DE1620105A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen organischen Nitroverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen organischen NitroverbindungenInfo
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- DE1620105A1 DE1620105A1 DE19651620105 DE1620105A DE1620105A1 DE 1620105 A1 DE1620105 A1 DE 1620105A1 DE 19651620105 DE19651620105 DE 19651620105 DE 1620105 A DE1620105 A DE 1620105A DE 1620105 A1 DE1620105 A1 DE 1620105A1
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Description
DR. ING, F. "Vl* ""STIIOFF
DIPL. ING. «.PULS
Dr.Expl
S ΜΪΓΝΟΙΓΕΪΪ 9
SCnW1EIGEHSTIlASSE 2
ΙίΤ MÜNCHEN
1A-29 604
Be- a ο h r e i* b χι,-ηζg.-zu
der Pat en t anmeldung
Parke, Davis & Gompany Detroit 32, Michigan ,H.S,A,
betreffend . ;' - ' ' ;·
Verfahren zur Herstellung von neuen organiachen ITitro- ·
·■.-·;■.-■■ -'■■■■ · verbindungen. ' '"· '·
Die Erfindung bezieht sieh auf-neue organisohl
Hijbroverbindungen insbesondere bezieht sie· sich auf
neue ($> —(Aminoalkoxyphenyl)-QL -nitrostilbenverbindungen,
auf deren Säureadditionssalze und deren quätemären ,
ABimoniiimsalze, und auf Verfahren zu deren Herstellung.
to oo O
In der JOrm.ihrer.freien Base können die Yertt
nach der Erfindung durch die Strukturformel
- - 2 - 1A-29 604
dargestellt werden. In dieser formel bedeutet A eine Äthylen- oder Propylehgruppe, R1 und Ep
niedere Alkylgruppen oder H1 und H2 kombiniert
zusammen eine Öxydiäthylengruppe oder niedere Alkylengruppen mit 4»5»6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen,
von denen 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit
dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ferner bedeuten R, und R. Wasserstoff,
niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogen oder
eine Trifluormethylwagruppe. Wenn R1 und R2 kombiniert
sind, und eine Öxydiäthylengruppe darstellen, "bedeutet
die G-ruppe -NR1R2 das.MorphOlinoradikal.
Wenn R^ und Rp kombiniert sind und eine niedere
Alkylengruppe bedeuten, stellt die Gruppe -ΗΕ^ιϊ«
ein Pyrrolidino-, niederen Alkylpyrrolidino-, Piperidino- oder niederen Alkylpiperidinorest dar.
In den Verbindungen nach der Erfindung sind Methyl- und Äthylgruppen die bevorzugten niederen Alkylgruppen.
Die bevorzugten niederen Alkoxygruppen sind Methoxy- und ithoxygruppen. Das bevorzugte Halogen
ist Chlor, und die Gruppe A ist vorzugsweise eine Ithylengruppe* . ■ · ■ ·.'
Gemäß -der' Erfindung werden die vorstehenden '.
Verbindungen hergestellt, indem ein Triaryläthanol
der Formel
9803/172
1A-29 604
oder ein Triarylathy1en der Formel
mit Salpetersäure umsetzt, wdrin A, H1, R2, R-z und
R. wieoben definiert sind. Mindestens ein Mol, vorzugsweise
bis zu vier Mole oder mehr Salpetersäure
werden je Mol Triaryläthanol oder Triaryläthylen ver-
QQd80 8/112 7
- 4 - 1.A-29 604
wendet. Die Konzentration der Salpetersäure und die Dauer der Reaktion hängen etwas von der Natur der Gruppen
ab, die an den aromatischen Ringen substituiert sind. Aber im allgemeinen wird die Reaktion bei einer
Temperatur von etwa 20 bis 10O0C, in einer Minute bis
zu mehreren Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei höheren Temperaturen angewendet
werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure in 5 bis 20 Minuten bei
40 bis 65° durchgeführt. Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch schwächere Konzentrationen
der Salpetersäure mit Erfolg angewendet werden. Einige geeignete Lösungsmittel für die.Reaktion sind Alkansäuren,
wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Kohlenstofftetrachlorid und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Das Produkt Kann direkt ale Nitrat mit nachfolgender Basischmachung als freie Base isoliert
werden, oder bei einer Basischmachung und anschließender Salzbildung als Säureadditionssalz oder als
quaternäres Ammoniumsalz.
Beim vorstehenden Verfahren ist es nicht kritisch, ob das Ausgangsmaterial für die Verwendung ausgewählt
wird, die, Triäryläthwnoiverbindung oder die TriaryΙα thy lenverbindung ist, da die erstgenannte in die letztgenannte
durch Dehydratation im Laufe der Reaktion
8/1727
·- 5 - 1Ä-29 604
mit Salpetersäure umgewandelt -werden kann. Aus dem gleichen Grunde kann auch ein Gemisch der Iriäryläthanolverbindung
und der Iriaryläthylenverbindung
mit voll zufriedenstellenden Ergebnissen als,Ausgangsmaterial
verwendet werden. Die Triaryläthänolverbindungen
können hergestellt werden durch Umsetzung . ■ eines Benzophenons der Formel ' ■
.-0-A-NR1R2 ...· . - I
mit einem Benzylmagnesiumhalogenid der Formel.
HaI-Mg-CH,
in wasserfreiem ätherischem Lösungsmittel mit ,anschließender
Hydrolyse des Reaktionsproduktes. mit Ammoniumchloridlosung, wobei A, R^, R2, R, und R, wie, oben definiert
sind und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet.
Die. Triäthylenverbindungen werden hergestellt
durch Dehydratation der Triaryläthanolverblndungen zfBo
durch Behandlung mit Mineralsäure. Die Dehydratation
kann in einer Stunde,durch Erwärmen mit 85$iger Phosphorsäure
auf 90 - 100° durchgeführt-werden, DieJTriaryläthylenverbindungen
können auch direkt aus der Umsetzung des. Benzophenonderivates und des Benzylmagnesiumhaiogenidderivates
unter Verwendung von Mineralsäuren für
009808/1721
- β - 1Α-29 604
die Hydrolyse des Reaktionsgemisches erhalten, werden
bei einer längeren Reaktionszeit oder bei höheren Temperaturen während der Hydrolyse. Andererseits wird
eine verlängerte Behandlung mit Mineralsäure vermieden, falls man die Triarylathanolverbindung zu erhalten wünscht.
In einem besonderen Fall kann die Identität des Reaktionsproauktes
als Triarylathanolverbindung oder als Triaryläthylenverbindung
zweckmassig durch Bestimmung des Infrarotabsorptionsspektrums für die Hydroxylabsorption
festgestellt werden. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, daß das Produkt die Triaryläthano±verbindung
ist, während das Fehlen einer solchen Absorption anzeigt, daß eine Dehydratation stattgefunden hat, und daß das
Produkt "die Triaryläthylenverbindung ist. Eine schwache
Absorption zeigt, daß ein Gemisch von neiden gebildet wurde. .
Die Benzophenonverbindungen in der obigen Formel können nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt
werden, z.B. können sie hergestellt werden, indem man
eine 4-Hydroxybenzopiienonverbindung der Formel
mit einem Aminoalkylhalogenid eier i'ormel
0098 08/1121 -
- 7 - ' v 1A-29 6Ό4
in Gegenwart von llatriumhydrid umsetzt, wobei A,
R^. Η« und R, wie often definiert sind und Hai ein Halogen
vorzugsweise Chlor bedeutet. Die BenzoplienQnverbindungen
können auch erhalten werden, indem man ein
Benzonitrilderivat der Formel -V
mit einem Arylmagnesiiunhalogenid der Formel
Mg-HaI
in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt mit nachfolgender
Hydrolyse des Reaktionsgeniisches mit einer
Ammoniuffichloridlösung und weitere Hydrolyse des Reaktions-Produktes
durch Erwärmen mit Mineralsäure, wobei A, R1,
Pn und R^ wie oben definiert sind und Hai ein Halogen
bedeutet» In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen durch anschließende Neutralisierung oder
Basischmachung erhalten·
0098O8/T72
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
1A-29 604
Ebenfalls gemäß der Erfindung werden die vorgenannten Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt,
indem man eine Triaryläthylenverbindung
der Formel
•=CH
mit einem niederen Alkanoylnitrat umsetzt, unter Bildung einer Verbindung, die in Form ihrer freien
Base die Formel
nieder Alkanoyl
besitztj mit nachfolgendem Erwärmen der bo gebildeten
Verbindung mit einer starken Säure, wodurch eine
Eliminierung der Elemente einer niederen Alkansäure unter Einführung einer Doppelbindung stattfindet s wobei
009808/Mti > BAD ORIGINAL
- 9 - ' - ' 1A-29 604
. - . .- 162G1Q5
A, E1, Hg, R, und R. definiert sind, wie oben angegeben
wurde. Das bevorzugte niedere Alkanoyinitrat ist Acetylnitrat*
Die erste Stufe des Yerfahrens wird durchgeführt, indem man die Triaryläthylenverbindung mit mindestens
einem Äquivalent oder einem massigen Überschuss an
niederen Alkanoyinitrat behandelt« Die Reaktion wird durch
die Kühlung von aussen auf eine Temperatur· zwischen
-25 und +100O gemässigt. Ein geeignetes lösungsmittel
für die Umsetzung ist ein niederes Alkansäureanhydrid und die Reaktion wird am besten im Anschluss an die
Bildung des AcetyInitrat in situ aus der Umsetzung von
Salpetersäure und Essigsäureanhydrid durchgeführt. Die
—* -
zweite Stufe des Verfahrens wird durchgeführt,,indem
man das Zwischenprodukt i-Alkanoyloxy-2-nitroderivat der
vorstehenden Formel mit einer starken Säure erhitzt» Einige Beispiele geeigneter starker Säuren sind Phosphorsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Es
ist üblich oder zweckmässig, einen großen Überschuss der starken Säure ohne Zugabe von Lösungsmittel zu verwenden,
aber falls gewünscht, kann ein zusätzliches
nichtreagierendes Lösungsmittel, z.B. ein halogenierter
Kohlenwasserstoff verwendet werden. Ein Erwärmen mit
starken Säuren erfolgt gewöhnlich bei'80 - 120° '
während 15 Minuten bis 2 Stunden, obgleich auch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn man etwas
ausserhalb dieser 6-renzen arbeitet. Das Produkt kann
direkt als Säüreadditionssalz isoliert werden,: ferner
anschliessend an die Basischmachung'als freie Säure oder
1A-29 604
anschließend an eine Basischmachung und nachfolgende " '_
Salzbildung als Säureaddi-feionssalz·: oder quaternäres
Ammoniumsalz .
Ferner werden gemäss der Erfindung die vorstehenden iTitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem
man eine Nitroarylnitroäthanverbindung der Formel ·
mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, wobei A, R-j, R2»
R_ land R, wie oben definiert sind. Es wird mindestens die
■3 4-
berechnete Menge vorzugsweise ein beträchtlicher Überschuss
des Dehydrierungsmittels angewandt* Ein Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist ein Edelmetallkatalysator in
Kombination mit einem Wasserstoffaczeptor z.B. ein Ealladiumkatalysator
in Verbindung mit einer organischen Kitrover-;
bindung. Ein weiteres Beispiel eines geeigneten Dehydrierungsmittels ist Benzochinon. Die Reaktion wird bei.einer Temperatur
009808/172?
- ·* ■' -. - 11 - V 1A- 29 604
zwischen O und 200° durchgeführt, wobei die bevorzugte
Temperatur von dem verwendeten speziellen Dehydrierungsmittel abhängt. Bei einem Palladiümkatälysator und einer
organischen HTi tr ο verbindung liegt die übliche Temperatur
bei 60 - 180°, während mit einem Chinon die übliche Temperatur 0 bis 120° beträgt. Einige geeignete Lösungsmittel
für die Heaktion sind aromatische Eohlenwasseratoffe,wie
Benzol, Toluol und Xylol, ferner Dioxan, niedere Alkanols und Dimethylformamid. In Abhängigkeit
von den Seaktionsteilnehmern und der Temperatur verläuft
die Reaktion innerhalb 30 Minuten bis 3 Tagen vollständig.
Das Produkt kann als freie Base oder nach einer Salz- '"
bildung"^i^aoliwvt-^wey-deft, als Säureadditionssalz oder quaternär
es. Ammoniumsalz isoliert werden.
Die Triarylnitroäthanverbindung wie sie als Ausgangsmaterial, bei der vorstehenden Arbeitsweise erforderlich
ist, kann hergestellt werden, indem man einen
Aldehyd der Formel -
CHO
mit einem primären Amin umsetzt und das anfallende Könäensationsprodukt
mit einem Arylnitromethan der Formel
00980;B/l 727-
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unter Bildung eines Nitrostiltens zur Reaktion bringt
und diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumbromid der Formel
IgBr
umsetzt mit nachfolgender Hydrolyse des Produktes zur Triarylnitroäthanverbindung,
wobei A, R«, Rp» R* und R,
wie oben definiert sind.
Ferner werden gemäß der Erfindung die vorstehenden
Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt,
indem man eine Triarylnitroäthylenverbindung der Formel
)-M
mit einem Amin der Formel
HaI-A-NR1R2
009808/1727
- 15 - 1A-29 604
umsetzt, wobei A, K^, R2, R, und R/wie oben definiert
sind. Mistein salzbildendes Kation, vorzugsweise eines
Alkalimetalle, und Hai bedeutet ein Halogen. Die TrI-*
arylnitroäthylenverbindung der vorstehenden Formel kann als solche
zum Reaktionsgemisch zugegeben werden oder in situ gebildet werden, indem man das entsprechende Phenol mit einer starken Base, wie üFatriumhydridj, ITatriummethoxyd., oder Kaliumhydroxyd umsetzt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquivalenten
Mengen verwendet werden, oder vorzugsweise mit einem massigen Überschuss ein Amin* Einige geeignete
Lösungsmittel für Reaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, ferner niedere
Alkanole und Dimethylformamid» Im allgemeinen wird die
Reaktion bei· einer Temperatur von 0 bis 200° durchge- ,
führt t oder bei der Rückfluss temperatur des Lösungsmittels
in 30 Minuten bis 24 Stunden, wobei die kürzeren Reaktionszeiten
bei den höheren Temperaturen angewendet werden.
Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz
oder' cLuaternäres Ammoniumsalz durch Einstellung des
pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden»
Die als Ausgangsmaterial erforderlichen Triarylnitroäthylenverbindungen
bei der vorstehenden Arbeitsweise können hergestellt werden, indem man eine Benzophenonverbinder
Sormel
9808/1721
1A-29 604-
mit einem primären AmIn'umsetzt und das anfallende
. Kondensationsprodukt wird mit einem Arylnitromethan der Formel
O2N-GH2
zur Eeaktion bringt. Die Ausgangsstoffe können auch naoh anderen Methoden erhalten werden wie des näheren
in den nachstehenden Beispielen erläutert ist..
Noch weiter gemäß der Erfindung werden die vorstehenden
Nitrostilbenverbindungen nach der Erfindung hergestellt, indem man eine Halogenverbindung der Formel
-A-HaI
mit einem Amin der Formel
umsetzt, worin A, R1, Rp» R* und R. wie oben definiert
sind, Hai ein Halogen und M1 Wasserstoff oder ein salz- ·
bildendes Kation bedeutet. Wenngleich die Reaktionsteilneh-
n ä
äquivalenten Mengen ver-wendet werden können,
- -15 - v 1A-29 604
wird ein beträchtlicher Überschuß dee Amines, z.B. 5 - 5 Mole Amin je Möl Halogen bevorzugt. Einige
Beispiele geeigneter Lösungsmittel für die Reaktion sind niedere Alkenole, Äther und aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol. Man
kann auch zufriedenstellend einen Überschuß des Amins
als Lösungsmittel verwenden.·Im allgemeinen wird
die Reaktion bei einer Temperatur von 10 - 150° in 1 bis 72 Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren
■■-♦ - -
Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen ange- >
wendet werden. Das Produkt kann aiB freie Base oder
als Säureadditionssalz oder als quatßrnäres Ammoniumsalz
durch Einstellung des pH-Wertes oder durch Salzbildung isoliert werden.
Die als Ausgangsmaterial bei dieser Arbeitsweise erforderlichen Verbindungen können nach einer Vielzahl
von Methoden hergestellt werden, Z.B. wird eine
Säure der Formel
COOH
mit einem Äther der Formel
-Ä-Hal
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in Gegenwart einer Polypiiosphorsäure umgesetzt, und das
anfallende Benzophenon wird mit einem Benzylmagnesiumnalogenid
der Formel
HaI-Mg-CH2
umgesetzt, und das Produkt wird zur Iriaryläthanolverbindung
der Formel
se
hydrolysiert·. Die Verbindung wird dann mit Salpetersäure
umgesetzt, um die Halogenverbindung, die als Ausgangsmaterial bei dem vorstehenden Verfahren verwendet
wird, zu erzeugen, '
Die freien Basen nach der Erfindung bilden mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen
Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch verträgliche
Säureadditibnssalze werden mit Säuren gebildet, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Malein-
009808/1727
- 17 - 1A-29
säure, Apfelsäure, Glueonsäure, Ascorbinsäure,iamoinsäure,
und verwandte Säuren, ]Die Säureadditionasalze
können durch Umsetzung der freien Basen mit der aus- .
gewählten Säure durch Meta,thesia, durch Ionenaustausch oder
durch andere salzbildende Mittel erhalten werden.
Die freien Basen nach der Erfindungkönnen·auchr
quaternäre Ammoniumsalze bilden. Pharmazeijtiach brauch-; ■
bare guaternare Ammoniumsalze werden mit-salzbildenden
Mitteln wie Methyljodid, Mfeyi^äiä,. Ithylchlurid,
Ithylbromid, Ithyljodid, Benzylchlorid und^ Methyl-ptoluolsulfonat
gebildet». , ' .
Die freien Basen und Säuren sind im allgemeinen
für die Zwecke nach der Erfindung einander gleich- .
mäßig mit der Ausnahme, daß man das' eine oder andere wegen/
. - - ~: - / · ■■■" . ■ . ■ ' ■■■"-.
seiner speziellen löslichkeit bevorzugt«. Beide, die
freien Basen und die Salze nach der Erfindung /
können als cis-trans-Isomere vorkommen. ;
Die Verbindungen nach, der Erfindung "sind wertvolle
pharmazeutische Mittel«^Insbesondere üben
sie eine antiöastrogene, hypocholesterömische und.".,-.
befruchtungsverhindernde Wirksamkeit aus. Die · :
antiöstrogene Wirkung wird durch Verabreichung der ;
le&tverbindung und eines Standardöströgens,; wie
Östradiol an Versuchstieren, deren -Eierstöcke: Γ ■
entfernt wurden, bestimmt, wobei man am Ehde der ·,
0 0 9 8 00 IM 11
- 18 - 1A-29 604
Versuchszeit das Gewicht des Uterus mit dem Uterusgewicht·
von Tieren vergleicht, deren Bierstöcke entfernt waren und ein Standardöstrogen ohne das
Antiöstrogen erhielten. Bei diesem Versuch ist eine hohe antiö'strogene Wirkung mit niedrigem Uterusgewicht
assoziiert. Als hypocholesterämische Mittel verursachen die neuen Verbindungen einen Abfall
des Cholesterinspiegels im Blut. Ein bevorzugtes Antiöstrogenes und Antibefruehtungsverbindung
nach der Erfindung ist ^-/""p-^-Pyrrolidinoathoxy)-phenyl/
oC -nitro-4—methoxystilben. Eine bevorzugte
hypocholesterämische Verbindung nach der Erfindung ist ^(-</~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl__7-0L-nitro-4-methoxystilben.
Die Verbindungen nach der Erfindung sind bei oraler Verabreichung
wirksam aber sie können auch auf parenteralem Wege verabreicht werden, falls es gewünscht
wird« '
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele
erläutert.
- 19 - '*' ■ U-29
Unter Rühren gibt man log rauchende Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1.5) tropfenweise zu
einer Lösung von 10 g T-/~p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1»2~diphenyläthanol
in 100 com Essigsäure. Das Reaktionsgemlseh erwärmt sich im laufe der Zugabe
auf etwa 45° und wird dann 10 Minuten auf 65° erwärmt und in 600 ecm Eiswasser gegossen. Das anfallende
Gemisch macht man mit Natriumhydroxyd basisch bis auf einen pH-Wert von 10 bis 11 und zieht
mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein,
wobei man als Rückstand 06-^"p-(2-Diäthylaminoäthoxy
J -phenyl/- O^ V-nitros tuben erhält ι F. 87-890C,
nach Kristallisation aus Methanol» Das Maleat erhalt man durch Auflösung von 4,5 g der Base in
"15 ecm Äthanol Zugabe von -1,2 g Maleinsäure" und Zugabe
von' Äther zur Ausfällung des Produktes. Das Maleat sammelt man auf einem Filter und reinigt es
durch Umkristallisation aus Methanoläther.
Nach dem Verfahren nach Beispiel 1 unter Ersatz
einer äquivalenten Menge von 1-^~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl/ri-phenyl-2-(o-toljiyl-äthanol
für
0 09808/17^7
- 20 - 1A-29 604
p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1,2-diphenyläthanol
ist das Produkt OG -/""p-(2-Dimethylaminoathoxy)-phenyl/-φ*-nitro-21-methylstilgen;
P. 53-56° nach Umkristallisation aus Methanol. Das Monocitrat
erhält man durch Zugabe einer warmen Lösung von 4,5 g der Base in 15 ecm Methylethylketon zu
einer warmen Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ecm
Methyläthylketon. Das anfallende Gemisch wird abgekühlt,
und das unlösliche Monocitrat wird auf einem filter aufgefangen und mit Äther gewaschen.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: Unter Röhren gibt man eine Lösung von.18,5 g o-Methylbenzylbromld
In 20 ecm Äther im Verlaufe von
15 Minuten zu 3,0 g Magnesium in 150 ecm Äther. Das anfallende Gemisch das o-Methylbenzylmagnesiumbromid
enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluß gehalten. Eine Lösung von 13,5 g 4-(2-Dimethylaminäthoxy)-benzopheno2i
in 120 ecm Äther gibt man dann allmählich hinzu und erwärmt unter Rückfluß
weitere 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch hydrolisiert man mit gesättigten Ammoniumchloridlösung
und trennt die Ätherphase ab, wäscht mit Natriumchloridlösung,
trocknet Über Magnesiumsulfat und " dampft unter vermindertem Druck ein. Der ölige
Rückstand wird mit 30 com Methanol erwärmt, und eine
009808/1727
- 21 - 1A-29 604
kleine Menge kristallines Nebenprodukt, das in
Salzsäure unlöslich ist, wird abgetrennt, Das Methanolfiltrat verdampft man zur Trockene und löst
den Rückstand mit Äther und zieht mit 120 ecm InSalzsäure
aus. Den saueren Extrakt machtman" basisch
und zieht ihn mit Ither aus· Die ätherische lösung ;
mit ' ; ;
wäscht man/Natriumchloridlösung, trocknet über \ Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand ist 1~^~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)- νη6ηγΐ7~-ϊ-ν&βηγί-2-(£-ϊο1γ1)α1&αΆθ1ι P. 91-930O nach Kristallisation aus wässrigem Methanol«
wäscht man/Natriumchloridlösung, trocknet über \ Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand ist 1~^~p-(2-Dimethylaminoäthoxy)- νη6ηγΐ7~-ϊ-ν&βηγί-2-(£-ϊο1γ1)α1&αΆθ1ι P. 91-930O nach Kristallisation aus wässrigem Methanol«
Beispiel 3 - :
unter Rühren gibt man 20 g rauchende Salpetersäure
zu einer Iiösung von 20 g ί-äthoxy)-phenyl7-1-(g-tolyl>^-phenyläthanol
in 200 com Essigsäure ο Das Gemisch erwärmt man und rührt 15
Minuten bei 60 bis 65° gießt in 1 000 ecm Eiswasser
macht mit 5Ö$-iger Natronlauge basisch bis zum pH-Wert
11 und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt
wäscht man mit üTatriumohloridlÖsüng,
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter ver-
- man '.'-'-■ ^ mindert
em Druck ein, wobei/als Rückstand O^ ~/j>- (2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-
Ob" -nitro-4-methylstilben
erhält. Eine lösung von 13»5g der freien Base in
60 ecm warmem Methyläthylketon behandelt man mit einer lösung von 6 g Zitronensäure in 70 com Methyl-
0OS8 08/M21
_ 22 - 1A-29 604
äthylketono Das unlösliche Monooitrat das ausfällt,
sammelt man auf einem Filter; P. 102 - 104°.
Nach der Arbeitsweise nach Beispiel 3 duroh Ersatz von 15 g 1-/iJ>-(2--Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-"bis(£-tolyl)äthanol
für das 1-^2-(2-DiäthylaminoäthQxy)-phenyl7-1-y(g--tolyl)-2-phenyläthanol
ist das erhaltene Produkt &-^j5-(2-Diäthyläminoäthoxy)-phenyl7-o6f-nitro-4,4t^dimethylstuben.
Das Monocitrat F. 102 - 1040C wird durch Umsetzung von ·9 g
freier Base mit 4 g Zitronensäure in Methylethylketon
hergestellt.
Das Ausgangsmaterial 1-/JD-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1,2-bis(£-tolyl)äthanol
F. 69 - 700C stellt man nach dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 2
angegeben ist her, aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4rmethylbenzophenon
und p-Hethylbenzy!magnesiumchlorid.
Unter Rühren gibt man 10 g rauchende Salpetersäure
tropfenweise zu einer Lösung von 10g 1-^g-C2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-1-(p.*-tolyl)-2-pheny
la thanol in 100 ecm Essigsäureβ Das Gemisch erwärmt man 10
.Minuten auf 65° gießt in Eiswasser und macht mit 50^-iger
0 09808/172?
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Natronlauge basisch und zieht mit Chloroform aus.
Den Chloroformextrakt-.wäscht man mit Katriumchloridlösung,
trocknet und dampft ein wobei man als Rückstand 0ü -^g-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl7-Oi^1
~nitro--4-methylstilben erhalt* Eine lösung von
9 g dieser freien Base in 30 οcm warmen Methyläthylketon
behandelt man mit einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ecm Methyläthylketon und kühlt das Ge-
misch ab. Das unlösliche Monocitrat sammelt man auf einem filter und wäscht mit Äthers Monohydratj
F. 96 - 990V Das Hydroohlörid erhält man durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base
mit Chlorwasserstoffy Ein Salz der Pamoinsäure 4t4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoinsäure
erhält man durch Vermischen der wässrigen Lösungen des Hydrochlorids
und des Hatriumpamoats und Samme,ln des unlöslichen Produktesauf einem filter.
DasÄuBgangsmaterial 1-^£-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1-(£-tolyl)-2-phenyläthanol;
F. BS - 910C
erhält man nach' der allgemeinen Arbeitsweise wie--sie
in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-{2-Piperidinoäthoxy )-4' -me thylbenzophenon und Benzy!magnesiumchlorid.
0&8ÖB/1T2T
- 24 - U-29 604
Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)--4t-methyrbenzophenon
wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 84 g 4-HydrOxy-4'-methyrbenzophenon in 150 ecm Dimethylformamid
gibt man langsam unter Rühren zu einer Suspension von 18 g 50^-igem Natriumhydrid
in 50 ecm Dimethylformamid. Man gibt eine Lösung von 56 g Ή-(ß-Chloräthyl)-piperidin in 300' ecm
Äther hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter teilweisem Rückfluß, bis die Hauptmenge des Äthers
entfernt ist und die Temperatur in dem Destillationskolben etwa 90° beträgt. Das Gemisch rührt man 3
Stunden bei 90°, kühlt ab und verdünnt mit 400 ecm Äther, Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser
mit 400 ecm der In-Ilatronlauge und mit gesättigter
Natriumchloridlösung trocknet und dampft ein. Den Rückstand 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon
kristallisiert man aus wässrigem Äthanol, P. 68 - 70°. Die anderen bei der Herstellung der
Ausgangsstoffe brauchbaren Benzophenone können öei dieser Arbeitsweise durch Ersatz des geeigneten
4-Hydroxybenzophenon und Aminoalkylhalogenid er- , halten werden.
0 0 9 8 0 8/1727
-25 -'■-"-: : ■ U-29 604
Beis-piel 6 .
Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel -5 setzt man 10 g 1-/§-(2-Piperidinoäthoxy)-p|ienyl/-'1-(p_-tolyl)-2-(o-tolyi)äthanOl
mit 10g rauchender^
Salpetersäure in Essigsäurelosuiig zu Ö
äthoxy)-phenyl7—o6"'-nitro-4,2' -dimethylätilben um. .
Das Monocitrat erhä.lt man durch. Zugabe' einer lösung
von-2 g Zitronensäure in 15 ecm warmen fflethyläthylketon
zu einer lösung von 4>5 g der freien'Bas$f in
15 ecm Methyläthylketoni P.:65-65° nach TJmkristallisation
aus Methyläthylketon. , : " · ·
Das Ausgangsmaterial 1-^g-(2-Piperidinoäthpxy)-phenyl7-1
-(g-tolyl)-2-(o-tolyllä,thanol,; 1. 80 - 83°C ■
erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie in
Beispiel 2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoathoxy)—
4'-methylbenzophenon und o-Methylbenzylmagnesium—
Chlorid. : · ; ^ '..".■ -.;.. -.,-
Beispiel 7 " ' _
Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 10g 1-^g-C2-Pipefidinoäthoxy)-phenyl/^1- '
phenyl-2-(p-tolyl)äthanoi mit 10 g rauchender^alpetersaure
in 'fissigsäurelösung zu 06 -^-(2-Pipefidlnoäthoxy)phenyl/-(X'
-nitro-4'-methylstilben um. Das
Monocitrat; Ϊ, 107° erhält man durch Umsetzung von
4 g freier Base mit '2. g Zi'tronensäure in^ Methylathylicetona
. ■ -; \ -' - - ■ ■"..-. V '; ■ .- ■
BAD ORIGINAL
- 26 - . 1A-29 604
Das Ausgangsmaterial ΐ-</ρ-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyi7-1~phenyl-2-(g-tolyl)äthanol,
F. 90 - 910C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie
in Beispiel 2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)benzophenon und g-Methylbenzylmagnesiumchlorid.
Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel
5 setzt man 10 g 1-^jj-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1
,2-diphenyläthanol mit" 10g rauchender" Salpetersäure
in Essigsäurelösung zvl O6-^£-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-O6!-nitrostilben
umj F. 124 - 1250C nach
Umkristallisation aus Methanol. .
Das Ausgangsmaterial 1-(/g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-i,2-diphenyläthanol,
F. 60 - 610C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise wie in Beispiel
2 angegeben ist aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-benzophenol und Benzy!magnesiumchlorid.
13 g rauchende Salpetersäure gibt man allmählich zu einer lösung τοη 13 g O^ -^-{2-1)10^10.^1.-aminoäthoxy)-phenyl7-4-fliethoxystilben
in 130 com Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf
60° gießt in Eiswasser und macht mit 4i.|50^o-iger Hatron-
0 9808/1721
BAD ORIGINAL
, - 27 — 1Α-2β 604
lauge ,deutlich basisch und zieht mil; Chloroform aus.
Den Chloroformextrakt wäscht man, trocknet und dampft ein, wobei manpo-/jä-(2-DiäthylaminoäthQxy)-pheny1/-(X'-nitro-4-methoxystilben
erhält. Das Monocitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit
Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhalten; 1. 85 - 88°. . . ' .
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. A
Eine Lösung von Benzy!magnesiumchlorid wird hergestellt aus 3»6 g Magnesium und 16 g Benzylchlorid
in 150 com Äther» Zu dieser Lösung gibt man unter
Rühren 23 g einer Lösung 4-(S-Diäthylaminoäthöxy)-4l-metho3Eybenzophenol
in 100 ecm Äther. Das Gemisch
wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und durch Rühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolisiert.
Die organische Etiase wird abgetrennt, mit
Hatriumchloridlösung gewaschen und mit 150 ecm In- ,
Natronlauge gerührt. Die saure wässrige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch
gemacht und mit Äther ausgezogen. Den Ätherextrakt
wäscht man, trocknet und dampft man unter vermindertem
Druck ein, wobei man als Rückstand Qi -^J)-('2-Diäth.yl-.
aminoäthoxy)-phenyl7-4~niethoxystilbena%i erhält.
■ Das Citrat das man durch Umsetzung der freien Base
mit Zitronensäure in Methyläthylketonlösung erhält, hat einen Schmelzpunkt von 95 - 97°.
009808/172 7
- 28 - ' 1A-29 604
Eine Lösung von 21 g 1-/g-(2-Diäthylaminoäthoxy)
-phenyl/-1 - (g-?chlorphenyl)-2-phenyläthanol
in 170 ecm Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender Salpetersäure behandelt. Das Gemisch
erwärmt man 15 Minuten bei 60 bis 65°» gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyd stark basisch
und zieht mit Chlrooform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumchloridlösung, trocknet über
Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man oC -/£-
(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-CC' -nitro-4-ehlorostilben
erhält. Das Monocitrat, F. 93 - 96°, erhält man durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure
in Methylethylketon,
10 g rauchende Salpetersäure gibt man zu einer Lösung von 12 g 1-^£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-1-(£-chlorphenyl)-"2-(2-tolyl)-äthanol
in 125 ecm Essigsäure%;D,ae Gemisch erwärmt man 15 Minuten auf
60 , gießt in Eiswasser, macht mit Natriumhydroxyfl
basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft
ein, wobei man als Rückstand Oi/-^g-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-
Ob ·-nitro^-chloro-^'-methylstilben
erhält. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ecm
9808/17 27
- 29 -' * .1A-2.& 604
Eethyläthylketon gibt" man zu einer Lösung von 4 g
Zitronensäure.in 40 ecm Methyläthylfcetön« Das un~
lösliehe Monoeifcrat wird auf einem Filter ge sammelt ·
und mit Itjier gewaschen, ? MonoliydratP. 95°.
Das Ausgangsmaterial 1-^g-( 2-Pyrrolidinoäthoxy)-piienyl7-'I--(p-clilorphenyl)-2-(g--tOlyl)-ätlianol,
P. 111 - 1120O wird nach der allgemeinen
Arbeitsweise die im Beispiel 2 angegeben ist aus i
4— (2-Pyrrolidinoätnoxy)-4':---cfelorbenzophenol und
erlialten» ■
Das 4-(2^yrrölid:üioät^^
phenon wird wie folgt bergest eilt, $ine Eö sung : ·
von 35 g von ^(^«PyrroiidtoPäi^oxy^ben^jo^
13 com Ither gibt mj^n zu einer Wsung ypxl g-öiilorphenylmagnesiumbromid,
hergestellt aus 58 S p-0hlorbrombenzol
urtd 4 g Magnesium in 150 ecm Äther· Das
Eeaktionsgemisch erhitzt man 6 Stunden unter Rück-
- * ·: " ' ... - " ·
flußj kühlt ab und hydrolisiert unter Rühren mit
Ammoniumohloridl^sung«.
Die Ätherphase trennt man ab und zieht sie mit 1n-Salzsäure aus« Die saure lösung erhitzt man 2
Stunden auf 90 bis 95°» macht mit Natronlauge basiisjßh
und zieht mit Äther aus« Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser, trocknet, dampft ein und kristallisiert
ao
^ 30 - 1A-29 604
den Rückstand aus Äthylacetat-Petroläthergemisch}
F. 97 - 98°,
Beispiel 12 ■
Bei der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 5
setzt man 1-^-(2-Dimethylaminoäthoxy) «-phenyl/-1-phenyl-2~(o-GhlorphenyX)äthanol
mit rauciiender Salpetersäure zu Oi/-^-{2-Mmethylaniinoäthoxy)- ·
phenyl/-o6l-nitro-2l--ohlorstilben um. Eine Lösung
von 4,5 g dieser freien Base in 20 ecm Methylethylketon behandelt man mit einer Lösung von 2g
Zitronensäure in 20 ecm Bäethyläthy !keton und sammelt
das ausfallende Monooitrat auf einem Filter und
wäscht es mit Äther} F. 80 - 84°.
Pas Ausgangsmaterial erhält man wie folgt« Bine
Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid wird aus <
2,5 g Magnesium und 17 g £-;Ohlorb.enzylehlorid in
100 com Äther hergestellt. Zu dieser Lösung gibt
man unter Rühren eine Lösung von 13g 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)~fJkenzophenon
in 100 ecm Äther. Das
Reakti©ÄSgemisch erhitzt man 3 Stunden unter Rückfluß,
kühlt ab und hydrolisiert mit Ammoniumchloridlösung» Die Ä:therphase trennt man ab, wäscht trocknet
und .dampft ein, wobei als Rückstand 1-^g-(2-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl7-1^phenyl-2-(o-ehlorphenyl)-äthanol
erhält; F 101 - 103° nach Kristallisation aus Äthaiioläther»
* - 31 - V iA-29 604
Beispiel 13 .
Nach, der allgemeinen Arbeitsweise von Seispieäi'5
setzt man 1 -</£-(2-Diäthylaminoäthpxy)-phenyl7-1-(£-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu C6-i'/2-i'(2-Diäthylaminoäthoxy )-phenyl7-00'-nitro-4-methyl-2'-chloretilhen um. Das Monocitrat T?l 74 - 77° stellt man her durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Mejhyläthylketonlösung. In der gleiche^n Weisö erhält man 06-/£-(2-Diperldinoäthoxy)-phenyl7^ O6l-nitro-4l-fluorstilben durch Umsetzung von 1-^E~ (2-Piperidinoäthoxy)phenyl/-1-phenyi-2-(E-fiuorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure.
mit rauchender Salpetersäure zu C6-i'/2-i'(2-Diäthylaminoäthoxy )-phenyl7-00'-nitro-4-methyl-2'-chloretilhen um. Das Monocitrat T?l 74 - 77° stellt man her durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Mejhyläthylketonlösung. In der gleiche^n Weisö erhält man 06-/£-(2-Diperldinoäthoxy)-phenyl7^ O6l-nitro-4l-fluorstilben durch Umsetzung von 1-^E~ (2-Piperidinoäthoxy)phenyl/-1-phenyi-2-(E-fiuorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure.
Das Ausgangsmaterial 1-<^-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1-(2-tolyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol,
F· 92 -93°C stellt man her nach der allgemeinen Arbeitsweise wie sie im Beispiel 2 angegeben ist aus
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)'-4l-methylbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumcblorld. Das Ausgangsmaterial t-^-( 2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-1-ph enyl-2-(,£-f luorphenyl)-äthanol stellt man her nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)~benzöphenon und g-PluorbenÄylmagnesiumchlorid.
4-(2-Diäthylaminoäthoxy)'-4l-methylbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumcblorld. Das Ausgangsmaterial t-^-( 2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-1-ph enyl-2-(,£-f luorphenyl)-äthanol stellt man her nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)~benzöphenon und g-PluorbenÄylmagnesiumchlorid.
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- -32 - 'U-29 604
Nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 setzt man 1 -/£-■(2-Diäthylaminoäthoxy)-phensrl/-1-(g-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
mit rauchender Salpetersäure zu Ob -/ji)-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-O6'
-nitro-4,2'-dichlorstilben. Das
Monocitrat F. 82 - 85° erhält man durch -Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthyllcetonlösung.
In der gleichen Weise erhält man OL -/£-(2-1)1-äthylaminoäthoxy)-phenyl/-o6'
-nitro-4-tr-i±'luormethyl-4'-chlorstilben
durch Umsetzung von 1-/£-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(£-trifluormethylphenyl)-2-
(g-chlorphenyl)-äthanol mit rauchender Salpetersäure,
In gleicher Weise erhält mano6-/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-OC'-nitro-J-trifluormethylstilben
durch Umsetzung von 1-/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/-1-(m-trifluorme
thy!phenyl)-2-phenyläthanol
mit rauchender Salpetersäure.
Das Ausgangsmaterlal 1-/g-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(£-chlorphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthano#iach
der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2
00 9 8 08/1727
-33 - " ΊΑ-29 604 '
aus 4-( 2-Diäth.ylaniinoäthoxy)-4'-chlorbenzoplienon
und o-ehlorbenzylmagnesiumchlorid. Das Ausgangsmaterial
1 -/g- C 2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl/-1·—
(g-trif luormetliylpkenyl)-2-(g-chlorphenyl)-ätlianol;
J1. 113 C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise
nach. Beispiel 2 aus 4-(2-Diäthylaniinoäthoxy)<4l-(tr-ifluormetiiyl)—benzöphenon
und g-Glilprbenzylmagnesiumchlorido
Das Ausgangsjnaterial 1-^g~(2-
Pyrrolidiiioäthoxy) -phenyl/-1 — (w-trif luorme thylphenyl) - ä
2-phenyläthanoli 1* 128 - 151°ö; erhält man naqh der
allgemeinen Arbeitsweise nach, Beispiel 2 att^^
PyrrolidinoathoXy) -3' -(-trif luormethyl )-benzophenon
und Benzylmagnesiumchrlorid,
^(2-i^p?rolid^noäthQX,y)-3'-Ctrifluprmethyl)-F«
72 - 750G: erhält man dureh Ümseizung
von £^( 2^Pyrrolidinoäthox^)^ben^^
!Erifluprmethylphenylmagne&iuB|bromid in Ätherlösung
und. Eydrölisierung des Reaktionspr^oduktes mit
Anuaoniumchloridlo'sung und dann, mit 1n-Salzsäure bei
9ö:bis 95>°> entsprechend der allgemeinen Arbeitsweise,
nach Beispiel 11. . . ,
Unter Rühren gibt man 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g1-i/£-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(2-iiiethoxyphenyl)-2-phenyläthanol
in 100 ecm Issigsäure. Das ajifallende Gemisch wird
„ 3.4 - iA-29
auf 60° erwärmt und dann 500 ecm Eiswasser gegossen·
Das verdünnte Gemisch 'macht man mit Natriumhydroxyd
stark basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumehlorid-IQsung>
trocknet über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand Ok -</£-(2-Pyrrolidi,noäthoxy)-?phenyl7-Q6l~'aitro-4—methoxystilben
erhält? F. 118 - 120° nach Kristallisation aus Äthanol. "
ti
Das Monooitrat erhält man durch Umsetzung von
4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in
OCBi Methyläthylketon, P· 81 - 83°. Das Acetat erhält man durch Auflösen von 3 g freier Base in 25 ecm
Essigsäure und Eindampfen der lösung unter vermindertem Druck* Das Sjilfat erhält man durch Auflösen
von 4,5 g freier 3ase in 100 ecm 0,1 nrSchwefelsäure
und nachfolgendem Ausfrieren,und Lyophilieren
der Iiösung»
Das Methyljodid erhält man durch Umsetzung
einer gekühlten Lösung von 5 g freier Base in 50 ecm
Acetonnitril mit 7,5 ecm Methyl^pdid Stehenlassen
des Gemisches über Hacht und Eingießen in 500 ecm
Zther und Sammeln des unlöslichen Produktes.
- 35 - 1A-29 604
Bas Ausgangsmaterial wird wie folgt erbalten.
Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 5,5 g Magnesium und 26 g Benzylchlörid in 250 ecm
Äther hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter
Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2-Pyyrolidinöäthoxy)-4l-methoxybenzophenon
in 200 ecm warmen Tetrahydrofuran.
Das Gemisch erwärmt man, unter Rückfluß 3 <·
Stunden und hydrolysiert mit 200 ecm gesättigter
Ammoniumchlprifllösung. Die organische Phase trennt *
man ab, wäscht sie mit gesättigter* Natriumchlorid^ lösung trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft
sie unter vermindertem Druck ein, wobei man als ' Rucks tand 1 -/jö- (2-Pyrrolidinoäthoxy) -pheny^-i-(g-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol
erhält} F * 119 121°,
nach Kristallisation aus Äthylaoetat-Petroläther» '..■'■* "".-.'-.-
Das 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4l-methoxybenzo-
phenon, P. 83 - 85°C erhält man aus 44 g 4-Hydroxy- i
4l-methoxybenzophenoni 10 g 52^-igem Natriumhydrid
und 51 g W-(ß-chloräthyl)pyrrolidin nach der allgemeinen
Arbeitsweise nach Beispiel 5
Die nachstehenden weiteren Verbindungen erhält
man nach der allgemeinen Arbeitsweise dieses Beispiels aus 1-/£-(2-Morpholinoäthoxy)-phenyl7-1-(p-niethoxyphenyl)-2-phenyläthanol
ist das Produkt C6
009808/1727
- 36 - 1A-29 604
Morpholinoäthoxy)-phenyl/-^' -nitro-4-methoxystilben.
Aus 1 -(/g-y/^-C 2,6-Dime thylpiperidino )-äthoxy_7phenyl/-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol
ist das Produkt Ob -ßrfc-(2,6-Dimethylpiperidino)-äthoxjZ-phenyl/-
Oj '-nitro-4-methoxystiIben. Die Ausgangsstoffe erhält
man durch Umsetzung von 4-Hydroxy-4t-methoxybenzophenon
in Gegenwart von Natriumhydrid mit N-(B-chloräthyl)-morpholin und mit N-(ß-Chloräthyl)-2,6-dimethylpiperidin,
wobei man das Produkt anschließend mit Benzylmagnesiumchlorid umsetzt und mit Ammoniumchloridlösung
hydrolisiert.
Unter Rühren gibt man 1,7 ecm rau'chende Salpetersäure
langsam zu einer lösung von 17 g 1-/g-(2-Piperidinoäthoxy)
-phenyl7-1 - (p_-äthoxyphenyl) -2-phenyläthanol
in 170 ecm Essigsäure. Das Gemisch erhitzt man auf 60°, gießt es in .Eiswasser macht mit Natriumhydroxyd
deutlich basüsch und zieht mit Chloroform aus. Den Ohloroformextrakt wäscht man, trocknet über Natriumsulfat
und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man 00 -^g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl/-Oi'-nitro-
4-äthoxystilben erhält? F. 132 - 135° nach Kristallisation
aus Methanol.
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- 37 - * U-29 604
Das lusgangsmaterial 1-/|>-(2-PiperidinoäthOxy)-phenyl7-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanolj
F. 58 6O0C erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise
nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon
und Benzyljnagnesiumohlorid.
Das 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4l-äthoxybenzophenon
erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 27 g p-Hydroxybenzosäure,
25 Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure
erhitzt man 1 Stunde auf 85 unter Hühren und gießt
dann in 1 500 ecm kaltes Wasser. Das Gemisch zieht man mit Äther aus, und extrahiert die. Ätherlösung
mit mehreren Teilmengen In-Uatronlauge. Die wässrige
Phase trennt man ab, kühlt und säuert an. Das ausfallende
4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon sammelt man
auf einem Miter; P.' 141 - 143° nach Kristallisation
aus Chloroform. Haoh der aligemeinen Arbeitsweise
nach Beispiel 5 setzt man 42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon
8,5 g 52^-iges Hatriumhydrid und 44 g Έ-(ß-Chloräthyl)-piperidin zu 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon,
F. 78 - 80 C um.
Fach der Arbeitsweise nach Beispiel 15 «etzt man
1 -(Zg- (2-Piperidinoathoxy )phenyl7-1 -(g-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-ätbanol
mit- rauchender Salpetersäure zu 06 -|/£-(2-Piperidinoäthoxy)phenyl7-Oo'-nitro-4-
OQBBUB/1121
- 38 - 1A-29 604
methoxy-2f-chlorstilben um. Das Monocitrat, F. 63 67°
erhält man durch Auflösen von 4,5 g freier Base
in 25 οcm Me^hyläthylketon, Zugabe von 2 g Zitronensäure
in 25 ecm Methyläthylketon und Sammeln des Produktes auf einem Filter.
Das Ausgangsmaterial 1-/g-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl7-1
- (p-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)-äthanol
wird erhalten durch das allgemeine Verfahren nach Beispiel 2 aus 4-(2-Piperidinoäthoxy)-4l-methoxybenzophenon
und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid. Das
Citrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon, hat einen Schmelzpunkt von 74 - 75°.
Das 4~(2-Piperidinoäthoxy)-4l-methoxybenzophenon,
F. 97 - 99°C wird erhalten nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 5 aus 4-Hydroxy-4l-methoxybenzophenon-natriumhydrid
und N-(ß-Chloräthyl)piperidin.
Nach der allgemeinen Arbeitsweise dieses Beispiels
ist das Produkt aus 1-/j3~(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-1-(g-tolyl)-2-(g-methoxyphenyl)-äthanol,
06 -/.2" (2-Diäthylaminoäthoxy) -phenyl7- O(J nitro-4-methyl-4'-methoxystilben.
Q09SÖ8/T72?
- 59 - U-29 604
unter Rühren' gibt man 10 g rauchende Salpetersäure
langsam zu einer lösung von 10 g 1-^Jj-(I-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-1»2-diphenyläthanol
in 100 ecm Essigsäure, Bas Gemisch erwärmt man 10 Stunden auf 65° gießt in 600 ecm Eiswasser
und macht mit Natriumhydroxyd basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man
mit Hatriumehl'oridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft unter Termindertenl Druck ein, wobei
man als Rückstand 00-^g-(I-Methyl-2-dimethylaminoäthoxy)-phenyl/-<%'
-nitro β tuben erhält. Das HonociLtrat erhält man durch Umsetzung der freien Base
mit Zitronensäure in Methyläthy!keton*
Das Ausgangsmaterial 1-^£-(1-Me;fchyi-2-dimethyl-r
aminoäthoxy)-phenyl/-1,2-diphenyläthanol erhält man
nach der allgemeinen Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(1-Methyl-2-dimethylaminoätfaoxy)-benzophenon
und Benzy!magnesiumchlorid.
Unter Rühren gibt man 2,5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 9,2 g 1-/ji-(2-Diäthylaminoätboxy)-phenyl7-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyläthanol
in 90 ecm Essigsäure. Das anfallende Gemisch wird 15 Minuten auf 60° erwärmt und in Eis-
009808/1727
- 40 - 1A-29
wasser gegossen. Das anfallende Gemisch wird mit . - Natriumhydroxyd "basisch gemacht und mit Chloroform
ausgezogen. Den Chloroformextrakt wäscht man mit Natriumohloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat
und dampft unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand OO-^g-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl7-0ly.'-nitro-3-trifluormethylstilbeh
erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1 g freier Base mit 0,5 S Zitronensäure in 10 ecm
Methyläthylketon; F. 80 - 85° nach Kristallisation
aus Methanol-Äther.
Das Ausgangematerial 1-£p_-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl/-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyläthanol,
F. 97 - 980C erhält man nach der allgemeinen
Arbeitsweise nach Beispiel 2 aus 4-(2-Diäthylaminoäthoxy)-3'-(trifluormethyl)-benzophenon
und Benzylmagnesiumchlorid.
Unter Rühren gibt man 3,5 g rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 9 g 1-/j5-(2-Pyrrolidinoä.thoxy)
-phenyl/-1 - (p_-äthoxyphenyl) -2-phenyläthanol
in 90 ecm Essigsäure. Das Gemisch erwärmt man 10 Minuten auf 60 , gießt in Mswasser,
macht mit Natriumhydroxyd deutlich basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt wäscht man,
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trocknet und verdampft ihn unter vermindertem Druck,
wobei man OC-/jo-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl/= (X/fnitro-4-äthoxystilben
erhält. Das Monocitrat erhält man durch Umsetzung von 1,0 g freier Base
und 0,5 g Zitronensäure in 10 ecm'Methylethylketon;
F. 86 - 89°.
Das Ausgangsmaterial 1-^g-(2~Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(i>-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanolj
P. -60 - ä
620O erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise
nach Beispiel 2 aus 4-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-4f- ·
äthoxybenzophenon und Benzy!magnesiumchlorid.
Das 4-(2-Pyrrolidlnoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon;
P. 74 - 770O erhält man nach der allgemeinen Arbeitsweise
nach Beispiel 5 aus 4-Hydroxy-4f-äthoxybenzo~
phenon-natriumhydrid und H-(ß-Chloräthyl)pyrrolidin.
Im Verlauf von einer Minute gibt man bei einer Temperatur, die durch ein Eisbad unter 30° gehalten
wird, 4,5 g 70^-ige Salpetersäure zu 30 ecm Essigsäureanhydrid.
Das G-emisch kühlt man dann auf -15 ab und gibt 2 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure
hinzuο Dann gibt man im Verlauf von 30 Sekunden 10 g
06 -/£>- (2-Pyrrolidinoäthoxy) -phenylZ-^-methoxystilben
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in 10 ocm Egsigsäureanhydrid unter Kühlung, von
außen um die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 10° zu halten, hinzu« Das Gemisch gießt man
in 150 ecm Wasser und läßt stehen, bis das überschüssige
Essigsäureanhydrid hydrolysiert ist. Dann macht man bis zum pH-Wert 10,5 basisch und zieht
mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet
man mit Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand 1-(p_-Methoxyphenyl)-1-acetoxy-1
-</£- (2-pyrrolidinoäthoxy) ~phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan
erhitzt man eine Stunde mit 30 ecm 85^-iger Phosphorsäure auf 90 bis 100°. Die dunkle
Lösung gießt man in Wasser, macht mit Uatriumhydroxyd
basisch und zieht mit Chloroform aus. Den Chloroformextrakt trocknet man und dampft unter vermindertem
Druck ein, wobei man als Rückstand 0L/-/jg-(2-Pyrrolidinoäthaxy)-phenyl7~00'nitro-4-methoxys
tuben erhält; F. 120°, nach Kristallisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 7 g 1-,/££- (2~*Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-1-(£-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol
und 25 com 85$- iger Phosphorsäure erwärmt man eine Stunde auf 90 100°,
kühlt ab und gießt auf Eiswasser. Das Gemisch macht man mit Uatriumhydroxyd deutlich basisch und
zieht mit Benzol aus. Den Benzolextrakt trocknet man und dampft ihn unter vermindertem Druck ein, wobei
man als Rückstand O0-/ig-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-
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4-methoxystilben erhält. Das Monooitrat, F. 92 95°,
erhält man duroh Umsetzung von 6 g der freien Base mit 2,8 g Zitronensäure in 60 ecm Methyläthylketon.
Ein Gemisch aus 9 g 1-(p_'-Methoxyphenyl)-1-£jö-(2-pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan
5 ecm Nitrobenzol und 2 g 20#-iges Palladium
auf Kohle als Katalysator in 75 com Xylol erhitzt man unter Rühren und unter Rückfluß 24 Stunden unter
kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers. Man gibt zusätzlich 2 g frischen
Katalysator hinzu und setzt die Reaktion einen weiteren !Dag fort. Das Gemisch filtriert man und dampft das
Filtrat unter vermindertem Druck ein, wobei man als Rückstand Ob -^g-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl7-öO'-nitro-4-methoxystilben
erhält? P. 118 - 120°, nach Kristallisation aus Methanol. Das Monocitrat erhält
man durch Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm liethyläthylketon; P. 85°.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch von 28 g p-Methoxybenzaldehyd, 16 g Butylamin
und 250 ecm Benzol erhitzt man unter Rückfluß 2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des bei der Reaktion*
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gebildeten Wassers. Die'Benzollösung wäscht man mit
Wasser und Natriumchloridlösung und dampft unter
vermindertem Druck ein, wobei man als öligen Rückstand das anfallende Kondensationsprodukt erhält.
Diesen Rückstand gibt man zu einer Lösung von 28 g Phenylnitromethan in 50 ecm Essigsäure. Das an- x
fallende Gemisch läßt man 48 Stunden stehen und kühlt ab. Das Produkt 0ü"-Nitro-4-methoxystilben
sammelt man auf einem Filter und wäscht mit Essigsäure j F. 143 bis 147°. Eine lösung von 43 g<X'-Nitro-4-methoxystilben
in 200 ecm Tetrahydrofuran gibt man langsam zu einer gekühlten Lösung von
p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenylmagnesiumbromid hergestellt aus 54 g g-(2.-Pyrrolidinpäthoxy)~
phenylbromid und 5 g Magnesium in 150 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Gemisch erhitzt man
dann 30 Minuten unter Rückfluß kühlt ab und gießt in 250 ecm gesättigte Ammoniumchloridlösung und
extrahiert mit Äther. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und mit Natriumcfhloridlösung und zieht mit
verdünnter Salzsäure aus. Den sauren wässrigen Extrakt macht man mit Ammoniak basisch und zieht
mit Äther aus. Das ölige Produkt, wie man es bei Eindampfung der ätherischen Lösung erhält, ist
1-( P--Me thoxyphenyl)-1-^-(2-pyrrolidinoäthoxy )-phenyl7-2-nitro-2-phenyläthan.
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Ein Gemisch aus 4,4 g 1-(p_-Methoxyphenyl)-1-/~p_-
(2-Pyrrolidinoathoxy) -phenyl^-S-ni tr o-2-phenyläthan
und 4 g 2,3-Diehlor-5,6-dieyano-j>benzochinon
in 100 ecm Dioxan behandelt, man 30 Minuten bei 20° mit trockenem Chlorwasserstoff.
Die Lösung lässt man .eine weitere Stunde bei ;
Raumtemperatur stehen und verdünnt dann mit 500 ecm Methylendichlorid und giesst unter Rühren in 5$ige
Natronlauge. Die organische Phase trennt man ab, wäscht mit Hatriumbiearbonatlösung, trocknet und
dampft ein, wobei man als Rückstand <X-^~£-( 2-'
Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl_7 X'-nitro-4-methoxystuben
erhält} F* 118 - 120° nach Kristallisation
aus Methanol oder Chromatographie über Magnesiumsilikat.
Unter Rühren gibt man 1,0 g 50-^iger Disper'-sion
von Matriumhydrid in Mineralöl in Portionen zu einer Lösung von 7 g c(-(^-Hydroxyphenyl)-<£'-nitro-4-niethoxystilben
in 75 ecm Dimethylformamid. Nach 10 Minuten gibt man eine Lösung von
H-(ß-Ohloräthyl)-pyrrolidin (hergestellt durch
Basischmachung von 10 g Hydrochlorid) in 200 com
Äther zu. Das Gremisch erhitzt man langsam'auf
s ■
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und halt 2 Stunden bei 90° unter ständigem Rühren. *
Man kühlt dann ab, verdünnt mit 300 com Benzol, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Natronlauge und mit
IJatriumchloridiösung, trocknet und dampft ein, wobei
man als Rückstand QL -/~p_-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl2
- C^'-nitro-4-methoxystilben erhält; F. 118-120°
nach Kristallisation aus. Methanol. Das Monociträt erhält man durch Ml.-e-el.ung von 4,4 g der freien Base
| mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methylathylketon|
F. 85°.
Das Ausgangsmaterial erhäxt man wie folgt; Ein
Gemisch aus 22 g 4-Hydroxy-4*-methoxybenzophenon,
19g Anilin und 0,5g Anilinhydrochlorid wird unter
Stickstoff in einem Ölbad auf 180° erhitzt, während einer Stunde* Das Gemisch lässt man abkühlen und
kristallisiert aus 95 # Äthanol, wobei man gereinigtes
Kondensationsprodukt von 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon
und Anilin erhält j 3f. 110°. Eine Lösung von 14 g dieses Kondensationsproduktes und 7 g
Phenylnitromethan in 20 ecm Essigsäure und 10 ecm
Essigsäureanhydrid lässt man 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst dann in Wasser und zieht
mit Chloroform aus. Die Chloroformlogung wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als Rückstand c^-(jo-Hydroxypfaenyl) —
'-nitro-4-methoxystilben^Äält.
O.Ü08Ö.87172T
- 47 - * 1Δ-29 604
Das Ausgangsmaterial kann auch wie folgt erhalten werden. OL '-liitro-4-benzyloxystilben wird hergestellt,
indem man 21 g Phenylnitromethan in 25 ecm Essigsäure
langsam zu 39 g des Kondensationsproduktes von ja-Benzyloxybenzaldehyd
und Butylamin gibt, das in 25 ecm Essigsäure gelöst ist. Eine Lösung von i>3 g o(_ '-Nitro-4-benzyloxystilben
in 100 ecm Äther wird langsam unter Rühren
zu einem gekühlten Reaktionsgemisch, hergestellt aus 19g p-Bromanisol und 2,5 g Magnesium in 150 ecm Äther zuge-
geben. Das Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf-20° abgekühlt und tropfenweise mit
16 g Brom behandelt. Das Kühlen von aussen wird einge- ' stellt, und nach 30 Minuten wird das anfallende
1 -(j>-Methoxypnenyl)-1-(j)-benzyloxyphenyl)-2-brom-2-nitro-2-pnenyläthan
gesammelt und mit etwas Äther gewaschen. Das Produkt wird eine Stunde unter/ Rückfluss in
^50 ecm Methanol mit 25 g Natriummethoxyd erhitzt,
wobei man <Ä-(j>-Beneyloxyphenyl)- ei. '-nitro-4-methoxystilben
erhält; P· 125° nach Kristallisation aus ( Essigsäure. 10 g dieser Verbindung werden unter Rückfluß
eine Stunde'mit 75 ecm Essigsäure und 75 com
konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser
verdünnt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung trocknet man, dampft ein, wobei man als Rückstand
Ck -(^-Hydroxyphenyl)- & '-nitro-4-methoxystilben erhält.
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Ein Gemisch aus 10 g ÖL - </""£-(2-Chloräthoxy)-phenyl)-Q^'-nitro-4-methoxys
tuben, 9 g Pyrrolidin, 0,5 g Kaliumiodid und 75 ecm Isopropylalkohol wird 24 Stunden
unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man als rohen Rückstand
CL -/~p_-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl_7- ^'-nitro-4-methoxystilben
erhält. Der Rückstand wird zur Reinigung mit Benzol extrahiert, die Benzollösung wird
" mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert;
F. 118 - 120°. Das Monozitrat erhält man durch
Umsetzung von 4,4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ecm Methyläthylketonj F. 85°·
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt. Ein Gemisch aus 32 g ß-Chlorphenetol, 32 g Anissäure und
300 g Polyphosphorsäure wird 2 Std. bei 80° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Liter Wasser gegossen,
und das unlösliche 4-(2-Chloräthoxy)-4'-methoxybenzophenon
wird auf einem Filter gesammelt; Ji1. 104 - 106° nach Kristallisation aus Äthanol.
29 g dieses Produkts wird mit Benzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 14 g Benzylchlorid und 3,0 g
Magnesium in 150 ecm Äther) umgesetzt, das anfallende
Produkt wird mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert,
0 0 9 8 0 8/1727
- 49 - 1A-29 604
wobei man 1-^~j>-(2-Ghloräthoxy)-phenyl_7-1-(]3-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol
erhält. 6,5 g rauchende Salpetersäure werden unter Rühren zu 19 g einer lösung von 1-^"~jD-(2-0hloräthoxy)-phenyl^
-1~(jo-methoxyphenyl)-2~phenyläthanol in 60 ecm
Essigsäure gegeben. Die Temperatur wird auf 45° erhöht, und die anfallende lösung wird eine weitere
Stunde gerührt, dann in 500 ecm Eiswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Λ
Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man als Rückstand oL -£~£r(2-ChIoräthoxy)-phenyl_7-CK'-nitro-4-methoxystuben
erhältj F. 102 - 105° nach Kristallisation aus Äthanol.
009808/1727
Claims (1)
- soPatentansprüche1A-291. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung deriormelund deren Salzen, dadurch gelcennzeich net-, daß man e.ine Verbindung der !Formeloder eine Verbindung der lOrmel009808/1727- «ft. - 1A-29 604mit Salpetersäure umsetzt und gegebenenfalls das an«- fallende Produkt nach Unterführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, wobei A Äthylen oder Propylen, R4. und Rp einen niederen Alkylrest bedeuten, oder R^ und R_ zusammen(a) einen Oxydiäthylenrest oder(b) niederen Alkylenrest mit mehr als 3 und ?/eniger als 9 Kohlenstoffatomen, bedeuten,, wobei 4 oder 5 iKohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennz e ie'hnet , daß man als Salpetersäure eine rauchende Salpetersäure verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Xthylenrest, R^ und R„ zusammen009808/17271A-29mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest IU einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasserstoffatom "bedeuten.4-. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel .und deren Salze, dadurch gekennzeieh net, daß man eine Verbindung der Formelmit einem niederen Alkanoylnitrat zu einer Verbindung umsetzt, die in Form ihrer freien Base die Formel009808/ 17271A-29 6040 -A-NILnieder Alkanoyl"besitzt, worauf diese VerTDindung mit einer starken Säure erwärmt wird und das Produkt gegebenenfalls nach Überführung in die freie Base oder deren Salze isoliert wird, wobei A den Äthylen- oder Propylenrest, IL und R„ zusammen(a) den Oxydiäthylenrest oder(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als und weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlens-to ff atome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ringbilden, undR~ und R. ein Wasserstoffatom, niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen"Trifluormethylrest bedeuteno5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch ge- ,kennzeichnet , daß man als niederes Alkanoylnitrat AcetyInitrat verwendet«0098 0 8/1727- 1A-29 6046o Verfahren nach Anspruch 4 oder 5» dadurchgekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R.. und Sp zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin« rest, R- einen 4-Methoxyrest und R* ein Wasserstoff-•atom bedeuten»7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungender Formelund deren Salzen, dadurch ge kennzeich net, daß man eine Verbindung der Pormel009808/1727' v 1A-29mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das anfallende Produkt nach -der Üb er führung in die freie Base oder deren Salz isoliert, worin A einen Äthylen- oder Propylenrest, R1 und Rp einen niederen Alkylrest, oder R1 und Rp zusammen(a) den Oxyäthylenrest oder(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoff atomen "bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden undR^ und R- ein Wasserstoffatom, niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Tr ifluormethylenrest bedeuten,8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch/ g e kennz e lehnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, IL und R- zusamaen mit dem Stickstoffatom einen JPyrrolidinreat, R- einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasserstoffatom bedeuten. -9· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel"0 09803/1727 BAD ORIGINALY -Sb1A-29 604und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel *O-Mmit einem Amin der Jtormelumsetzt und gegebenenfalls das Produkt nach Überführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, worin A einen Äthylen- oder Propylenrest, R1 und Rp einen009808/ 1727' 1A-29 604niederen Alkylrest, oder IL und Rp zusammen(a) den Oxydiäthylenrest oder(b) einen niedrigen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoff atomemit dem Stickstoffatom einen heterocyclischenRing bilden und - ·EL· und R. ein Wasserstoff atom, niederen Arkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Trifluormethylenrest M ein salzbildendes Kation und Hai . ein Halogenatom bedeuten.10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der M ein Alkalimetall ist»11. Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R, und Rp zusacitnen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest, R^ einen 4-Methoxyrest und R. ein ?/ass erst off atom bedeuten« .12 ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Eormel009808/17271A-29 604R l R3 NO2 4und deren Salze, dadurch, gekennzeichnet , daß man. eine Verbindung der lOrmel0-A-HaImit einem Amin der Formelumsetzt und gegebenenfalls das anfallende Produkt nach der Überführung in die freie Base oder deren Salz isoliert, wobei A einen Äthylen- oder Propylenrest, R1 und R2 einen niederen Alkylrest, oder R1 und R2 zu-■ sammen009808/17271Α-29 604(a) einen Oxydiäthylenrest oder(b) niederen Alkylenrest mit mehr als 3 und weniger als 9 Kohlenstoffatomen "bedeuten, wobei 4 oder 5 Kohlenstoffatome mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring "bilden undS_ und R- ein Wasserstoff atom, .niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen Tr ifluormethylenrest, Hai ein Halogenatom und M* ein Wasserstcffatom oder ein salzbildendes Kation bedeuten.13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man eine "Verbindung verwendet, in der M* ein Wasserstoffatom bedeutet«14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, in der A einen Äthylenrest, R und R« zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinrest, R^ einen 4-Methoxyrest und R. ein Wasoerstoffatoni bedeuten.41400 0 3 8 0 8/1757 BAD ORIGINAL
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NL666600518A NL147131B (nl) | 1964-03-23 | 1966-01-14 | Werkwijze voor het bereiden van farmacologisch werkzame stilbeenderivaten; werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten en de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
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DE1620105B2 DE1620105B2 (de) | 1974-05-02 |
DE1620105C3 DE1620105C3 (de) | 1975-02-06 |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0521465A2 (de) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica | Pilzbefallverhütende Benzophenon |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3622622A (en) * | 1967-11-03 | 1971-11-23 | Parke Davis & Co | {60 -{8 p-(dimethylaminoalkoxy) phenyl{9 -{60 {40 -nitro-4-methoxystilbene compounds and methods for their production |
US3534061A (en) * | 1967-12-04 | 1970-10-13 | Parke Davis & Co | N-(alpha-(p-methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl)-phenoxyalkyl pyrroles |
US3609183A (en) * | 1969-01-08 | 1971-09-28 | Parke Davis & Co | {60 -{8 {11 -(dimethylaminoalkyl)phenyl{9 -4-methoxy-{60 {40 -nitrostilbene compounds |
JPS6045632B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-10-11 | 三菱化学株式会社 | ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩 |
US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
HU186655B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3151148A (en) * | 1964-09-29 | Cyano stilbene hypocholesterolemic | ||
US2478243A (en) * | 1946-06-03 | 1949-08-09 | Union Oil Co | Process of nitrating olefins |
-
1964
- 1964-03-23 US US354104A patent/US3272841A/en not_active Expired - Lifetime
-
1965
- 1965-03-22 DE DE1620105A patent/DE1620105C3/de not_active Expired
- 1965-03-22 GB GB12109/65A patent/GB1068695A/en not_active Expired
- 1965-03-22 BR BR168026/65A patent/BR6568026D0/pt unknown
- 1965-12-09 BE BE673526A patent/BE673526A/xx unknown
-
1966
- 1966-01-14 NL NL666600518A patent/NL147131B/xx unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0521465A2 (de) * | 1991-07-01 | 1993-01-07 | Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica | Pilzbefallverhütende Benzophenon |
EP0521465A3 (en) * | 1991-07-01 | 1993-07-14 | Ministero Dell' Universita' E Della Ricerca Scientifica E Tecnologica | Anti-fungal benzophenones |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3272841A (en) | 1966-09-13 |
DE1620105B2 (de) | 1974-05-02 |
DE1620105C3 (de) | 1975-02-06 |
BE673526A (de) | 1966-04-01 |
NL6600518A (de) | 1967-07-17 |
BR6568026D0 (pt) | 1973-08-28 |
GB1068695A (en) | 1967-05-10 |
NL147131B (nl) | 1975-09-15 |
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