DE1620228A1 - Process for the preparation of 6-methoxy-8 - [(4'-methyl-4'-amino) -pentyl] -amino-quinoline and its acidic addition salts - Google Patents

Process for the preparation of 6-methoxy-8 - [(4'-methyl-4'-amino) -pentyl] -amino-quinoline and its acidic addition salts

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DE1620228A1 DE19651620228 DE1620228A DE1620228A1 DE 1620228 A1 DE1620228 A1 DE 1620228A1 DE 19651620228 DE19651620228 DE 19651620228 DE 1620228 A DE1620228 A DE 1620228A DE 1620228 A1 DE1620228 A1 DE 1620228A1
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Description

Dr, Walter Beil
Alfred Hospp'enef'Dr, Walter Beil
Alfred Hospp'enef '

Dr Hansk^'ivcWolff
Dr- Eü:j> Άϊ*_ BqU Dr Hans k ^ 'ivc Wolff
Dr- Eü: j> Άϊ * _ BqU

Frenkku i a. M, - HöchstFrenkku i a. M, - maximum

Adoloastiaue 5ä - Tel 3.126 49Adoloastiaue 5ä - Tel 3.126 49

Unsere Nr., 13 305Our no., 13 305

The Regents oi£ the UniversityThe Regents oi £ the University

of Michigan Ann Ar"b»r, Mich., 7*St.A,of Michigan Ann Ar "b» r , Mich., 7 * St.A,

Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-8-£r4'-methyl-4'-amino)· pentylZ-amino-chinolin unddessen Säurearilagerungs-Process for the preparation of 6-methoxy-8- £ r4'-methyl-4'-amino) pentylZ-amino-quinoline and its acid storage

salzensalt

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-8-^?'~methyl-4'-amino)-pentylZ-amino-chinolin der FormelThe invention is a process for the production of 6-Methoxy-8 - ^? '~ Methyl-4'-amino) -pentylZ-amino-quinoline der formula

CH-j 5 3CH-j 5 3

NH-GH0-CH0-CHo-C-IiH0 NH-GH 0 -CH 0 -CHo-C-IiH 0

C-C- C. \ d.C-C- C. \ d.

cn,cn,

und von dessen Säureanlagerungssalzen»and of its acid addition salts »

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht' darins dags man 1-Srom-4~methyl-4-M:itropentan mit ö-Me.thoxy-'S-aminochlnolIn kondensiert und die erhaltene Verbindung der FormelThe inventive method consists' s is one of 1-DAGs Srom-4 ~ methyl-4-M: itropentan condensed with ö-Me.thoxy-'S-aminochlnolIn and the resulting compound of formula

91237IBf291237IBf2

CH,CH,

I ! I !

NH-CH0-CH0-CH0-O-NO0 . HBr c. c. c. \ <- NH-CH 0 -CH 0 -CH 0 -O-NO 0 . HBr ccc \ <-

GH-GH-

hydriert, -worauf das erhaltene 6-Methoxy-8-/r4'-methyl-^'-amino)-pentylZ-amino-chinolin gegebenenfalls in Säureanlagerungssälze übergeführt wird» ·hydrogenated, - whereupon the obtained 6-methoxy-8- / r4'-methyl - ^ '- amino) -pentylZ-amino-quinoline possibly converted into acidic salts »·

Das Verfahrensprodukt und seine pharmazeutisch geeigneten Säureanlagerungssalze stellen wertvolle Mittel für die Bekämpfung der durch Mikroorganismen der Gattung Plasma0(iium verursachten Malaria dar« Sie können zu diesem Zweck an Menschen und Vögel, insbesondere Geflügel verabreicht werden»The process product and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful agents by microorganisms of the genus Plas ma0 (IIUM caused malaria is to combat "They can be administered for this purpose in humans and birds, especially poultry"

Die besten zur Zeit bekannten Mittel zur Bekämpfung der Malaria sind Chloroquin, Amodiaquin, Primaquin, Chlorguanid und Pyrimethamin, vgl, World Health Org. Tech. Rep« Ser,, .226., 5 (1961). Dennoch besteht Bedarf an Malariamitteln, die noch verhältnismässig lange Zeit nach ihrer Verabreichung (vorzugsweise etwa 3 Monate und länger) wirksam sind, bei denen keine Rückfälle auftreten, die Wahrscheinlichkeit der Bildung res%istenter Malariastämme gering ist und die gegen Stämme Wirksamkeit besitzen, die gegenüber den bekannten Malariamitteln widerstandsfähig geworden sind. The best currently known agents for fighting malaria are chloroquine, amodiaquine, primaquine, chloroguanide and pyrimethamine, see, World Health Org. Tech. Rep "Ser" .226., 5 (1961). Nevertheless, there is a need for antimalarial drugs that are still proportionate a long time after their administration (preferably about 3 months and longer) are effective, in which no relapses occur, the probability of the formation of resilient malaria strains is low and which are effective against strains that have become resistant to the known anti-malarial drugs.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung erfüllt alle diese Anforderungen und besitzt darüberhinaus entzündungswidrige Wirku% sowie Wirksamkeit gegenüber Amöben, was sie für die Behandlung rheumatischer Arthritis und extrainiestinaler Amöbenruhr geeignet macht,, Ihre Verabreichung erfolgt oral, gewöhnlich in Verbindung mit einem geeigneten xrager.The present compound obtainable according meets all these requirements and furthermore has anti-inflammatory Wirku% and activity against amoebae, which makes for the treatment of rheumatoid arthritis and extrainiestinaler amoebic dysentery suitable ,, your administration is oral, usually in conjunction with a suitable x rager.

Sie kann ferner zu Blut gegeben werden, das für Transfusionen bestimmt ist, wenn der Blutspender aus einer mit Malaria verseuchten Gegend kommt} oder der Verdacht besteht, dass derIt can also be added to blood intended for transfusion if the donor comes from an area contaminated with malaria } or if it is suspected that the blood donor is from an area contaminated with malaria}

0098 23/187 2 ,.BAD0RIGINAL 0098 23/187 2,. BAD0RIGINAL

Blutspender Malaria".-hat". ·Blood donor malaria ".- has". ·

Die Säureanlagerungssalze werd-~.n durch. Neutralisation der freien Base auf einen pH-Wert unter 7»5» vorteilhaft-auf pH etwa 2 TdIs 6 liergeoteilt« für diesen Zweck geeignete Säuren >slnd z.B* Salzsäure, Schwefelsäure* Phosphorsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, -Milchsäure,- Maleinsäure, !Fumarsäure, Paminsäure fpamdc acid), Palmitinsäure, Cliolsäure, Schleimsäure, Gamp-gliersäure, Glutarsäure, Glykolsäure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, SallGylsäurev 3-Pheiiylsalicylsäure, S-Phenyls-alicjrlsäure, 3-riethylglutarsäure, o-SuIfofaenzo-esäure, Gyclohexansulfaniinsäure, C'yclopentanpropionsäure, i^-Gyclohexaiidicarbonsaure, ^Cyclöhexencarbonsäure, Cctadeeenylteriisteinsaure, Octenylbernsteinsäure, Methaiisulfonsäure, BeiiZolsulfoiisaure, Helianthinsäure, Reineoke's Saure, AzolDeiiaolsulfonsäure, Oetadecylschwefelsäure, Pikrinsäure undThe acid addition salts are ~ .n through. Neutralization of the free base to a pH value below 7 »5» advantageous - to pH about 2 TdIs 6 divided «acids suitable for this purpose> eg * hydrochloric acid, sulfuric acid * phosphoric acid, acetic acid, succinic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid ! fumaric acid, riethylglutarsäure 3-Paminsäure fpamdc acid), palmitic acid, Cliolsäure, mucic, Gamp-gliersäure, glutaric acid, glycolic acid, phthalic acid, tartaric acid, lauric acid, stearic acid, SallGylsäurev 3-Pheiiylsalicylsäure, S-phenyl-alicjrlsäure, o- SuIfofaenzo- Esäure, Gyclohexansulfaniinsäure, C'yclopentanpropionäure, i ^ -Gyclohexaiidicarbonsaure, ^ Cyclöhexencarbonsäure, Cctadeeenylteriisteinsaure, Octenylsuccinic acid, Methaiisulfonsäure, beiizenolsulfoiisäure, Pisolsulfoic acid, Heliantechinsäure, pure oke 'sic acid

Die Säureanlagerungssalze können parenteral, ζ 9 B. intravenös oder intramuskulär vera"breich,t werden. Das Salz mit Pamoinsäurö zeigt bei intramuskulärer Terabreichung Depotwirkung und gewährleistet auf äiese Weise eine länger anhaltende Wirkung gegen HalariaeThe acid addition salts may be administered parenterally, ζ 9 B. intravenously or intramuscularly vera "Breich, t. The salt with Pamoinsäurö shows intramuscular Terabreichung depot effect and ensures to äiese, a longer-lasting effect against Halariae

Das folgende Beispiel, in dem die Schmelzpunkte korrigiert und die Siedepunkte nicht korrigiert- sind, erläutert das erfindungs gemässe Verfahren,The following example in which the melting points are corrected and the boiling points are not corrected, explains the fiction appropriate procedures,

Beispiel , .Example , .

Die Herstellung des Ausgangsstoffes 1:~Brom-4~nitro-4-methylpentan, erfolgt nach dem nachstellend wiedergegebenen Reaktionsschema» The preparation of the starting material 1: ~ bromo-4 ~ nitro-4-methylpentane, takes place according to the following reaction scheme »

GH„ C CH,GH "C CH,

O0NGGH0GH0GH0GHO 0 NGGH 0 GH 0 GH 0 GH

(7) . -CH,(7). -CH,

(8)(8th)

O0NGGH0GH0CH0BrO 0 NGGH 0 GH 0 CH 0 Br

BAD ORIQlNAt.BAD ORIQlNAt.

Hierzu wurden zu einer Lösung von 18,9 g 4-i-|ethyl—4wnitro-valeriansäure**-äthyl ester in'- 80 α em- wässerfreieiir Äther- 'tropfenweise bei ~4QÖC'unter''Rühren 39,4 ecm einer •Ij27~faeft -molär-eii von iiithiumaluminiumhydr.id in Äther gegeben.·J ('Steak -"'Wasutig wur-: de nach .dem-Verfahren -von' Felkin, ■2uli\''"'S:Ö-&»'G^^ S,.-.--5.47 hergestellt).. Dann wurde noch weitere''-3D und unter Rühren mit-5-,"8 .com Äthylacetat-, versetzt,,-"wbb'-ei inah ' ■■"' die: •Serapere.tur d-ea ReaktionsgeTfliivChs. auf -40- C'-hiel^v^ach' wei-" ;terera .1-0. Minuten langem Rühren-wurde -die--h'y-drol-yser 'bei Ό C durch" ,Zugabe;--von :ßC cci&.;s±n.er 2Q^igen-PhocpliorsäiirelÖsuiigy die ■ 7 g Harnstoff enthielt,, beendet, li^ch denv S'iltrxt'rerl· wurde die iitnerschicht abgetrennt. Der Nieder «chlag. und di& wässriße ■ ■;;., ' Schicht ,wurden gut mit Äther gewaschen, und die W^sehflüsaigkeiten mit der abgetrennten ÄtherEchicht vereinigt. !lach der Entfernung des lcsan.3jsrr.ittels unter ve.rringex-tem Druck-auf;: ei--;;' nem Dampfbad wurie der RücLstcna destilliert, Uie bei 69. ,-7.I ■£?■-■ (C,2* ras:), übergehende Fraktion v;cg 14,7 g; n^ = 1,44-76·« D-is diese "Weise erhaltene 4^'Tetli37l-4-nitro-l-pentanol war ,rein, genug'für die ".'/eiterYerarbeitung. .: For this purpose, a solution of 18.9 g of 4-i- | ethyl-4-nitro w valeric acid ** - ethyl ester In '80 α em- wässerfreieiir ether' dropwise at ~ 4Q east C'unter''Rühren 39.4 cc • a Ij27 ~ faeft -molär-eii of iiithiumaluminiumhydr. id given in ether. · J ('Steak - "' What has become after .dem procedure -by 'Felkin, ■ 2uli \''"' S : Ö - &»'G ^^ S, .-. --5.47) .. Then another '' - 3D was added, while stirring with -5 -, "8 .com ethyl acetate-, -"wbb'-ei inah '■■ "' the: • Serapere. tur d-ea reaction fliivChs. to -40- C'-hiel ^ v ^ ach 'wei- "; terera .1-0. Stirring for minutes - the - h'y-drol-yser 'at Ό C by ", addition; - of: ßC cci &.; s ± n.er 2Q ^ igen-PhocplioräiirelÖsuiigy which contained ■ 7 g urea, After that, the inner layer was separated. The precipitate and the watery layer were washed well with ether, and the visual fluids with the separated ether layer .! combined removal of laughing lcsan.3jsrr.ittels under ve.rringex-tem pressure on; ei-- ;; ' The residue was distilled in a steam bath, Uie at 69., -7.I ■ £? ■ - ■ (C, 2 * ras :), passing fraction v; cg 14.7 g; n ^ = 1.44-76 The 4 ^ ' T etli37l-4-nitro-1-pentanol obtained in this way was, pure, enough' for the '.' / Pus processing.. :

Zu"84j>.4.g 4-'I'-ethyl-4-i-n,lt2<o-l-i-pentanol wur'.en tropfenweise unter Rühren-52"g'Phorphortribr'ioniid. mit solcr.er Geschwindigkeit zugegeben, - fegs die·"l'emperatur unter 60 gehalten wurde. ITrChdem das'Reaiit ions gemisch weitere 10 I.'inuten gerührt werden' "war," wurde- es '--in; einem Ei öbad gekühlt und darauf auf zerstossenes Eis gegossen. "iTach der Extraktion des "rericciios mit Äther'wurde die -Ätherlösurig s-veimal·'mit- 25" ecm- Anteilen einer gesättigten/· iratriumchlaridlösung extrahiert und übor lCagnesiumsulfat ge— tiOcknet. :ili.-ch 'leir Abfiltrierer. des frockenmittels 'wurde der Äther alr-^eckanpft und der Rückst Mid im Vakuum destilliert. Das ' Destillat -aus-1-Brcm-4-methyl^4-riitrr pen oai'i wog 72 g;· SiecpurJctT. 67CC/(O,T;na.2)j- rSP- 1,4759* Des vInfrarotcpektrum ■ " · " (Chicrofor-rc); zeigt.e. maxima bei -1550 cm (-I7C,:), -1 360' crr; .(-RCg-) .und -ein .Dtppelmaxiirium - (4o.ublet) ■ bei T3&C cm"1 (gem.-J)i- .' methylgruppe,),,.- -" ... :,.-.-. ..""■' ". '.. ■ ". ■ ·■-' - "■-■ * : ■ ': ■ " - ■To "84j> .4.g 4-'I'-ethyl-4- i -n, lt2 <ol- i -pentanol were added dropwise with stirring-52" g of phosphorus tribrionide. added with solcr.er speed - FEG the ·. "l'emperatur was kept below 60 ITrChdem das'Reaiit ions mixture another 10 I.'inuten stirred '" was "wurde- it'--in; an egg öbad Cooled and then poured onto crushed ice. "After the extraction of the" rericciios with ether ", the ether solution was extracted with 25% of a saturated sodium chloride solution and thawed over magnesium sulfate. : ili.-ch 'leir filter-feeder. The ether was removed from the frying agent and the residue was distilled in vacuo. The distillate from 1-Brcm-4-methyl ^ 4-riitrr pen oai'i weighed 72 g; SiecpurJctT. 67 C C / (O, T ; na.2) j- rSP- 1.4759 * Des v Infrared spectrum ■ "·"(Chicrofor-rc); shows.e. maxima at -1550 cm (-I7C, :), -1 360 'cm; . (- RCg-). And -ein. Dtppelmaxiirium - (4o.ublet) ■ at T3 & C cm " 1 (according to -J) i-. ' methyl group,) ,, .- - "... :, .-.-. .. "" ■ '".' .. ■". ■ · ■ - '- "■ - ■ *: ■' : ■" - ■

'Ein Gemisch aus 33,5 g 6-L'et]ioxyr-8-aminoci:Linolin-:und ,2fc;, 2 g ....-■■ 1-Brom-4-me+.;yl-4-nitixpentan in 100 ecm Äthanol wurde 24 Stun-A mixture of 33.5 g of 6-L'et] ioxy r -8-aminoci: Linolin- : and, 2fc ;, 2 g ....- ■■ 1-bromo-4-me + .; yl-4 -nitixpentane in 100 ecm ethanol was 24 hours

:.-, : . ■ , 0;0'9823/1 872 ·: .-,: . ■, 0 ; 0'9823 / 1 872

, . BAD ORIGINAL,. BATH ORIGINAL

15202281520228

den" unter Bückfluß erhitzt,. Bas· ausgefallene ö-Eetlioxy-S-aminochinolin-hydrobromid wurde? nach dem Kühlen des ReaktlonsgemischeE in einem Eisbad,atfJItriert, Durch Zugabe von übersehüssiger BrOEiwasserstoff säure zum FiItrat und Zugabe von .ausreichend Äther, um eine irübung -zu; bewirken, wurden kristalle des Monohydro bromides von 6-Hethoxy-8-/r4'-methyl-4l-nitro)'pentyl7--amino-chinolin ausgefällt, Erach der Umkristallisation aus Äthanol wog das Produkt 18,2 gj Schmelzpunkt 193-19#°C (Zersetzung). Durch zweimalige weitere Umkristallisation stieg der Schmelz-. punkt auf 196-196,5°0 (Zersetzung)* :: -the "under Bückfluß heated ,. B a s · precipitated ö-Eetlioxy-S-aminoquinoline hydrobromide was? after cooling the ReaktlonsgemischeE in an ice bath, atfJItriert, by addition of acid to übersehüssiger BrOEiwasserstoff FiItrat and adding .ausreichend ether to a irübung -to; cause were crystals of the monohydrochloride bromide of 6-Hethoxy-8- / r4'-methyl-4-nitro l) 'pentyl7 - amino-quinoline precipitated He weighed ch a recrystallization from ethanol, the product 18 ., 2 gj melting point 193-19 ° C # (decomposition) through twice more recrystallization the melting point rose to 196 to 196.5 ° 0 (decomposition) *::. -

Analyse: Berechnet für G.jgH .11-0,,HBr: G 50,00} H 5,77} gefunden '/ : G 50,27} H 5,80.Analysis: Calculated for G.jgH .11-0,, HBr: G 50.00} H 5.77} found '/: G 50.27} H 5.80.

Eine Suspension von 18,2 g 6-Methöxy-8--^r4l--methyl-4'—nitro)-pentylJ-aminO-chinolinhydrobromid in 200.com Wässer wurde mit einem Überschuss an JfatriumhydroxjT-dlÖsung behandelt und dann mit Äther extrahieirt. Die Ätherlösung wurde nach der Extraktion mit einer gesättigten, llatriumchloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet, Aus der Lösung wurde das Trockejimittel abfiltriert und der Äther abgedampft. Eine Lösung des Rüekstands in 100 ecm ; absol±em Äthanol wurde bei 75°G mit 300 mg eines 10bigen Palladium-Eohle-Katalysior,s bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3 Atmosphären so 1-ange geschüttelt, bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Das Eeaktionsgemisch, das.das 6-Kethoxy-S-Z^'-amino-^1 -methyl)-pentyl7-amino-cMnölin enthielt, wurde gekühlt und der Katalysator abfiltriert. Zu dem die freie Base enthaltenden Gemisch wurde ein überschuss ^n Jodwasserstoffsäure in Äthanol gegeben, Anschliessend wurde ausreichend Äther zugesetzt, um eine Trübung zu bewirken* Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abfiltriert.» Er wurde aus einer Lösung von Äthanol ,und Isopropanol. umkristalllsiert. Man erhielt 22,5 g 6-rMethoxy-8-^C4'-amino-^*-methyl)-pentyl7-amino-chinolin-dihydrojodid als gelbes Pulver} Schmelz- ■ punktj 219-22O0G (Zersetzung), Durch weitere Uffikristallisationen · wurde der Schmelzpunkt nicht erhöht.A suspension of 18.2 g of 6-methoxy-8- ^ r4 l -methyl-4'-nitro) -pentyl-aminO-quinoline hydrobromide in 200% water was treated with an excess of sodium hydroxide solution and then with ether extracted. After extraction with a saturated sodium chloride solution, the ether solution was dried over magnesium sulfate. The desiccant was filtered off from the solution and the ether was evaporated. A solution of the residue in 100 ecm; Absolute ethanol was shaken at 75 ° G with 300 mg of a 10bigen palladium-carbon catalyst at a hydrogen pressure of about 3 atmospheres until 3 molar equivalents of hydrogen had been absorbed. The reaction mixture, which contained the 6-kethoxy-AN (amino- ( 1- methyl) -pentyl7-amino-cMnoline, was cooled and the catalyst was filtered off. An excess of hydriodic acid in ethanol was added to the mixture containing the free base. Sufficient ether was then added to cause turbidity. The mixture was cooled in an ice bath and the precipitate was filtered off. " It was made from a solution of ethanol and isopropanol. recrystallized. 22.5 g of 6-methoxy-8- ^ C4'-amino- ^ * - methyl) -pentyl7-amino-quinoline-dihydroiodide were obtained as a yellow powder} melting point 219-220 0 G (decomposition), by further Uffi crystallizations · the melting point was not increased.

Analyse: Berechnet für P1gl^ H-0.2HI: 0 36,31: H 4,76J H 7,94} gefunden " : C 36,52}^4,921^7,74.Analysis: Calculated for P 1 gl ^ H-0.2HI: 0 36.31: H 4.76J H 7.94} found ": C 36.52} ^ 4.921 ^ 7.74.

0üSff23/18W BAD ÖRiGINAL·0üSff23 / 18W BAD ÖRiGINAL

Claims (1)

P A T E I T A Ϊ S P R U C H SP A T E I T A Ϊ S P R U C H S Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-8-/r4'-methyl-4'-amino)· pentyl7-äinino-chinolin der FormelProcess for the preparation of 6-methoxy-8- / r4'-methyl-4'-amino) pentyl7-ainino-quinoline of the formula CH-CH- NH-CH2-CH2-CH2-C-NH2 NH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -C-NH 2 CH-CH- und von dessen Säureanlagerungssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Brom-4-methyl-4-nitro-pentan mit 6-Tlethoxy-8-aminochinolin kondensiert, die erhaltene Verbindung der Formeland its acid addition salts, characterized in that 1-bromo-4-methyl-4-nitro-pentane is mixed with 6-thoxy-8-aminoquinoline condensed, the compound of formula obtained CH-CH- SiH-CH2-CH2-CH2-C-B[O2 . HBrSiH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CB [O 2 . HBr CH*CH * hydriert und -gegebenenfalls das erhaltene 6-Methoxy-8-/T4'-methyl-4'-amino)—pentyl7~amino-chinolin in Säureanlagerungssalze überführt.hydrogenated and optionally the 6-methoxy-8- / T4'-methyl-4'-amino) -pentyl7-amino-quinoline obtained converted into acid addition salts. FürFor The Regents of the University of MichiganThe Regents of the University of Michigan RechtsTo the right BAD ORIGINAL 009823/18 72BATH ORIGINAL 009823/18 72
DE19651620228 1964-06-01 1965-05-31 Process for the preparation of 6-methoxy-8 - [(4'-methyl-4'-amino) -pentyl] -amino-quinoline and its acidic addition salts Pending DE1620228A1 (en)

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