DE1620151C

DE1620151C - 10 Piperazino dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadien derivate und Verfahren zu ihrer Herstel lung

Info

Publication number: DE1620151C
Authority: DE
Inventors: Jean Clement Sceaux Seine Fouche (Frankreich)
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Publication date: 1972-02-17

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 10-Piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadienderiväte der allgemeinen Formel I

(I)

N-R

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxyäthoxyäthyl-, Propin- oder Carbäthoxymethylgruppe, eine gegebenenfalls phenylsubstituierte Äthyl- oder Propenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyanorest substituierte Benzylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II

(H)

in der X einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, mit einem Piperazinderivat der Formel III

N—R

(III)

in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß arbeitet oder daß man, wenn R kein Wasserstoffatom darstellt, einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel IV

X-R'

(IV)

in der X die oben angegebene Bedeutung und R' die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, mit 10-Piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien der Formel V

(V)

NH

in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß umsetzt.

Dabei ist es vorteilhaft, mit einem Überschuß an basischen Derivaten der allgemeinen Formeln III oder V zu arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können, ausgehend von dem entsprechenden Alkohol der Formel VI

(VI)

beschrieben von V i 11 a η i et al, J. Med. Pharm. Chem., 5, 373 (1962), nach den üblichen Methoden zur Herstellung reaktionsfähiger Ester, ausgehend von den entsprechenden Alkoholen, hergestellt werden.

Geeignete reaktionsfähige Esterreste sind z. B. ein Halogenatom, der Rest eines Schwefelsäureesters oder der Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden wie Destillation, Kristallisation, Chromatographie oder durch chemische Methoden wie Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung besteht darin, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar ist.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze weisen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften auf; sie sind insbesondere sehr wirksam auf das Zentralnervensystem als Sedativä und antidepressive Mittel; sie besitzen auch eine gute antihistaminische und spasmolytische Wirkung und Antiserotoninwirkung. *

Es sei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel VII

40

(VII)

N-Q

in der Q ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, einen Hydroxyäthylrest, einen Hydroxyäthoxyäthylrest, einen Benzylrest, einen im Ring in o-, m- oder p-Stellung durch einen Methylrest substituierten Benzylrest, einen 2-Phenyläthyl- oder den Cinnamylrest bedeutet, ganz besonders wertvoll sind.

Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form von Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren,

d. h. in den Verwendungsdosen nicht toxischen Salzen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze kann man die Salze von Mineralsäuren, beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, oder von organischen Säuren wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylenbis-ß-oxynaphthoate oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Die Salze können durch Umsetzung der Basen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die medizinischen Präparate enthalten eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Basen oder der Salze in reiner Form oder zusammen mit einem Verdünnungsmittel oder JJmhüllungsmittel und/oder verschiedenen Excipientien. Besonders geeignet sind diejenigen Präparate, die sich zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Die festen Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulaten vorliegen. In diesen Präparaten ist die Wirksubstanz mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Präparate können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat,' enthalten.

Die flüssigen Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren vorliegen, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Mittel können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. Netzmittel, Süßstoffe oder Geschmacks- oder Geruchsmittel, enthalten.

Die die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen enthaltenden Präparate zur parenteralen Verabreichchung können sterile wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat verwenden. Diese Präparate können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen vorgenommen werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Diese Präparate können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem beliebigen anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.

Die Präparate zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer der Wirksubstanz Excipientien, wie Kakaobutter oder Suppo-Wachs, enthalten.

Die anzuwendenden Dosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab: Für orale Verabreichung können sie 5 bis 100 mg Wirksubstanz je Tag für einen Erwachsenen betragen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Ö e i s ρ i e 1 1

Zu einer in einem Eisbad abgekühlten Lösung von 6,30 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien in 60 ecm wasserfreiem Chloroform setzt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 10,7 g Thionylchlorid in 45 ecm wasserfreiem Chloroform zu, ohne 5°C zu überschreiten. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5° C und dann 3 Stunden bei 25° C gehalten. Die Lösungsmittel werden anschließend im Vakuum verdampft (Innentemperatur unterhalb 30° C). Der erhaltene Rückstand wird in 30 ecm wasserfreiem Benzol aufgenommen, und das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum verdampft.

Das so hergestellte 10-Chlordibenzo[a,d]cycloheptadien wird in 60 ecm wasserfreiem Benzol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 18,0 g 1-Methylpiperazin in 60 ecm wasserfreiem Benzol unter Rückfluß zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man nacheinander 100 ecm Diäthyläther und 100 ecm destilliertes Wasser zu. Die abdekantierte organische Phase wird dreimal bis zur Neutralität mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann nacheinander mit 50 ecm einer wäßrigen 2n-Essigsäurelösung und 15 ecm einer wäßrigen 2 n-Salzsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 15 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das Produkt, das sich abscheidet, wird dreimal mit insgesamt 200 ecm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der feste Rückstand (4 g) wird aus 30 ecm Isopropyläther umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0⁰C werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit 4 ecm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,30 g 10-(4-Methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien F. 127,5°C. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester schmilzt das reine Produkt bei 128° C.

Beispiel 2

Eine Lösung von rohem 10-Chlordibenzo[a,d]-cycloheptadien (hergestellt aus 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien) in 60 ecm wasserfreiem Benzol wird innerhalb von 25 Minuten zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 20 g 1-Äthylpiperazin in 60 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm Diäthyläther und 100 ecm destilliertes Wasser zu. Die abdekantierte organische Phase wird achtmal (bis zur Neutralität) mit insgesamt 400 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann nacheinander mit 120 ecm einer wäßrigen 2 n-Essigsäurelösung und mit 25 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 50 ecm Diäthyläther gewaschen und dann mit 60 ecm 10 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Produkt wird zweimal mit insgesamt 150 ecm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (3,7 g) wird in 10 ecm Äthanol gelöst und mit 8 ecm einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (mit einem Gehalt von 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter) behandelt. Nach Abkühlen auf 0° C werden die abgeschiedenen Kristalle abgesaugt und dreimal mit insgesamt 30 ecm eines Gemisches gleicher Volumteile von Äther und Äthanol gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 4,7 g Produkt, das man aus 200 ecm Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4,3 g 10-(4-Äthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien-dihydrochlorid, das bei etwa 234 bis 235° C schmilzt.

B e isp iel 3

Eine Lösung von rohem 10-Chlordibenzo[a,d]-cycloheptadien (erhalten aus 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien) in 50 ecm wasserfreiem Benzol wird innerhalb von 2 Stunden zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 25,2 g l-(Hydroxyäthyl)-piperazin in 60 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Man erhitzt anschließend das Reaktions-

gemisch 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm Diäthyläther und 100 ecm Wasser zu. Die abdekantierte organische Phase wird sechsmal (bis zur Neutralität) mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann dreimal 5 mit 120 ecm einer wäßrigen 1 n-Methansulfonsäurelösung extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 50 ecm Diäthyläther gewaschen und dann mit 20 ecm 10 η-Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base wird zweimal mit insgesamt 100 ecm Methylen- ι ο chlorid extrahiert, und die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (4 g) wird aus 30 ecm Isopropyläther umkristallisiert. Nach Abkühlen auf 0⁰C werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und mit 5 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 3,8 g 10-(4-Hydroxyäthyl - piperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 100⁰C.

Beispiel 4

20

Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien und 31,3g 1-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin aus und erhält nach Umkristallisieren aus 45 ecm Isopropyläther 4,6 g 10-(4-Hydroxyäthoxyäthylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 72° C.

Beisp\ie\j 5

Man. arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 15,8 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien und 43 g wasserfreiem Piperazin aus und erhält so nach Umkristallisieren aus 25 ecm Isopropyläther 5,6 g 10-Piperazinodibenzo[a,d]cycIoheptadien, F. 114°C.

Beispiel 6

Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien und 20,6 g 1-Cinnamylpiperazin aus, erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß und erhält so nach Umkristallisieren aus 30 ecm Isopropyläther 5,2 g 10-(4-Cinnamylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 95°C.

B e i s ρ i e 1 7

Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien und 31,5 g 1-Benzylpiperazin aus und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß und erhält so nach Umkristallisieren aus 120 ecm Isopropyläther 4,1g 10-(4-Benzylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 143° C.

Beispiel 8

Man arbeitet wie im Beispiel 3, geht jedoch von 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d3cycloheptadien und 34 g l-(3-Methylbenzyl)-piperazin aus und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Man erhält so nach Umkristallisieren aus 60ecm Heptan 4,6g 10-[4-(3-Methylbenzyl) - piperazino] - dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 110⁰C.

60 B e i s ρ i e 1 9

. Zu einer Lösung von 0,47 g 10-Piperazinodibenzo-[a,d]cycloheptadien in 10 ecm wasserfreiem Äthanol setzt man eine Lösung von 0,11 g Benzylchlorid in 10 ecm wasserfreiem Äthanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird in 6 ecm 2 n-Methansulfonsäure und 20 ecm Äther aufgenommen. Die saure Lösung wird abdekantiert und dann nach und nach durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 eingestellt. Das auftretende öl wird dreimal mit insgesamt 70 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,31 g) wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 0,16 g 10-(4-Benzylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 145 bis 146° C.

B e i s ρ ie I 10

Zu einer Lösung von 16,7 g 10-Piperazin odibenzo-[a,d]cycloheptadien in 250 ccrn wasserfreiem Äthanol setzt man eine Lösung von 4,70 g p-Methoxybenzylchlorid in 20 ecm wasserfreiem Äthanol zu. Das Reaktionsgemisch wird 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 70 ecm 2 n-Methansulfonsäure, 50 ecm destilliertem Wasser und 120 ecm Äther behandelt. Die saure Lösung wird abdekantiert und dann nach und nach durch Zugabe einer 2 n-Natriumhydroxydlösung auf pH 5 eingestellt. Das auftretende öl wird mit 200 ecm Methylenchlorid extrahiert und dann dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung eingedampft. Der ölige Rückstand (8,9 g) wird in 35 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach 4stündigem Abkühlen auf 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 20 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 6,65 g 10-[4-(4-Methoxybenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 130⁰C.

Beispiel 11

Man arbeitet wie im Beispiel 10, geht jedoch von 16,7 g 10-Piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadien und 4,83 g p-Chlorbenzylchlorid aus und erhält so nach Kristallisieren aus 120 ecm Essigsäureäthylester 9,6 g 10 - [4 - (4 - Chlorbenzyl) - piperazino] - dibenzo[a,d]-cycloheptadien, F. 164° C.

Beispiel 12

Man arbeitet wie im Beispiel 10, geht jedoch von

15.0 g 10-Piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadien und 3,90 g p-Fluorbenzylchlorid aus und erhält so nach Umkristallisieren aus 25 ecm Isopropyläther 5,2 g 10 - [4 - (4 - Fluorbenzyl) - piperazino] - dibenzo[a,d]-cycloheptadien, F. 98° C.

Beispiel 13

Man arbeitet wie im Beispiel 10, geht jedoch von 36,7 g 10-Piperazinodibenzo[a,d]cycloheptadien und 11,35 g p-Nitrobenzylchlorid aus und erhält so nach Umkristallisätion aus 300 ecm Essigsäureäthylester

22.1 g 10-[4-(4-Nitrobenzyl)-piperazino]-dibenzo-[a,d]cycloheptadien, F. 172° C.

■ B ei s ρ ie I 14

Eine Lösung von rohem 10-Chlordiberizo[a,d]-cycloheptadien (erhalten aus 21,0g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien) in 150 ecm wasserfreiem Benzol wird innerhalb von 30 Minuten zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 38,0 g 1-(I-Phenyläthyl)-piperazin in 150 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend

13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 150 ecm Äther, 200 ecm destilliertes Wasser und 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) zu. Die abdekantierte organische Lösung wird dreimal mit insgesamt 390 ecm 2 n-Methansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten säuren Lösungen werden mit 150 ecm Diäthyläther gewaschen und mit 100 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das sich abscheidende öl wird zweimal mit insgesamt 400 ecm Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (14,4 g) besteht aus einem Gemisch der zwei Diastereoisomeren des 10-[4-(l-Phenyläthyl)-piperazino]-dibenzo-[a,d]cycloheptadiens. Man kann die Trennung dieser zwei Formen auf folgende Weise vornehmen: Der Rückstand (14,4 g) wird in der Wärme in 40 ecm Essigsäureäthylester gelöst. Nach 6stündigem Abkühlen auf 3° C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 25 ecm eisgekühltem Essigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 7,9 g Kristalle A, die bei etwa 105 bis 110⁰C schmelzen. Durch Eindampfen des Filtrats gewinnt man einen Rückstand A' (fog).

Durch Umkristallisation der Kristalle A (7,9 g) aus 30 ecm Essigsäureäthylester isoliert man 4,6 g Kristalle B, die bei etwa 114 bis 118°C schmelzen. Durch Behandlung dieser Kristalle B in 35 ecm Acetonitril mit 6,65 g Pikrinsäure isoliert man ein kristallisiertes Dipikrat C (10,2 g), das bei etwa 199 bis 200⁰C schmilzt. Durch Behandlung des Dipikrats C mit einer wäßrigen Äthanolaminlösung erhält man 4,0 g einer öligen Base, aus der man nach Behandlung mit 55 ecm Isopropyläther 2,17 g Kristalle D isoliert, die bei etwa 13O⁰C schmelzen. Eine erneute Kristallisation aus Isopropyläther liefert Kristalle E, die scharf bei 136°C schmelzen und aus einer der reinen Formen («-Form genannt) des 10-f_4-(l-Phenyläthyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cyclopentadien bestehen.

Der Rückstand A' (6,5 g) wird in 45 ecm Acetonitril gelöst und mit 9,95 g Pikrinsäure behandelt, wobei ein kristallisiertes" Dipikrat B' (10,4 g) erhalten wird, das bei etwa 185 bis 187°C schmilzt. Durch Behandlung dieses Dipikrats B' mit einer wäßrigen Äthanolaminlösung kann man 4,05 g einer öligen Base isolieren, die nach Lösen in 62 ecm Isopropyläther in der Wärme beim Abkühlen auf 3 bis 5° C während 15 Stunden 3,15 g Kristalle C, F. 96 bis 98° C, liefern. Der Schmelzpunkt ändert sich durch eineerneute Kristallisation aus Isopropyläther nicht. Diese Kristalle C stellen die zweite Form (ß-Form genannt) des 10 - [4 - (1 - Phenyläthyl) - piperazino] - dibenzo[a,d]-cycloheptadiens dar. ■'■.;■

Das als Ausgangssubstanz verwendete 1-(1-Phenyläthyl)-piperazin (Kp.0,25 = 114 bis 115° C) wird durch Umsetzung von 1 -Chlor-1-phenyläthan mit wasserfreiem ■ Piperazin in Äthanol hergestellt. -

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Eine Lösung von rohem 10-Chlordibenzo[a,d]-eyeloheptadien (erhalten aus 6,3 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptatien) in 60 ecm wasserfreiem Benzol >wird innerhalb von 30 Minuten zu einer zum Rückfluß.· erhitzten Lösung von 22,8 g 1-(2-MethylbenzyO-piperazin in 60 ecm wasserfreiem Benzol zugegeben. Man setzt das Erhitzen unter Rückfluß 20 Stunden fort. Nach Abkühlen setzt man 100 ecm Äther und 100 ecm Wasser zu. Die abdekantierte organische Schicht wird mit 10 Γ Wasser (bis zur Neutralität) gewaschen, viermal mit insgesamt 150 ecm 1 n-Methansulfonsäure extrahiert und mit 60 ecm Wasser gewaschen. Die sauren Extrakte werden mit 60 ecm Äther gewaschen und dann mit 20 ecm Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Die Base

ίο wird dreimal mit insgesamt 150 ecm Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die erhaltene Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert die erhaltenen 7,3 g roher Base aus 45 ecm Heptan um. Man erhält so 4,8g 10-[4-(2-Methylbenzyl)-piperazino]-dibenzo-[a,d]cycloheptadien, F. 138° C.

Das l-(2-Methylbenzyl)-piperazin (Kp._0-9 = 113 bis 115°C) erhält man durch Umsetzung von 2-Methylbenzylbromid mit Piperazin in Methanol.

Beispiel 16

Man arbeitet wie im Beispiel 15, ersetzt jedoch das

1 - (2 - Methylbenzyl) - piperazin durch 1 - (4 - Methylbenzyl)-piperazin und erhält so nach Umkristallisieren aus Heptan 3,6 g 10-[4-(4-Methylbenzyl)-piperazino]-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 135°C.

Beispiel 17

Man arbeitet wie im Beispiel 15, geht jedoch von aus 17,9 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien stammendem 10-Chlordibenzo[a,d]cycloheptadien und 31,5 g 1-Allylpiperazin aus. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Isopropanol 11,4 g 10-(4-AlIyI-piperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 80 bis 82° C.

B e i s ρ i e 1 18

Man arbeitet wie im Beispiel 15, geht jedoch von aus 17,9 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien stammendem 10-Chlordibenzo[a,d]cycloheptadien und 31 g l-(Propin-2-yl)-piperazin aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Isopropanol 6,2 g 10-[4-(Propin - 2 - yl) - piperazino] - dibenzo[a,d]cycloheptadien,

F. 131°C.

Beispiel 19

Man setzt eine Lösung von 3,7 g 1-Chlormethyl-4-cyanobenzol in 50 ecm Äthanol innerhalb von 10 Minuten zu einer zum Rückfluß erhitzten Lösung von 13,5 g lO-PiperazinodibenzoCa^cycloheptadien in 200 ecm Äthanol zu. Man erhitzt 18 Stunden unter Rückfluß. Dann läßt man abkühlen und filtriert unlösliches Material ab, das man mit 45 ecm Äthanol wäscht. Man kristallisiert aus 350 ecm Essigsäureäthylester um. Man erhält 8,1 g 10-[4-(4-Cyanobenzyl) - piperazino] - dibenzo[a,d]cycloheptadien, F. 202⁰C. ,

B e i s ρ i e 1 20

Man arbeitet wie im Beispiel 15, geht jedoch von aus 17,9 g 10-Hydroxydibenzo[a,d]cycloheptadien stammendem 10-Chlordibenzo[a,d]cycloheptadien und 43 g l-Äthoxycarbonylmethyl-piperazin (Kp.₈ = 110 bis 112°C) aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 11,1 g 10-(4-Äthqxycarbonylmethyl-piperazinoi-dibenzoQuäJcycioheptadien, F.79'C.

209 608/158

Beispiel 21

Man stellt nach üblicher Arbeitsweise Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

10-(4-Methyl-piperazino)-

dibenzo[a,d]-cycloheptadien 5 mg

Stärke 110 mg

Kolloidale Kieselsäure 32 mg

Magnesiumstearat 3 mg.

Beispiel 22

Man stellt nach der üblichen Arbeitsweise Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:

10-(4-Methyl-piperazino)-

dibenzo[a,d]cycloheptadien 25 mg

Stärke 92 mg

Kolloidale Kieselsäure 30 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Beispiel 23

10-(4-Hydroxyäthyl-piperazino)-

dibenzo[a,d]-cycloheptadien 25 mg

Stärke 92 mg

Kolloidale Kieselsäure 30 mg

Magnesiumstearat : 3 mg

IO

20

35

40

45

30

Vergleichsversuche

Sedative Aktivität — Kampftest durch Elektroschock (Maus)

Der Versuch wird bei männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 28 g durchgeführt, die man ohne vorherige Isolierung streitsüchtig macht, indem man an eine Metallplatte, auf die die Tiere 2 und 2 gesetzt werden, einen elektrischen Strom anlegt.

Die DA₅₀ eines Produkts ist die Dosis, die den durch Elektroschock verursachten Kampf auf der Höhe seiner Wirkung bei 50% der Mäusepaare unterdrückt (der Kampf wird als unterdrückt angesehen, wenn während einer Beobachtungsperiode von 3 Minuten nicht mehr als drei Angriffe erfolgen).

Antihistamiriische Aktivität

(Methode von B ο ν e t—S taub am Meerschweinchen)

Mari verabreicht auf subkutanem Weg (s. c.) oder per os an Meerschweinchen variierende Dosen des zu untersuchenden Produkts. Nach 30 Minuten (bei subkutaner Verabreichung) oder 90 Minuten (bei Verabreichung per os) injiziert man auf intravenösem Weg 500 toxische Dosen Histamin. Man registriert die jeder Dosis des untersuchten Produkts entspre-• chende Tötung, dann berechnet man die Dosis, die 50% der Tiere gegen diese 500 tödlichen Histamindosen schützt (DAj₀).

Toxizität

Man bestimmt die Dosis (in mg kg p. o.) des Produkts (DL₃₀), die bei oraler Verabreichung an Mäuse die Tötung von 50% der Tiere hervorruft.

	Toxizität I	DL₅₀ in	Anti- histaminische	Sedative
Beispiele	mg/kg	p.o.	Aktivität DA₅₀ in	Aktivität DA₅₀ in
		175	mg/kg	mg/kg P-O-
1		165	0,45 p. o.	2,5
•2		160	0,35 s. c.	4
3		.150	0,4 s. c.	6,5
4		85	0,5 s. c.	6,2
5	oberhalb	800 .	0,6 s. c.	2,5
6		1320		8
7 = 9	oberhalb	800	1,4 p. o.
8		650	1,5 p.o.
10	oberhalb	1600	2 p. o.
11		1200	2,5 p. o.
12		1470	2,2 p. o.
13	oberhalb	900	1,8 p. o.
14	oberhalb	800	1,6 p. o.
15	oberhalb	800	3,4 p. o.	12 .
16		160	2,6 p. o.
17		300	0,3 s. c.
18	oberhalb	1600		10
19		550	5,2 p. o.
20			0,35 s. c.
Amitryp-		220
tilin*)....			18 s. c.
			> 20 p. o.	25
Beispiel 1 der
belgischen
Patentschrift		230
616 905 ...			> 20 p. o.
		> 20 s. c.

*) S-iS-DimethylaminopropylidenJ-dibenzo^.dJcycloheptadien.

Claims

Patentansprüche:

1. 10 - Piperazino - dibenzo[a,d]cycloheptadienderivate der allgemeinen Formel I

N—R

55 in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxyäthoxyäthyl-, Propin- oder Carbäthoxymethylgruppe, eine gegebenenfalls phenylsubstituierte Äthyl- oder Propenylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyanorest substituierte Benzylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

2. 10 - (4- Methylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien.

3. 10 - (4 - Benzylpiperazino) - dibenzo[a,d]cycloheptadien.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II

(H)

in der X einen reaktionsfähigen Esterrest bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III

HN

N-R

(III)

in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt, wobei man in einem inerten* organischen Lösungsmittel unter Rückfluß

arbeitet, oder daß man, wenn R kein Wasserstoffatom darstellt, einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel IV

X-R'

(IV)

in der X die oben angegebenen Bedeutungen und R' die gleiche Bedeutung wie R mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, mit 10-Piperazino-dibenzo[a,d]cycloheptadien der Formel V

(V)

NH

in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Rückfluß umsetzt.