DE1620460A1 - N-(R-Phenylsulfonyl)-1-isochinuclidin-carbonsaeure-amiden - Google Patents
N-(R-Phenylsulfonyl)-1-isochinuclidin-carbonsaeure-amidenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
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Description
13. November 1969
AvK/Bn.
P 16 20
Die Erfindung bezieht sich auf N-(R-Phenylsulfony^-1-isoehinuelidin-carbonsäureamiden,
in denen R Wasserstoff* niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Halogen,
Hydroxy oder niederes Alkoxy bedeutet und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinuclidin mitN-(R-Phenyrsulfonyl)-isocyanat
oder mit funktioneilen Derivaten, z.B. Estern, einer
N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäure umsetzt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen üben in
Dosierungen von 30 - JOO mg/kg Körpergewicht ohne wahrnehmbare Neurotoxizität eine Wirkung auf das Zentralnervensystem
aus bei bedeutender, aber milder dämpfender Aktivität
und sind als solche als wertvolle milde Sedativa anzusehen« Darüber hinaus üben diese Verbindungen eine
Schutzwirkung in röntgenbestrahlten Lebewesen aus und sind daher wertvoll für die Verhinderung schädigender Wirkungen
auf die Hämatopoese als Folge einer Bestrahlung. Ausserdem sind sie wertvoll als" "Porschungshilfsmittel", die sich
für die Ergründung der Mechanismen und Grundprinzipien
der Radiobiologie eignen. Die gemäss der Erfindung her-,
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gestellten Verbindungen üben ferner starke hypoglykanische
Wirkungen aus und sind als solche therapeutisch wertvoll. Im Vergleich zu bekannten hypoglykanischen Mitteln ist die
Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen überraschend hoch und ihre Wirkungsdauer ungewöhnlich
lang, so dass sie äusserst wirksame antidiabetische Mittel darstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die
Strukturformel
worin R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes
alkyl, niederes Alkanoyl, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist.
Der Substituent R der Formel I steht für einwertige Reste, wie Propyl, Butyl, Pentyl, jedoch vorzugsweise Methyl und
Äthyl, wenn er niederes Alkyl darstellt/ für Jod und Fluor,
jedoch vorzugsweise für Chlor und Brom, wenn er ein Halogen
darstelltj für Propionyl, Butyryl, jedoch vorzugsweise für Acetyl, wenn er einen niederen Alkanoylrest darstellt; für
Propoxy, Butyroxy, jedoch vorzugsweise für Methoxy und
Äthoxy, wenn er einen niederen Alkoxyrest darstellt. Im allgemeinen
werden als "niedere" Alkyl-, Alkanoyl- und Alkoxy~ reste vorzugsweise Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
bezeichnet. Die Substituenten R können in o- und m-orelluru;
009 816/17 99
BAD OZ
vorliegen, jedoch treten sie vorzugsweise In !^-Stellung
derPhenylkompönenteder Verbindungen der Formel I auf.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemässen Verbindungen
nach einem Verfahren tiergestellt, bei dem Isoehinuclidine mit N- (R-Phenylsulfonyl) -isocyanaten oder funktionellen
Derivaten* z.B. Estern, von N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäuren
umgesetzt werden» Nach einem bevorzugten Verfahren werden N-Phenylsulfonylcarbaminsäureester der
Formel
ff X\ 30gNHC00R
vl
worin R die bereits genannte Bedeutung hat und R, beliebige
gewünschte niedere Kohlenwasserstoffreste, Jedoch vorzugsweise Äthyl darstellt, mit Isochinuclidin in äquivalenter
Menge oder im leichten überschuss umgesetzt* Es ist zweckmassig,
die vorstehende Kondensation durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer im Temperaturbereich von
90 - 15O0C, Jedoch vorzugsweise bei ungefähr der Rückflusstemperatur
des Reaktlonsgemisohes in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, wie Toluol, Benzol u.dgl., durchzuführen·
-
Als therapeutisch wertvolle Verbindungen werden die Produkte
zweckmässig in Mischung mit einem unbedenklichen
pharmazeutischen Trägerstoff, der sich zur enteralen oder
parenteralen Darreichung eignet und den grösseren Teil des
Gemisches darstellt^ verabfolgt. Diese Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien
oder in flüssiger Form, z.B. als Elixiere, Emulsionen und injizierbare Flüssigkeiten vorliegen. Bei der
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Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können Substanzen verwendet werden, die mit den Wirkstoffen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Calciuracarbonat,Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Pflanzenharze Polyalkylenglykole, Erdölgatsoh
u.dgl. Der Wirkstoff liegt in diesen pharmazeutischen Präparaten vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-#
vor.
> ■
Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung von 1000 Tabletten:
1) N-Toluolsulfonyl-l-isoehinuclidincarbonsäureamid 25 g
2) Lactose gemäss U.S.P. l8l g 5) Maisstärke gemäss U.S.P. 92,5g
4) Magnesiumstearat l#5g
Man granuliert sorgfältig ein Gemisch von 92,5 g Maisstärke
und der Lactose mit einer Paste, die hergestellt wurde
durch Auflösen von 20 g Maisstärke in 100 ml helssem
destilliertem Wasser. Man trocknet das erhaltene Granulat bei 40 - 45°C und gibt es durch ein Sieb einer Maschenweite
von 1,0 mm (Siebnummer 16). Zum getrockneten, gesiebten
Granulat gibt man ein Gemisch des Wirkstoffs (1) und des Magnesiumstearats. Man mischt sorgfältig und presst dann zu
Tabletten von je 500 mg,
Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung von 1000 Kapseln:
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ν ■■■.■ ;: - 5— ■ V ■■■;"■ : ...
1) N-ToIuolsulfonyl-l-isoehinüclidincarbonsäureamid
' 25 g
2) Lactose „ν ! 273,5 ε
3) Magnesiumstearat 1,5 g
Man mischt den Wirkstoff (1) mit der Lactose und mischt
das Magnesiums tearat zu. Man füllt Hartgelatinekapseln
t mit je 300 rag des gemisches, wobei Kapseln erhalten werden*
die 25 mg N-Toluolsulfonyl-l-isoohinuolidincarbonsäureamid
enthalten.
Herstellung eines parenteralen Präparats
Die folgenden Bestandteile ermöglichen die Herstellung
von 1000 Phiolen, die je 10 mg Wirkstoff enthalten:
1) N-Toluolsulfonyi-l-isochinuolidin-
carbonsäureamid 10,0g
2) Einbasisches Kaliumphosphat 6,0 g
3) Wasser für Injektion gemäss U9S;P. an
fehlende Menge . 1,0 1
Man löst die Bestandteile (!)> (2) und (3) in ungefähr
80 Vol.-$> des Wassers und filtriert die erhaltene Lösung.
Das Filtrat wird mit Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Die
Lösung wird steril filtriert. Jeweils 1 il der so hergestellten Lösung wird aseptisch in 2 ml-Phiolen gefüllt und
dann lyophilisiert. Nachdem der lyophilisierte Kuchen
trocken ist, werden die Phiolen aseptisch mit Gummistopfen
verschlossen und versiegelt.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung beschrieben.
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Beispiel 1
N- ( p-Methyl-phenyl-sulf onyl) -1 -isochinucl idincarbonsäure-
amld
Man mischt eine Lösiang von 5,5 g Isochinuclidin in 150 ml
Xylol mit 10 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 100 ml Xylol
und erwärmt das erhaltene Gemisch eine halbe Stunde auf dem Dampfbad. Man kühlt das Gemisch auf Raumtemperatur und
filtriert. Durch Umkristallisation des gewünschten Produkts
aus Benzol-Petroläther· wird N-(p-Methyl-phenyl-sulfonylΧ-l-isochinuclidincarbonsäureamid
vom Schmelzpunkt 183-1850C erhalten.
N-(p-Aeetyl-phenyi-sulfonyl)-l-isochinuclidincarbonsäureamid
___________ __ - -
Man gibt eine Lösung von 5,4 g (0,2 Mol) Äthyl-N-(p-acetyl-phenyl-sulfonyl)earbamat
in 75 ml Toluol zu einer Lösung von 2,8 g (leichter Überschuss) Isochinuclidin in
50 ml Toluol. Man erhitzt 4 Stunden am Rückfluss und
lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Man filtriert
die Fällung und kristallisiert das gewünschte Produkt aus
verdünntem Äthanol um, wobei N-(p-Acetyl-phenyl-sulfonyl)-1-isochinuclidincarbonsäureamid
erhalten wird.
Natürlich können bei Verwendung äquivalenter Mengen anderer
N-(Phenylsulfonyl^carbaminsäureester anstelle des im vorliegenden
Beispiel verwendeten Äthyl-N-(p-Acetylphenylsulfonyl)carbamate
im wesentlichen .auf die gleiche Weise,
wie vorstehend beschrieben, andere erfindungsgemäiiae Verbindungen
hergestellt werden. Beispielsweise werden bei
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Ersatz des im vorliegenden Beispiel verwendeten Xthyl-N-(p-acetyl-phenyl-sulf onyl)-carbamate durch äquivalente
Mengen Xthyl-N-ip-trifluormethyl-phenyl-sulfonylJ-carbaraat,
Xthyl-N-(m-trifluormethyl-phenyi-sulfonyl)-carbamat,Äthyl-N-(p-taluol-sul£on3Ü.)-carbamat, Xthyl-N-(m~toluolsulfonyl)-
carbamat, Xthyl-N-(o-toluolsulfonyl)-carbamat, Xthyl-N-(pohlor-phenyl-sulfonyl)-carbaraat, Xthyl-N-(p-brom-phenylsulfonyl)-oarbamat# Xthyl-K-(p-hydroxyphenyl-sulfonyl) -carbamat, Äthyl-N-(p-methoxyphenyl-sulfonyl)-carbaraat,
Xthyl-N-(p-äthoxy-phenyl-sulfonyi)-carbamat oder Xthyl-N-(p-äthyl-phenyl-sulfonyl)-carbamat und Anwendung im
wesentlichen des gleichen Verfahrens» wie vorstehend beschrieben, die folgenden verbindungen gebildet:
H-(p-Trifluormethyl-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin
oarbonsäureamid, N-(nr-Triflüormethyl-phenyl-sulfonyl)-l-
isochinuclidin-carbonsäureanid, N-(p-Toluolsulfönyl)-lisoohinuclidin-carbonsäureamid, N-(m-Toluölsulfonyl)-l-isochinuclidin-carbonsfiureamid, N-(o-Toluol-sulfonyl)-1-isochinuclidin-carbonsäureainid, N-(p-Chlorphenyl-sulfonyl)-
l-isochinuclidin-carbonsäureamld, N-(p-Bromphenyl-sulfonyl)·
l-isochinuclidin-oarbonsäureamid, N-(p-Hydroxyphenyl-sulfonyl ) -l-isochinuclidin-carbonsäure amid, N-(p-Methoxyphenylsulfonylj-l-isochinuolidin-carbonsäureamid, N-(p-Xthoxyphenyl-sulfonyl)-l-isochinuolidin-carbonsäureamid und N-(p-
Die vorstehend genannten und andere offensichtliche Carbaminsäureester, die sich für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen, sind entweder als solche
bekannt oder können nach Nethoden hergestellt werden, die
den zur Herstellung der bekannten Carbaminsäureester angewendeten Verfahren analog sind. ■
- BAD ORIGINAL
Q09816/T7 99
Claims (1)
- - 8 Patentans ρ r Ü c h e1. N-(R-Phenyl-sulfonylJ-l-isochinuclidin-oarbamide, worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl. Halogen, niedriges Alkoxy oder Hydroxy bedeutet.2. .N-iMiedrigalkyl-phenyl-sulfonylJ-l-isoehinuclidin-carbamide.5. N-Cp-Toluol-sulfonyll-l-isochinuelidin-carbamid,4. N-(Niedrigalkoxy-phenyl-sulfonyl)-l~isochinuclidincarbamide.5. N-(p-Methoxy-phenyl-sulfonyl)-l-isoehinuGlidin-oarbamid.6. N-(Niedrigalkanoyl-phenyl-sulfonyl)-1-isochinuclidincarbamide.7. N-(TrIfluormethyl-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuelidincarbamid.8. N-(Hydroxy-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin-carbainiä. 9. N-(Halogen-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuolidin-carbaniide.10. li-(p-Chlor-phenyl-sulfonyl)-l-isochinuclidin*-carbamid.11. Verwehdung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 4 bis 10 in therpeutischen Mitteln, insbesondere mit hypoglykSmisoher Wirkung.12. Verfahren zur Herstellung von N-(R-Phenylsulf onyl)-l-isochinuclidin-oarbonsäureamiden, in denen R Wasserstoff , niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder niederes Alkoxy ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinuclidin mit N-(R-Phenylsulfonyl)-isocyanat oder mit funktionellen Derivaten, wie Estern, einer N-(R-Phenylsulfonyl^carbaminsäure umsetzt.13« Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Qinuclidin mit einem niederen Alkylester der N-(R-Phenylsulfonyl)-carbaminsäure umsetzt.14. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 1500C durchführt.
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