DE1620460A1 - N-(R-Phenylsulfonyl)-1-isochinuclidin-carbonsaeure-amiden - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE V DR-ING. VON KREiSLER DR.-1NG. SCHON WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH KÖLN T, DEICHMANNHAUS

13. November 1969 AvK/Bn.

P 16 20

Scherico Limited, Töpferstr. 5« 6OOO Luzern/Sohweiz

Die Erfindung bezieht sich auf N-(R-Phenylsulfony^-1-isoehinuelidin-carbonsäureamiden, in denen R Wasserstoff* niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinuclidin mitN-(R-Phenyrsulfonyl)-isocyanat oder mit funktioneilen Derivaten, z.B. Estern, einer N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäure umsetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben in Dosierungen von 30 - JOO mg/kg Körpergewicht ohne wahrnehmbare Neurotoxizität eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus bei bedeutender, aber milder dämpfender Aktivität und sind als solche als wertvolle milde Sedativa anzusehen« Darüber hinaus üben diese Verbindungen eine Schutzwirkung in röntgenbestrahlten Lebewesen aus und sind daher wertvoll für die Verhinderung schädigender Wirkungen auf die Hämatopoese als Folge einer Bestrahlung. Ausserdem sind sie wertvoll als" "Porschungshilfsmittel", die sich für die Ergründung der Mechanismen und Grundprinzipien der Radiobiologie eignen. Die gemäss der Erfindung her-,

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Unterisgen (*

gestellten Verbindungen üben ferner starke hypoglykanische Wirkungen aus und sind als solche therapeutisch wertvoll. Im Vergleich zu bekannten hypoglykanischen Mitteln ist die Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen überraschend hoch und ihre Wirkungsdauer ungewöhnlich lang, so dass sie äusserst wirksame antidiabetische Mittel darstellen.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die Strukturformel

worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes alkyl, niederes Alkanoyl, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist.

Der Substituent R der Formel I steht für einwertige Reste, wie Propyl, Butyl, Pentyl, jedoch vorzugsweise Methyl und Äthyl, wenn er niederes Alkyl darstellt/ für Jod und Fluor, jedoch vorzugsweise für Chlor und Brom, wenn er ein Halogen darstelltj für Propionyl, Butyryl, jedoch vorzugsweise für Acetyl, wenn er einen niederen Alkanoylrest darstellt; für Propoxy, Butyroxy, jedoch vorzugsweise für Methoxy und Äthoxy, wenn er einen niederen Alkoxyrest darstellt. Im allgemeinen werden als "niedere" Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxy~ reste vorzugsweise Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Die Substituenten R können in o- und m-orelluru;

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BAD OZ

vorliegen, jedoch treten sie vorzugsweise In !^-Stellung derPhenylkompönenteder Verbindungen der Formel I auf.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Verbindungen nach einem Verfahren tiergestellt, bei dem Isoehinuclidine mit N- (R-Phenylsulfonyl) -isocyanaten oder funktionellen Derivaten* z.B. Estern, von N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäuren umgesetzt werden» Nach einem bevorzugten Verfahren werden N-Phenylsulfonylcarbaminsäureester der Formel

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worin R die bereits genannte Bedeutung hat und R, beliebige gewünschte niedere Kohlenwasserstoffreste, Jedoch vorzugsweise Äthyl darstellt, mit Isochinuclidin in äquivalenter Menge oder im leichten überschuss umgesetzt* Es ist zweckmassig, die vorstehende Kondensation durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer im Temperaturbereich von 90 - 15O⁰C, Jedoch vorzugsweise bei ungefähr der Rückflusstemperatur des Reaktlonsgemisohes in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol u.dgl., durchzuführen· -

Als therapeutisch wertvolle Verbindungen werden die Produkte zweckmässig in Mischung mit einem unbedenklichen pharmazeutischen Trägerstoff, der sich zur enteralen oder parenteralen Darreichung eignet und den grösseren Teil des Gemisches darstellt^ verabfolgt. Diese Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien oder in flüssiger Form, z.B. als Elixiere, Emulsionen und injizierbare Flüssigkeiten vorliegen. Bei der

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Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können Substanzen verwendet werden, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Calciuracarbonat,Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Pflanzenharze Polyalkylenglykole, Erdölgatsoh u.dgl. Der Wirkstoff liegt in diesen pharmazeutischen Präparaten vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-# vor.

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Herstellung von Tabletten '

Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung von 1000 Tabletten:

1) N-Toluolsulfonyl-l-isoehinuclidincarbonsäureamid 25 g

2) Lactose gemäss U.S.P. l8l g 5) Maisstärke gemäss U.S.P. 92,5g

4) Magnesiumstearat l#5g

Man granuliert sorgfältig ein Gemisch von 92,5 g Maisstärke und der Lactose mit einer Paste, die hergestellt wurde durch Auflösen von 20 g Maisstärke in 100 ml helssem destilliertem Wasser. Man trocknet das erhaltene Granulat bei 40 - 45°C und gibt es durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,0 mm (Siebnummer 16). Zum getrockneten, gesiebten Granulat gibt man ein Gemisch des Wirkstoffs (1) und des Magnesiumstearats. Man mischt sorgfältig und presst dann zu Tabletten von je 500 mg,

Herstellung von Kapseln

Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung von 1000 Kapseln:

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1) N-ToIuolsulfonyl-l-isoehinüclidincarbonsäureamid ' 25 g

2) Lactose „ν ^! 273,5 ε

3) Magnesiumstearat 1,5 g

Man mischt den Wirkstoff (1) mit der Lactose und mischt

das Magnesiums tearat zu. Man füllt Hartgelatinekapseln _t mit je 300 rag des gemisches, wobei Kapseln erhalten werden* die 25 mg N-Toluolsulfonyl-l-isoohinuolidincarbonsäureamid enthalten.

Herstellung eines parenteralen Präparats

Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung von 1000 Phiolen, die je 10 mg Wirkstoff enthalten:

1) N-Toluolsulfonyi-l-isochinuolidin-

carbonsäureamid 10,0g

2) Einbasisches Kaliumphosphat 6,0 g

3) Wasser für Injektion gemäss U₉S;P. an

fehlende Menge . 1,0 1

Man löst die Bestandteile (!)> (2) und (3) in ungefähr 80 Vol.-$> des Wassers und filtriert die erhaltene Lösung.

Das Filtrat wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert. Jeweils 1 il der so hergestellten Lösung wird aseptisch in 2 ml-Phiolen gefüllt und dann lyophilisiert. Nachdem der lyophilisierte Kuchen trocken ist, werden die Phiolen aseptisch mit Gummistopfen verschlossen und versiegelt.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung beschrieben.

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Beispiel 1

N- ( p-Methyl-phenyl-sulf onyl) -1 -isochinucl idincarbonsäure-

amld

Man mischt eine Lösiang von 5,5 g Isochinuclidin in 150 ml Xylol mit 10 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 100 ml Xylol und erwärmt das erhaltene Gemisch eine halbe Stunde auf dem Dampfbad. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur und filtriert. Durch Umkristallisation des gewünschten Produkts aus Benzol-Petroläther· wird N-(p-Methyl-phenyl-sulfonylΧ-l-isochinuclidincarbonsäureamid vom Schmelzpunkt 183-185⁰C erhalten.

Beispiel 2

N-(p-Aeetyl-phenyi-sulfonyl)-l-isochinuclidincarbonsäureamid ___________ __ - -

Man gibt eine Lösung von 5,4 g (0,2 Mol) Äthyl-N-(p-acetyl-phenyl-sulfonyl)earbamat in 75 ml Toluol zu einer Lösung von 2,8 g (leichter Überschuss) Isochinuclidin in 50 ml Toluol. Man erhitzt 4 Stunden am Rückfluss und lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Man filtriert die Fällung und kristallisiert das gewünschte Produkt aus verdünntem Äthanol um, wobei N-(p-Acetyl-phenyl-sulfonyl)-1-isochinuclidincarbonsäureamid erhalten wird.

Natürlich können bei Verwendung äquivalenter Mengen anderer N-(Phenylsulfonyl^carbaminsäureester anstelle des im vorliegenden Beispiel verwendeten Äthyl-N-(p-Acetylphenylsulfonyl)carbamate im wesentlichen .auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, andere erfindungsgemäiiae Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise werden bei

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Ersatz des im vorliegenden Beispiel verwendeten Xthyl-N-(p-acetyl-phenyl-sulf onyl)-carbamate durch äquivalente Mengen Xthyl-N-ip-trifluormethyl-phenyl-sulfonylJ-carbaraat, Xthyl-N-(m-trifluormethyl-phenyi-sulfonyl)-carbamat,Äthyl-N-(p-taluol-sul£on3Ü.)-carbamat, Xthyl-N-(m~toluolsulfonyl)- carbamat, Xthyl-N-(o-toluolsulfonyl)-carbamat, Xthyl-N-(pohlor-phenyl-sulfonyl)-carbaraat, Xthyl-N-(p-brom-phenylsulfonyl)-oarbamat_# Xthyl-K-(p-hydroxyphenyl-sulfonyl) -carbamat, Äthyl-N-(p-methoxyphenyl-sulfonyl)-carbaraat, Xthyl-N-(p-äthoxy-phenyl-sulfonyi)-carbamat oder Xthyl-N-(p-äthyl-phenyl-sulfonyl)-carbamat und Anwendung im wesentlichen des gleichen Verfahrens» wie vorstehend beschrieben, die folgenden verbindungen gebildet: H-(p-Trifluormethyl-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin oarbonsäureamid, N-(nr-Triflüormethyl-phenyl-sulfonyl)-l- isochinuclidin-carbonsäureanid, N-(p-Toluolsulfönyl)-lisoohinuclidin-carbonsäureamid, N-(m-Toluölsulfonyl)-l-isochinuclidin-carbonsfiureamid, N-(o-Toluol-sulfonyl)-1-isochinuclidin-carbonsäureainid, N-(p-Chlorphenyl-sulfonyl)- l-isochinuclidin-carbonsäureamld, N-(p-Bromphenyl-sulfonyl)· l-isochinuclidin-oarbonsäureamid, N-(p-Hydroxyphenyl-sulfonyl ) -l-isochinuclidin-carbonsäure amid, N-(p-Methoxyphenylsulfonylj-l-isochinuolidin-carbonsäureamid, N-(p-Xthoxyphenyl-sulfonyl)-l-isochinuolidin-carbonsäureamid und N-(p-

Xthyl-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidincarbonsäureamid.

Die vorstehend genannten und andere offensichtliche Carbaminsäureester, die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen, sind entweder als solche bekannt oder können nach Nethoden hergestellt werden, die den zur Herstellung der bekannten Carbaminsäureester angewendeten Verfahren analog sind. ■

- BAD ORIGINAL

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Claims (1)

1. - 8 Patentans ρ r Ü c h e

   1. N-(R-Phenyl-sulfonylJ-l-isochinuclidin-oarbamide, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl. Halogen, niedriges Alkoxy oder Hydroxy bedeutet.

   2. .N-iMiedrigalkyl-phenyl-sulfonylJ-l-isoehinuclidin-carbamide.

   5. N-Cp-Toluol-sulfonyll-l-isochinuelidin-carbamid,

   4. N-(Niedrigalkoxy-phenyl-sulfonyl)-l~isochinuclidincarbamide.

   5. N-(p-Methoxy-phenyl-sulfonyl)-l-isoehinuGlidin-oarbamid.

   6. N-(Niedrigalkanoyl-phenyl-sulfonyl)-1-isochinuclidincarbamide.

   7. N-(TrIfluormethyl-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuelidincarbamid.

   8. N-(Hydroxy-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin-carbainiä. 9. N-(Halogen-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuolidin-carbaniide.

   10. li-(p-Chlor-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin*-carbamid.

   11. Verwehdung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 10 in therpeutischen Mitteln, insbesondere mit hypoglykSmisoher Wirkung.

   12. Verfahren zur Herstellung von N-(R-Phenylsulf onyl)-l-isochinuclidin-oarbonsäureamiden, in denen R Wasserstoff , niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinuclidin mit N-(R-Phenylsulfonyl)-isocyanat oder mit funktionellen Derivaten, wie Estern, einer N-(R-Phenylsulfonyl^carbaminsäure umsetzt.

   13« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Qinuclidin mit einem niederen Alkylester der N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäure umsetzt.

   14. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 150⁰C durchführt.