DE1620357A1

DE1620357A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-(Diaethylaminoaethyl)-reserpin und seinen Derivaten

Info

Publication number: DE1620357A1
Application number: DE19661620357
Authority: DE
Inventors: Lavril Maurice Georges; Claude Lafille; Sagon Jean Lion
Original assignee: Lab Lavril S A
Current assignee: Lab Lavril S A
Priority date: 1965-09-09
Filing date: 1966-04-15
Publication date: 1970-08-20
Also published as: FR1494069A; DE1620357B2

Description

Verfahren zur Herstellung von i-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin und seinen Derivaten (Zusatz zu Patent Hr* 1 146 065)

Die Erfindung betrifft eine Verbesserung des Verfahrens nach dem Hauptpatent zur Herstellung eines natürlichen oder synthetischen Reserpinderivats, welches sich dadurch auszeichnet, dass der am Indolstickstoff sitzende Wasserstoff durch einen Dialkylaminoälkylrest substituiert ist» Genauer ausgedrückt, betrifft die Erfindung die Herstellung von i-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin, welches der JJOrmel I der nachstehenden Formeltabelle entspricht.

Das 1-(Diäthylaminoäthyl)>-reserpin ist ein pharmakologisch wirksamer, therapeutisch verwendbarer Stoff. Seine Herstellung wurde das erste Mal im Hauptpatent beschrieben. Dieser Stoff besitzt bemerkenswerte hypotensive Eigen-

Dr«Ha/Ma

schäften

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schäften und hat den Vorteil, keine Sekundärwirkungen (Depressionen oder dergleichen) auf das zentrale Nervensystem hervorzurufen.

Das im Hauptpatent beschriebene Verfahren besteht darin, dass man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels eine Kondensationsreaktion zwischen dem Reserpin und einer der allgemeinen Formel X-(CHp^-^C⁰O^ ^? ^ΘηΪ3Ρ^Γβοηβη^^θη Halogenverbindung, wobei X ein Halogen bedeutet, bewirkt. Insbesondere kann diese Halogenverbindung das Diäthvlaminochloräthan. sein.

Als bevorzugte Ausführungsform bei dem Verfahren nach dem Hauptpatent erfolgt die Kondensationsreaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels, und zwar eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit hohem Siedepunkt oder eines aromatischen, aliphatischen oder heterocyclischen Äthers.

Diese Durchführung des Verfahrens ergibt gute Resultate bei einer durchschnittlichen Ausbeute an Rohprodukt von etwa 55 $. Es ist jedoch erforderlich, insbesondere wenn das Produkt für die menschliche Therapie bestimmt ist, ziemlich langwierige und kostspielige Reinigungsverfahren durchzuführen, weiche ausserdem die Endausbeute auf etwa 27 1° an reinem Stoff verringern (allerdings bei der Möglichkeit einer geigen Rückgewinnung an Reserpin).

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Es wurde nun gefunden, dass man bei Wahl eines ganz "bestimmten Lösungsmittels eine "beträchtliche und überraschende Verbesserung der Ausbeute an Rohprodukt und gleichzeitig eine Verbesserung der Endausbeute bei einer beachtlichen Erleichterung der Reinigung erzielen kann. .;..--.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin, welches darin besieht * dass man in Anwesenheit eines Kondensationsmittels eine Kondensation zwischen Reserpin und einer der allgemeinen Formel X-(OHp ^Jj-NSb(CoH₁-)« entsprechenden Halogenverbindung, worin X ein Halogen bedeutet, durchführt, kennzeichnet sich ganz allgemein dadurch, dass die Kondensationsreaktion in Anwesenheit von Dirnethylsulfoxyd als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Vorzugsweise wird das Dimethylsulfoxyd an Ort und Stelle in wasserfreiem Zustand durch Destillation unter vermindertem Druck hergestellt und die Kondensation erfolgt bei einer Temperatur unter 30 C und insbesondere bei Raumtemperatur oder in der Kälte. .

G-emäss einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens löst man zuerst in dem Dimethylsulfoxyd das

gesamte 009834/1844 V-—«

gesamte Reserpin und die Halogenverbindung und gibt dann dieser Mischung das Kondensationsmittel zu. Diese Ausführungsform ermöglicht eine Ausnutzung des gesamten eingesetzten Reserpine und die Erzielung einer Ausbeute von bis zu 90 i° an Rohprodukt und eine Endausbeute von über 85 $ an reinem Produkt, was eine bemerkenswerte Verbesserung gegenüber dem Verfahren nach dem Hauptpatent zur Herstellung von i-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin darstellt.

Dieses Ergebnis kann man auf folgende Weise erklären, ohne dass jedoch die Erfindung daran gebunden ist: die Stabilität der Ausgangsprodukte und der herzustellenden Base ist auf die Verwendung des Dimethylsulfoxyds als Lösungsmittel zurückzuführen, welches nachstehend abgekürzt durch DMSO bezeichnet wird; dieses Lösungsmittel ermöglicht nämlich die Durchführung der Kondensation bei einer Temperatur unterhalb 30°C und somit praktisch in der Kälte. Man vermeidet auf diese Weise die Bildung von Abbauprodukten, welche Verunreinigungen bilden und die Ausbeute herabsetzen wurden.

Die Verwendung des DMSO und die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer haben ausserdem die Wirkung, die Hauptreaktion der Alkylierung des Reserpine zu begünstigen und Sekundärreaktionen, bei welchen das Alkylierungs-

009834/ 18 kk _mittel

mittel mitspielt "und wodurch die Auisbeute an, dem substituierten Produkt verringert würde, auf einem Minimum zu halten*, dieses Ergebnis wird um so eher bei diesem Verfahren erzielt, da das Kondensationsmittel sieh ,-niemals im "Überschuss befindet.

Zweckmässig besteht nach dem Verfahren des Haupt patents \ das verwendete Kondensationsmittel aus einer Alkalimetall*- verbindung, welche mit dem Alkaloid ein Metallderivat bilden kann.

Das Kondensationsmittel besteht somit insbesondere aus einem Alkalimetall, nämlich Na, K, Li, oder deren Derivaten: Hydroxyden, Hydriden,Amiden, Akohölaten, Metallalkylverbindungen oder Metallarylverbindungen. Die formel des Kondensationsmittels kann somit durch Z-M wiedergege— ben werden, worin Z einen Rest mit der folgenden Bedeutung darstellt, insbesondere H, Mg, OG₂H₅, C₆H₅, O₁₀H,,,. O-Hq. Als praktisch zu verwendende Stoffe seien genannt: Fatriumamid, Natriumhydrid, Phenylnatrium, Naphthylnatriua, Naphthyllithium* .>.-

Die Kondensationsreaktion des Reserpins und der Halogenverbindung geht in der Lösung in dem Masse vor sich, in welchem man das Kondensationsmittel zugibt. Zweckmässig erfolgt diese Zugabe allmählich unter Temperaturkontrolle»

009834/1844 _BAd oRSQIMAL Wenn

Wenn diese die Grenze von 3O°C erreicht, stoppt man die Zugabe Und wartet vor erneuter Zugabe zu der Reaktionsmischung deren Abkühlung ab. ■

Vorzugsweise befindet sich die Reaktionsmischung unter einer inerten Atmosphäre, indem man beispielsweise ihre Oberfläche mit einem Stickstoffstrom bespült, um eine Luftoxydation des Reserpine zu vermeiden. Unter Berücksichtigung der nachstehenden Gleichungen geht die Kondensationsreaktion entspi achend der Formel II der nachstehenden Tabelle vor sich.

OH₅O

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(I)

IE)

-N=(C₂H₅)^Z -M—

♦ Z -H^X- M

(I)

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Das erf indungsgeinäs se Verfahren wird nachstellend an Hand einzelner Zahlenbeispiele beschrieben.

Beispiel 1

Das als Ausgangsprodukt verwendete Reserpin ist synthetischen Ursprungs, als Kondensationsmittel wird Natriumhydrid in Form einer 5O$igen Suspension in Mineralöl und als Halogenverbindung wird Diäthylaminochloräthan verwendet.

Unter einem Stickstoffstrom löst man 5 g Reserpin in 50 ecm DMSO, das vorher unter vermindertem Druck destilliert wurde; man rührt die Lösung bis zur vollständigen Auflösung.

Dann gibt man der lösung 1,6 g frisch destilliertes Diäthylaminochloräthan zu und homogenisiert die Mischung gründlich durch Rühren.

Unter andauerndem Rühren fügt man dann 0,206 g der vorher mit Petroläther gewaschenen und rasch an der Luft getrockneten Suspension von Natriumhydrid zu.

Das Reaktionsmedium wird nacheinander gelb, orange und rot·

Man 009834/18U

Man rührt noch weitere vier Stunden nach beendeter Zugabe des Hatriumhydrids und dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit 1 Volumen Wasser.

Man extrahiert die erhaltene Lösung dann dreimal mit 50 ecm Äther« Der Äther wird dann mit ah natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck destilliert.

Man erhält so 5,02 g hellgelber Base, welche man durch ihr magnetisches Kernresonanzspektrum charakterisiert, welches anzeigt, dass der Indolwasserstoff verschwunden ist. Man identifiziert die Base chromatographisch an dünnen Aluminiumoxyd schi cht en.

Ausgehend von der erhaltenen Base kann man, wie bei dem Hauptpatent, Additionssalze erhalten, z.B. das saure Bitartrat, das Dipicrat, das saure Dimaleat, das saure Disulfat, das Sulfat.

Man kann beispielsweise das saure Bitartrat so herstellen, dass man die Base in der Mindestmenge Aceton (1 ecm Aceton auf 1 g Base) löst und die erhaltene Lösung einer gesättigten Lösung von Weinsäure in Aceton zusetzt. Man kühlt dann mittels einer Salzlauge oder Kohlensäureschnee so weit

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wie möglich ab. Dann filtriert man rasch unter einer Stickstoffatmosphäre und trocknet unter Rühren im Vakuum.

Anstelle von Aceton kann man auch das saure Bitartrat in Äthylacetat herstellen.

In jedem Falle schmilzt das erhaltene saure Bitartrat von 1-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin unter Zersetzung bei 145 bis 15O⁰O auf dem Kofier-Block.

Beispiel 2

Als Ausgangsreserpin wird natürliches Reserpin verwendet; das Kondensationsmittel und die Halogenverbindung sind die gleichen wie in Beispiel 1.

Die Kondensation erfolgt wie in Beispiel 1, wobei lediglich die Mengen der Reaktionsteilnehmer geändert werden: 25 g Reserpin — 5,85 g Diäthylaminochloräthan und 1,1 g Natriumhydrid. .

Man extrahiert die mit 1 Volumen Wasser verdünne Lösung entweder mit Äther wie in Beispiel 1 oder mit Methylenchlorid, und destilliert dann unter verminäortem Druck.

009834/!8U ^waMUl

Man erhält so 28 g der Base, was einer 96,35 zeigen Ausbeute entspricht. Das in Aceton hergestellte saure Bitartrat schmilzt auf dem Kofler-Block unter Zersetzung bei 145 bis 15O°Ö.

Das nach den Beispielen 1 und 2 hergestellte saure Bitartrat von 1-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin besitzt eine grosse therapeutische Wirkung, besitzt jedoch, einen eigenartigen Geruch, während die Ausgangsbase einen solchen nicht aufweist»

Wenn man es wünscht, kann man das saure Bitartrat auch leicht in einer absolut geruchlosen Form herstellen. Zu diesem Zweck genügt es, die Base sehr streng zu reinigen, indem man sie vor ihrer Umwandlung in das Salz den folgenden Behandlungen unterwirft, wie sie in dem Hauptpatent bereits beschrieben sind; es sind dies insbesondere: Extraktion mit 5%iger Essigsäure bis zu einem negativen Test rait SiIiciumwolframsäure, gefolgt von einer Ätherwaschung, und Alkalischmachen des essigsauren Extrakts mittels Natriumcarbonat auf pH 9» Extraktion mit Chloroform, gefolgt von einer Wasserwaschung des Ghloroformextrakts, Trocknung über wasserfreiem Kaliumcarbonat, Eindampfen zur Trockne und Destillation unter vermindertem Druck.

009834/1844)

Es ist Jedoch bemerkenswert, dass die Art der nach, dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Base eine viel einfachere Reinigung gestattet.

Die kleine Menge und die Art der nach Verdünnung des Reaktionsmediums mit Wasser anwesenden Verunreinigungen ermöglicht in der Tat die Ausfällung einer sehr weissen Base, deren physikalische Natur nicht harzig ist und die sich leicht abfiltrieren und durch Waschen mit Eiswasser direkt auf dem-Filter reinigen lässt. Ein solcher Reinigungsvorgang war in dem Hauptpatent infolge der harzartigen Natur der erhaltenen Base nicht angezeigt.

Das folgende Beispiel zeigt die Bedeutung dieses Isolierungs- und Reinigungsverfahrens, nach welchem man eine reine Base in hohen Ausbeuten erhalten kann.

Beispiel 3

10g Reserpin werden der bereits beschriebenen Reaktion unterworfen und das Reaktionsmedium wird mit Eiswasser verdünnt; die ausgefällte weisse Base wird auf einem Glasfrittefilter mit einer Porosität 3 abfiltriert und im Vakuum trockengesaugt. Abwechselnde Waschungen und Trocknungen werden mit Eiswasser durchgeführt, wobei man darauf

_ ^ achtet,

009834/18 44 bad original

achtet, "bei jeder Operation die Base wieder in Suspension zu bringen. Nach mehreren solchen Operationen ist der Geruch verschwunden.

Die geruchlose Base wird dann weitgehend trockengesaugt und im Vakuum bis zur G-ewichtskonstanz getrocknet. Die erhaltene Ausbeute an reiner Base beträgt 80 $.

Die Verwendung einer reinen Base hat auch noch den Vorteil, dass man ein reines Bitartrat in hohen Ausbeuten erhalten kann, wobei auch noch das aus den Mutterlaugen erhaltene Produkt von ausgezeichneter Qualität ist.

Beispiel 4

Dieses Beispiel betrifft die Herstellung des 1-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin in technischen Massstäben entsprechenden Mengen.

Als Ausgangsreserpin wird natürliches Reserpin verwendet; das Kondensationsmittel und die Halogenverbindung sind gleich wie in den Beispielen 1 und 2.

Man löst 1 kg Reserpin toter Rühren vollatändig in 8,5 Liter DMSO, das unter vermindertem Drück frisch destilliert wurde.

Die Q0'983A/18&~4~ BAD

Die so erhaltene Lösung versetzt man dann mit 223 g Diäthylaminoehloräthan. Nach halbstündigem Rühren gibt man der Mischling 39»43 g Natriumhydrid in kleinen Anteilen zu, um zu vermeiden, dass die Temperatur über 30 G ansteigt.

Man rührt dann noch weitere 4 Stunden nach Zugabe des Natriumhydrids durch, worauf man das Reaktionsmedium mit 1 Volumen Wasser versetzt.

Die Base 1-(Diäthylaminoäthyl)-£eserpin wird dann dreimal mit 2 Liter Methylenchlorid extrahiert. Das mit Wasser gewaschene Methylenchlorid, das über !Calciumchlorid getrocknet und bis zur Trockne destilliert wurde, ergibt 1090 g Base, was einer Ausbeute von 93 »B # entspricht.

Die Erfindung ist natürlich nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, sondern kann weitgehende Abänderungen erfahren^ ohne dass dadurch ihr Rahmen verlassen wird.

So kann man, obwohl man bevorzugt in der Kälte, arbeitet, massig zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erwärmen.

< Pat entansprüohe

BAD ORIGINAL

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Claims

Patent a nsprüctie

1) Verfahren zur Herstellung von 1-(Diäthylaminoäthyl)-reserpin (Zusatz zu Patent Nr. 1 146 065), wobei in Anwesenheit eines Kondensationsmittels Reserpin und eine der allgemeinen Formel X-(CHo)P-N=(CoHc)Pi worin X ein Halogen bedeutet, kondensiert werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Anwesenheit von Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel durchgeführt wird φ

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Dimethylsulfoxyd an Ort und Stelle in wasserfreiem Zustand durch Destillation unter vermindertem Druck erhalten wird.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei einer Temperatur unterhalb 30°C durchgeführt wird.

4) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst in dem Dimethylsulfoxyd das gesamte Reserpin und die Halogenverbindung löst und dann dieser Mischung das Kondensationsmittel zugibt.

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5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgefällte Base abfiltriert und durch aufeinanderfolgende Waschungen mit Eiswasser und Trockensaugen geruchlos gemacht wird.

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