Gruppen von 10 Tieren subkutan einmal pro Tag während 3 Wochen, und zwar der Gruppe A 70 mg/kg Vincamin, der Gruppe B 70 mg/kg Rutin und der Gruppe C 30 mg/kg Vincamin + 40 mg/kg Rutin verabreicht, während eine nicht behandelte Gruppe als Kontrolle diente. Die Resistenzmessungen wurden täglich 6 Stunden nach der letzten Verabreichung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, die die prozentuellen Veränderungen der Kapillarresistenz im Verhältnis zur Zeit 0 darlegt.

Die Versuche wurden durchgeführt indem den Tieren zuerst jeden Tag während einer Dauer von 4 Tagen das zu untersuchende Produkt verabreicht wurde und die Messungen 6 Stunden nach jeder Verabreichung vorgenommen werden. Die entsprechenden Ergebnisse sind in den vier ersten Spalten auf der linken Seite der Tabelle ang2geben.

Die Verabreichung des zu untersuchenden Produkts wird in der gleichen Weise für eine Dauer von drei Wochen fortgeset7t Die Messungen wurden hierbei am Ende der 2. Woche und am Ende der 3. Woche voreenommen. Die Ergebnisse sind in der 5. und 6. Spalte der Tabelle angegeben.

Nach Ablauf der dritten Woche wird die Behandlung abgebrochen, und Messungen werden e.neut am 5. Tag und am 11. Tag nach dem Abbruch der Behandlung durchgeführt Die entsprechenden Ergebnisse sind in den beiden letzten Spalten auf der rechten Seite der Tabelle angegeben.

Es ist somit beispielsweise für die Gruppe C normal, daß die Kapillarresistenz nach einer Behandlungsdauer von 4 Tagen + 19,5 und am Ende der 3wöchentlichen Behandl· Jg + 30 beträgt und man am 5. Tag bzw. 11. Tag nach dem Abbruch der Behandlung gesunkene Werte von +23 bzw. +5 findet

l.Tag 2.Tag 3-Tag 4.Tag ZWoche 3.Woche Stop j.Tag 11.Tag
30

Kontrollgruppe	0	-2,8	-1,4	-5,6	0	-0,8
Gruppe A	+ 22	+ 2,4	+ 3,0	+ 3,4	+ 3,9	+ 52
Gruppe B	+4,5	+ 5,6	+ 63	+ 6,9	+ 7,7	+ 8,4
Gruppe C	+ 123	+ 12,9	+ 13.8	+ 19,5	+ 23	+ 30

0	0
+ 2,1	0
+4,5	0
+ 23	+ 5

Die vorstehend beschriebene pharmakologische Untersuchung veranschaulicht deutlich den Vorteil der Kombination von Vincamin und Rutin gemäß der Erfindung. Die Schutzwirkung des Rutins auf die Kapillarwand, deren Permeabilität es unter Steigerung der Resistenz herabsetzt wird in Gegenwart von Vincamin gesteigert

Auf Irund dieser bemerkenswerten synergistischen Wirkung und der zerebralvasodilatatorischen Eigenschäften von Vincamin kann das Arzneimittel gemäß der Erfindung vorteilhaft in der Humanmedizin angewandt werden. Es kann vorteilhaft für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln und Tropfen formuliert werden. Es kann ferner in die Form von Suppositorien und Injektionslösungen gebracht werden. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 0,005 bis 0,050 g Vincamin und 0,005 bis 0,050 g Vitamin-P-Faktcr enthalten. Die Tagesdosis kann 0,005 bis 0,1 g bei Vincamin and 0,005 bis 03 g für den Vitamin-P-Faktor betragen.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel erläutert:

Injektionslösung

Wasserlösliche? Rutin 0,025 g

Vincamin 0.015 g

I'otonische Kochsalzlösung ad 3 ml

Durch seine erweiterte Wirkung auf die Hirngefäße uf.d die Gefäßschutzwirkung verbessert das Arzneimittel gemäß der Erfindung die Sauerstoff Versorgung und die Blutversorgung des Gehirns. Gleichzeitig wirkt es auf die Kapillarresistenz und Kapillarpermeabilität und auf die Spannkraft der Gefäßwände ein. Es ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Zerebralgefäße und bei Insuffizienz des zerebralen Kreislaufs.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Arzneimittelzubereitung mit zerebralvasodilatatorischer Wirkung und Gefäßschutzwirkung, enthaltend als Wirkstoff eine Kombination von Vincamin und Rutin sowie pharmazeutisch unbedenkliche Träger.

   Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit zerebralvasodilatatorischer Wirkung und Gefäßschutzwirkung, das als Wirkstoff eine Kombination von Vincamin und Rutin sowie pharmazeutisch unbedenkliche Träger enthält.

   Vincamin, das E. S. Zabolotnaja 1950 entdeckt hat, ist das Hauptalkaloid des kleinen Immergrüns Vinca minor (Apocynaceen). Es hat die Bruttoformel Cji H26O3N2 und die folgende Strukturformel: