DE1618865A1

DE1618865A1 - In der 3-Stellung mit aliphatischen Saeureresten substituierte 1-(Phenylsulfonyl)-indolyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1618865A1
Application number: DE19671618865
Authority: DE
Inventors: Masaru Nakao; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1966-01-12
Filing date: 1967-03-17
Publication date: 1970-04-30
Also published as: US3489767A; DE1618865B2; FR1572143A; DE1618865C3; GB1172320A

Description

Dft. ILlSAlETH 3UWG DR. VOLKER VOSSIUS DR. JORGE,·* SCHIRDEWAHN

PATBNrANVVALTE *) ι., ,»-_

β München .25, Clemens*·. M ^ ^Lt ^Jaη· 1970

telefon: 34506*

u.Z.: C.590 - Dr. K/pö
Pos - 10 290

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD.,
Osaka, Japan

" In der 3-Stellung mit aliphatischen Säureresten substituierte l-(Phenylsulfonyl)-indolyl=Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Prioritäten: 18, März 1966 _s Japan, Anmelde-Nr» 17086/66

■■ 1. April 1966, Japan, Anmelde-Nr_o 20622/66

I₉ April 1966, Japan» Anmelde-Nr. 20623/66

2. Mai 1966, Japan, Anmelde-Nr« S8125/66

Die Erfindung betrifft in der 3-Stellung mit aliphatischen Säureresten substituierte 1-Phenylsulfonyl-Verbindungen, die im folgenden als aliphatisch^ l-=(Phenylsulfonyl)-3™indolylsäurederivate bezeichnet werden, und die die folgende Formel besitzen:

Untere, 0098 18/1892

• -..te 3 des Änderungsgea. v. 4.9. -je. BAD ORIGINAL· .

CH(CH₂)_nCOOR⁶

(D

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C,-G.-AIk-

2 2

oxy-, Alkylthio- oder Alkylgruppe, R und R Wasserstoffatome,

C1-C4-Halogenatome, Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen oder/AIk-

4 5 oxy-, Alkylthio-, Alkyl- oder Alkoxycarbonylgruppen, R , R und R Wasserstoffatome oder C-j-C.-Alkylgruppen und η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Sämtliche aliphatischen 1-(Phenylsulfonyl)-3-indoIyI-säurederivate, die gemäss der Erfindung erhalten werden, sind neue Verbindungen. Sie besitzen eine ausgeprägte antiphlogistische_s analgetische und antipyretische

009818/ 1892 BAD ORIGINAL «

Wirkung und sind sehr wertvolle Verbindungen» Bio neuon aliphattifiöhon 1*"(3?h©nylQulf on?l j<**3**indol!ylc&u?GdQrivate werden durch Umsetzung einer Eydrazinverbindung mit einer Ketonverbindung hergestellt·

Die vorliegende Erfindung befaßt sieh mit einfachen Herstellungsverfahren für diese wertvollen Verbindungen.

■ " t

Erfindungosomäß worden die aliphatischen 1-Cflionyloulfonyl)· -3-indolyl3äureuorivato in äußerst hohen Ausbeuten erhalten, wenn bei erhöhten SDemperaturon, gogobenonf alls in Anwesenheit eines Loaungamittols und eines KondensationsmittelSf^srdrazinverbindungdn odor Salze davon, die der folgenden Formel

«to \

worin B , R und E^ die gleiche Bedeutung üie bei Formol

X besitzen, mit Eotoxnrerbindungon entsprechend der Pormol

(III)

0 09818/1892 BAD '

worin Ε*¹", H^, R⁶ und η dio gleiche Be&oufcuns wio "bei d&r allgemeinen Formol I besitzsa, umgesetzt? vre

Xm folgenden wird ein Beispiel für dio Umsetzung durch eine chemische Heaktionsgleichung wiedergegeben*

SO₂.

Die vorliegende Umsetzung läuft sogar in Abwesenheit eines Lösungsmittels ab, jedoch ist die Anwendung goeignete r Lösungsmittel in den moist on Fällen vorzuziehen. Als Lösungsmittel worden beispielsweise organische Säuren, wie Essigsäure, nlciit-polaro Lösungsmittol, vie . Cyclohexan, oder Dinje-cbylformamid vorwondot. Als Kondonsat ionomitt el werden organische Säuren, baispioloweioe Salzsäure _f Ifetaaihalogezd.de, Eorfluorldo odor PoIy-

009818/1892 BAD ORIGINAL

phosphonsäuren verwendet« obwohl auch diese nicht amme? notwendig sind· Im allgemeinen uird die Umeotzung boi einer !Temperatur im Boroich von 50^ό bis 200⁰O durchgeführt j wobei jjeäoch ©in bevorzugter iPemperaturboreich zwischen 65°Q und 95⁰C liegt, und dio Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb.eines kurzen Zeitraumes'beendet. Hach beendeter Umsetzung, wird da3 gewünschte Produkt, im allgemeinen direct in Form eines Niederschlages erhalten« Falls kein® Kristalls abgeschieden werdon, wird das Lösungsmittel konzentriert oder ©ine Flüssigkeit, beispielsweise Essigsäurc«V/assor_ff Wasser oder Petrol- ■ äther_t zu dem Beaktionsgemisoh zugegeben* wodurch die Kristalle erhalten werden können·

Die Ringbildung dor Kotono mit d©n asymmetrischen IT C5henylsulfonyl)-H -phenylhydrazinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung v/ar bisher völlig unbekannt» V/eiterhin sind die Ausgangshydrazinvörbindungon ebenfalls neue Verbindungen» die in der Literatur noch nicht beschrieben sind, ■ -

Gemäß dem vorliegenden Verf ahrsn werden Verbindungen mit folgenden Subsfeituenten erhalt©as

009 818/188
BADORIGfNAL

: Visssax'ätof£~_e Chlor~₉ Bromstomo,. Mothosy-, Athozy~,

-, Ithylthlo-V Methyl-, Äthyl- und n- - Gruppen·

R und S-^s Wg₁Sae.3?stoff-_t Chlor-, Bromatomo, Qydroayl-, ITothosy-, Αί;Ιΐ02ς7-» Mothylthlo-, ilthylthio-, Uothyl-, /Lthyl~_f Carboxyi-, MethosycarÜonyl- und· • carbonyl-Gruppen«

R ₉ Br und R⁶: Wasserstoff atoiro, Mathyl-■ odöi* Äthylgruppen«

Insb@2onderd lassen sich die nachfolgend aufgeführten ' Verbinduüsen leicht herstollen ι ' -

<] -(p-Chlorphenyisulf onyl )-2-mothyl-5-.mothosy-3-iiidolylⁱ essigsäureϊ ■

i -. (p-Chlor pheny lsulf onyl) -2-methyl-5~möthylthio~3-iado· lylössigsäurej ·

-2-methyl-5-chlor-3~indolyl-

1-(p«Ohlorph©JQy lsulf onyl)-2,

0 0 9 818/1892

BAD

1-(p-Tolye\ilf

1-(p-.O?olyl8ulfoDyl)-2-metliyl-5-cliLor-3-indolyl*s0ie-

Sämtliche duroh die allgemeine Formel (H) nen Hydrazlnverblndungen,, di© als Zwiöchenprodyktd beim vorliegenden Verfahren eingesetzt werden, find stud bindungen. Diese Vorbindungtn lassen sich axif folgende Weide herstellen» -■'■:-:■ -:... ' = ■.--■■ ■ ; ;-r ^:1>;V. /■_;:-- .

Eiü PfaenyHjydrazondtrivafe der allgemeinen Formel

009818/1882

ΗΒ,Χ *' B (IV) *

worin R die gleiche Bedeutung wie bei der aUgemelnon formel (1) besitzt und B einen Keton- oder Aluehydreet bedeutet» wird mit einem Phenylsulfonylhalogenid entspreonend der allgemeinen Forme].

worin B und R*' die gleiche Bedeutung wie bei der all·» gemeiinen Formel (I) "bo sit ζ en, und Σ ein Halogenatom

Λ 1

bedeutet unter Bildung eines N -Fnonylsulf onyl-N -phenylhydrazonderivat der allgemeinen Formel

umgesetzt, wobei E¹, E², R^ und B uie yoratehend angegeben» Bedeutung besitzen· -

Da« Phenylhydrazonderivat der allgemeinen Foxmal (17) wird in ein baaiaohaa Löaungaiiittel, beispieleweiae

009818/1892 BAD ORIGINAE,

Pyrldln oder in din inertes organisches Lößimgsaittol, das¹'ein basisches .Mittel enthält, eingebracht, vorauf dann das Phenylsulf onylhalogenid zugegeben wird und die erhaltene Flüssigkeit bei Raumtemperatur stehengelassen

wird oder in einigen "Fällen erhitzt oder gekühlt wird, wodurch die Reaktion praktisch quantitativ abläuft· Falls das gewünschte Proctulvt nicht in Form eines Niederschlags erhalten wird, wird das Lösungsmittel eingeengt oder in einigen Fällen wird Wasser oder Petroläther zugegeben, wodurch Kristalle gebildet* werden» *

Gemäß diesem Verfahren werden derartige N -Phonylsulfonyl-N '-Bienylhydrazonderivate erhalten ,von denen Beiepielo > nachfolgend aufgeführt sind:

Acetaldehyd-ir'^l-(p-chlorphenylsulfonyl)-N¹-Cp-methO3Qr-phenyD-hydrazon; "

Ac etaldehyd-ir'-Cp-chlorphenyisulf onyl)-ir- (p-methylphenyl)-hydrazonj '

1 Λ

Acetaldehyd-IT -(p-chlorphenylsulfonyDrH -(p-methylthiophenyl)-hydrazon{ "

. 009818/1,89 BAD ORIGINAL

Aoetaldehyd-IT «-(p^ohlorphenylsulf onyD-K" zon;

Benzaldehyde -(p-tolylsulf onyl>»II «- hydrazon; -

Chloral-H -CiMslilorplieiiylsiLLf onyl )-N -(p-motlioayplienyl)· hydrazon;

Methyllävulinai;-li -(p-cblorpJiönylsulfonyl)-EI oxypnenyl )-nydr azoa;

Acotaldenyd-H -(p-tolylsulfonyl)-N Jaydrazon;

AoGtaldehyd-N -

Ac etaldehy.d-ϊΓ - (4 ♦ -nydrosy-3^f -oarboacy-plienylsulf onyl)-N -(p-methoxyplienyl )-nydrazonj

Ί Aoetaldehyd-N -C4^l-(p-methosyphenyl)-hydra zon.

In den als Ausgangsmatprialien "bolm. vorliegenden Verfahrei eingesetzten Bydrazonen können im Prinzip sämtliche

0 0 9 818/1892 BAD ORIGINAL

Ketone oder Aldehyde verwendet werden« Zm Hinblick auf die Bildung von Nebenprodukten warden 'jedoch aolchö« die an der Fisoher*Indolbildung nicht teilnehmen können, bevorzugt. Als Ketone lassen sich. z.B» Benzophonon, " ISethyllävulinat u.dgl. und als Aldehyde z.B. Acetaldehyd, Chloral, Benzaldehyd u.dgl. verwenden. Von diesen ist im Hinblick auf die Kosten Acetaldehyd technisch am meisten zu bevorzugen· ■ .

Weiterhin wird das IT^-fhcnylsulfonyl^-phenylhydraBonderivat entsprechend der allgemeinen Formel

On)

worin H , R₁' R^ und B die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, alt einer Säure in einem geeigneten Iiö*·

A 1

düngemittel umgesetzt, wobei ein H -Phenyleulfonyl-E - phenylhydrazinderivat entsprechend der Formel (II) erhalten wird«

009818/1892

BAD ¹

Als Lösungsmittel für die liydrazonVGrbindungon sind Alkohole, wie Methanol und Äthanol, und Äthor am geolg— netstGn_e Außerdem können nicht-polare Lösungsmittel» wie Toluol und Benzol, ebenfalls verwendet werden· In diesem ?all sollten die Lösungsmittel eine geeignete Wasser oder Alkohol enthaltene

Als an der Etydrazonzers ätzung teilnehmende Säuren sind organische Säuren nicht auszuschließen, jedoch werden im Hinblick auf Ausbeute und Reinheit dor Produkte anorganische Säuren bevorzugt und hiervon ergeben Salzsäure und Schwof ölsäure die hervorragendsten Ergebnisse

Die Eördrazonzorsotzung kann einfach boi 0 bis 25°C durchgeführt werden, kann jedoch auch bei Temperaturen Äußerhalb dieses Bereiches, beispielsweise unterhalb O⁰C durchgeführt werden. JaIIs jedoch die Beaktionstemporatür übermäßig hoch wird, bilden sich leioht Nebenprodukte ο

Die Nachbehandlungen sind im allgemeinen einfach und die durch Zersetzung erhaltenen sydrazinverbindungea werden als kristalline Salze in Alkoholon, Äthern oder nicht-polaren Lösungsmitteln erhalten· Falls keine Kristalle^: gebildet werden, werden die Lösungsmittel eingeengt, wobei Kristalle abgeschieden worden· Wenn die

009818/1892

BAD

Lösungsmittel mit oinem Alkall neutralisiert werden* können die freien Hydrazinderivate erhalten werden»

Als Beispiele für Hydrazinv:erbindungen₉ die entsprechend diesem Verfahreikleicht erhältlich sind, seien folgende, aufgeführt: . ·

IT '-(p-Chlorphenylsulf onyl)-3Sf «■Cp*-mQtho^7phenyl)-hydraain;

ET -(p-Ohlorphenylsulf onyl)~H -(p-tolyl)-hydrazin;

Έ -(p-Ohlorphenylsulfo2iyl)-lJ -(p-möthylthiophenyl)-hydrazin;

-I\f -phenyi-hydrazini

IT -(p-Chlorphenylsulf onyl )-2J -(p-me.thosyphenyDhydrazinhydrochlörid}

A4

K -CP-Ghlorphenylsulfonyl)-U -(p-methosyphenyl)-hydraziaeulfati ■ - .

K" -CHienylsulf onyl)-Ii -(p-methoxyphenyD-hydrazin-hydr©-. Chlorid j " ■■ *

00 9818/1892

SAD ORIQ)NAt

H¹-hydrochloridf

A A

H -(p-Holylsulfonyl )~N" -p-tolyl-hydcazin-iiydrocliLorid ι

pheoyD-liydrazin-liydxoclilorid;

IT '-»C^'-^ö^liosgrcarboriyl-pliQnylsiilf oiQrD-lT -(p-metliosy-

Weiterhin werden, die durch die allgemeine Formel wiedergcgebenen Verbindunsen direlct ait den Hydrazinderivaten entspreehend dor Formel ' .

tf—^~V BHKH₂ (VII)

umgesetzt, worin E die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt» TSObel als Nebenprodukte zusätzlich zu don'asymmetrischen Hydrazinderiväten der Formel (II) symmetrische Hydrazinderivate der Formel

003818/1892

BAD ORIGiNAL

erhalten warden, worin B , R² und E^ die -rorctohend angegebene Bedeutung besitzea.

Die symmetrischen Hydrazinverbindungen der Formel (VIII) reagieren nicht-mit den Ketonverbindungon der allgeiaei-

nen Formel (HI)» und somit können sie als solche» d.h. ohne daß die a^rmaetrischen S^drazinderivate der Formal (It) abgetrennt und isoliert, werden müssen, mit den Ketonverbindungen der Formel (HI) mit umgesetzt werden« wie es als Beispiel in der folgenden Gleiehung gezeigt ist*

003810/1892

BAD ORIGINAL

Each dem vorstehenden Verfahren ist es auch möglich, 1 - (p-Chlorphenylsulf onyl )-2-methyl~5-mefcho:^ öBßlgsäurü und ähnliche Verbindungen zu erlialton

Andsrerseita lassen sich die durch die allgemeine Formel

(Z) wiedersegebenon Indolderivate nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren herstellen. Das heißt, die neuen aliphatischen! 3-Indolylsäurederivate entsprechend der allgemeinen Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, lassen sich vortoilhafterweise im teohnlsohen durch Zersetzung von Verbindungen der Formel

erhalten, worin R¹, E , R^₁ R und R^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine tort«~ Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet«»

Beispielsweise vrird ein Benzyleator eines aliphati* sehen 3-Indolylsäurederivats in Gegomrart eines gzelß-

009818/1892

BAD ORIGINAl.

noten Metallkatalysators, beispielsweise Palladium,

'Tf-

hydriert, wodurch der Estor unter Bildung des freien aliphatischen 3~^d©iylßäur©ä@rivats zersetzt wird»

Im. Falle e d^ios. tort .-Butyl QGt er s wird der Ester in *"Gegenwart einer Arylsulfonsäure, beispielsweise p~ ToiuolßulfonsäuTG, "behandelt, wodi2rch dor Ester unter Bildung des gewünschten Produktes zersetzt wird« Es gibt einige Fälle, wo der tort·-ButylQStor lediglich erhitzt und geschmolzen wird _ύ und dabei unter Bildung des gewünschten Produkte zersetzt wird«

ι ■ .

Das vorstehende Verfahren vorläuft beispielsweise folgendermaßen: . ' . '

S H cH₃COO--k-

SO.

009818/1892

BAD OFIlGiNAL

Itplöööö - 18 -

Nach diesem Verfahren lassen sieh z.B. dl· folgenden Verbindungen herstellen:

1- (p-Chlorphenylsulf oayl )-2-aethyl-5-metnoaty-3-indolylessigsäureι

indoIyIessigsäure;

propionsäuremethylesterj

1-(P-Ib lylsulfonyl )-2-mGthyl-5-metlioay«3-indolylessissäuret

säure· ' ^

Wie bereits ausgefünrt₉ besitzen diese Verbindungen eine starke biologische Aktivität und zeigen eine auageaeichr» nete antiphlogiatiacha Wirksamkeit« s.B· gegen das Gasagenin-Odem*

009818/1892

BAD ORfGiNAL

Die folgenden Beispiele erbautem die vorliegende findung weiterhin« ·

Beispiel 1 .

16,4 β Acetaldöiiyd-p-metlio^phoDyl-hydrason und, 11 g fyridin wurden in 100 ml wasserfreiem tetrahydrofuran gelöste Zu der Lösung wurde eine Lösung von 2? gp· Chlorbenzolsulf onyleblorid in 120 ml atetr&hydrof uran tropfenweise unter Kütlxing mit Eis zugogolien· Änsohlleßend wurde das Heaktionsgemisoh 2 Stunden unter Eialcühluns gerührt und dann über ITaeht "boi Baumtomporatur stehenselassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck praktisch zur Trockenheit konzentriert· Die dabei 'erhaltene Substanz wurde mit 20 ml Methanol gewesenen, durch Filtration gewonnen und unter vermindertem Druok

getrocknet, wobei Λ3 g Kristallo des Acotaldohyd-H -(p-ohlorphenylsulf onyl) -N- (p-methosQrphenyl) -hjdr azons _a Smp. 119° bis 121⁹Ce erhalten wurden·

Benzaldehyd-p-methoacyphenylhydrazon wurde in praktisch der gleichen VTeise wie vorstehend behandelt, wobei Bena-

hydrazon erhalten wurde· Dieses Produkt zeigte ein identisches Infrarot-Absorptionsspektrum mit demjenigen einer.authentischen Prpbe. .

009818/1892

BAD '

Beispiel 2

75»5 S p-Chlorphenylsulfonylcblorid wurden in 400 ml wasserfreiem Äther gelöst· Zu der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung 40 β Aoetaldehyd~p-«tolylhydrazon und dann 28 £ Pyridin zugegebon· In diesem Fall wurde .das Reaktionsgemisch unterhalb 5 C gehaltene Nachdem die tropfenweise Zugabe beendet war, wurde das Gomisch bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt und dann über Nacht stehengelassen,. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit 200 ml kaltem Wasser gewaschen und dann über Calciumchlorid in elnom Exsiccator unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 55 g Acstaldehyd-

N -(p-chlorphenylsulf onyl)-N -(p-i:olyl)-.hydrazon, Smp, 114° bis 116⁰C (Zersetzung),erhalten wurden. ■ Wenn die Reaktionsmutterlauge unter vermindertem Druck

eingeengt wurde, wurden zusätzlich 14 g Acötaldohyd-N (p-chlorphenylsulfonyl)-!! -(p-toiyl)-hydrazon erhaltene Gemäß Dünnschichtchromatographie und Infrarotabsorptions* spektrum wurdo festgestellt, daß dieses Produkt mit üea vorstehend erhaltenen Produkt identisch war· .

Belspiol 3

50 g Acetaldehyd-p-methosyphenyl-hydrazon wurden in 500 ml trockenem Äther gelöst· Zu der Lösung wurden 64,7 g Phenylsulfonylohlorid unter Eiskühlung zugegeben·

0098 18/1892

BAD ORIGINAL·

« 21 -

Anschließend wurden 28,9 .g trockenes I^rriäin tropfenweise zugegeben, während die Somporatur unterhalb 5°C gehalten wurde· Hachdsim die tropf ©nwois© Zugab© beendet war» wurde das Realctipnsgemisch, bei dieser 'J?empo~ ratur- während "etwa 4 Stunden gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser und mit einer geringen Menge Athor gewaschen und wurden

dann getrocknet _v wobei 86 g weißer Kristalle von

N -Cphenylsulf onyl)«U -(p-mQthoayphonyl)-

hydräz'on» Snp₀ 103,5° bis 1O9,5°G₉ erhalten wurden«

50 g Äcetaldehyd-p-methosyphenyl-hydrazon wur'dön in 500 ml' trockenem Äther gelöst. Zu der Lösung wurden 70 S p-Tolylßulf ouylchlorld allmählich unter Eisliühlung zugegeben. Anschließend wurden 28,9 g trockenes Jfyridin -tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unterhalb 5⁰C gehalten wurde· Nach Beendigung der tropfenweise Zugäbe wurde dasHeaktionsgemisch bei dieser !temperatur

während etwa 4 Stunden gerührt * Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser und mit einer geringen Menge Äther gewaschen und dann getroclmet_t wobei '47 g blaßgolber _tKristallo von i^

r(pmethosyphenyl)hydrazon, Smp

99° bis 100,5⁰O, erhalten wurden.

. 00 98 18/1892 BADORlGINAt.' .

Beispiel 5

6? g Acetaldehyd-phonylhydrason wurdon in 600 ml trockenem Äther gelost· Zu der Losung wurdon 106 g Phenyl- sulf onylehlorid allmählich unter Eiskühlung zugegeben· Anschließend wurden 4?,4 g trockenes fyridin tropf ©nweise zugesetzt, wobei die Temperatur unterhalb 5C gehalten wurde, nach Beendigung dor tropf ©nwoison Zugäbe wurde das Heakfcionsgemisch bei diesor Temperatur während etwa 4 Stunden gerührt· Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gründlich mit Wasser und mit einer geringen Mengo Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei 61 δ von hellorange-woißen Kristallen von Acot- ~N «-(phenylsulfonyl)-H -(plionyl)-hydrazon_t Smp.

97° "bis 99⁰O _f erhalten wurden·

Beispiel 6

24 g Acetaldehyd-p-metho^phenyl-hydraaon wurden ia 240 ml trockenem Äther gelöst· 2a der Xiösung wurden 41 g ^-^jrdroiJy-B-carboayphenylsulfonalchlorid allmählich unter Eiskühlung zugegeben· Anschließend wurden 13,7 S trockenes r^ridin langsam und tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 5°Q zugegeben· Nach Beendigung der tropfenweise Zugäbe wurde das Beakt ions gemisch bei diesor Temperatur während etwa 4 Stunden gerührt· Die gebildeten Kristalls wurden abfiltriort, gründlich.

009818/1892

BAD ORIGINAL

nit V7aasor und Bit eine? gerinscn ISenga Athor und wurden dann getrookaot» wobei 22 g woißer Kristalle von Ac etaldohyd-Π - (4—Ijy&ro^~3-carbo:^

N -(p-mothoxyphonyl)-liydra2on_f Smp· 70° bis ?3°C, halten wurden· -* ,

.... Bolsplol 7 ·

106 s Benzolsulf cnylohlorld \surdon zu einor Löeung von 67 6 Acetaldenydpiienylhydrazon in 600 ml trockenem Itner zugogeoen und dann wurden 4-7,4-· g trockonos tropfenweise zu dem Gsmisch unterhalb 5°ö zugesatzt« Das Hünren wurdo ueitoro 6 Stunden fortgesetzt, liach Abkühlung übor Nacht wurden die gebildeten Kristalle abfiltrlort, oinigo Haie mit Wasser und mit einer ' . kleinen Menge £ther gewascnen und dann getrocknefi» wobei 61 g weißer Kristalle von Acotaldofcyd-U «(phsayleulfonyl)-phGnyIbydrazon, Smp_o 97° bia 99°O, erhalten wurden· ....

Bolsplel 8

10 g Aoetaldehyd-N -(p-chlorphenylaulfonyl)-H -(pmetlioxyphenyD-h^drazon wurden in 80 ml Mothanol subpendiert. In dor Suspension wurde trockenem Chlorwasserstoff gas unter Eiskühlung praktisch bis zur Sättigung absorbiert. Die unloeliohon Stoffe wurden abfiltriert und das Filtrat auf etwa die Hilf ta bei einer Temperatur

Q09818/18S2 BAD ORlGlNAt

von 20⁰C unter vermindertem Druck eingeengt« Man ließ das Gemisoh in einen Eisschrank wahrend 2 !Tagen stehen» wodurch große Mengen von Kristallen abgeschieden wurden· Sie Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei 5»O g Kristalle des rohen !^-(p-Ohlorphenyisulf onyl )-ΙΓ -(p-methoxyphenyl )-hydrazinhydrbchlorids, Snip. 92° bis 93⁰C (Zore«)_f erhalten wurden« Diese Kristalle wurden mit einer .wässrigen

Λ- 'V*

NatriumoarbonatlÖsung behandelt, wobei freies N -Cpchlorphenylsulf onyl )-K-(p-metho:^yphenyl)-hydrazin_t Smp, 124° bis 126⁰C, erhalten wurde.

Ee wurde weiterhin bestätigt, daß gemäß Infrarotabsorptionespektrum und Dünnschichtchromatographie das gleiche Hⁿ-(p-Chlorphenylsuifonyl)-Isr^-(p-metho2yphenyl)-hydrazin-hydrochlorid in der gleichen V/oise wie vorstehend auch aus Benzaldehyd-N^-Cp-ChlorphenylsulfonyD-K «-(pmethosTphenyl )-hydrazon erhalten wurde ·

Beispiel 9

9 g Aöetaldehyd-N^-Cp-chlorphenylsulfony^-II^-Cptolyl)-hydrazon wurden in einem Lösungsgemisch aus 40 ml Methanol und 200 ml Äther suspendiert· Es wurde mit gasförmigem Chlorwassorstoff in der Lösung mit EiskCihlung gesättigt· Man ließ das Gemisch über Stacht

009818/1892

BAD ORIGINAL

an einem kalten Platz stehen, worauf die gebildeten

Kristalle abfiltriert ₉ mit 10 ml Äther gewaschen und

4 /Phenyl _Λ dann getrocknet wurden, wobei N -(p-Chlorsulfonyl)-H - (p-tolyl^hytoaeln^hydrochlorid, Smp· 85°bis 86⁰O (Zera.), erhalten wurden·

' Beispiel 10

^: 1 1

23 S Aoetaldehyd-N'-CphenylflulfonyD-N-phenylhydrazon wurden in einem Lösungsgemisch aus 15 ml Äthanol und 200 ml ilther suspendiert und die Lösung mit gasförmigem · Chlorwasserstoff bei Bie-Sala-Iemperaturen gesättigt und in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen, wobei hellgelbe prismatische Kristalle erhalten wurden, die £iltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet wurden» wobei 8 g N¹-(Phoiiylsulfon7l)-N¹'-puQ2iyXi2ydrazln-hydro-· Chlorid, Smp· SO⁰C (Zere·), erhalten wurden·

Beispiel 11 0 g Acetaldehyd-N '-

(p-mothoxyphenyD-nydrazon wurden in einem Lösungsgemisch aus 20 ml Äthanol und 200 ml Äther suspendiert· In der Suspension wurde gasförmiger Ohlcrwasaeretoff bei ßal z-Ei a-Temp era tür absorbiert· Das Reaktionsgemieoh wurde eine homogene Lösung, Jedoch bildete sich bei weiterem ft3 r&eiten von gagfunsigem Ohlorwasssistoff

009818/18 92 BAD ORIGfMAL

ein Niederschlag, Nach Sättigung mit Chlorwasserstoff wurde daa Gemisch eine eeltlang in einem Kühlraum·.,.··■·. stehengelassen und dann der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen» 'wobei atrea 5 g gräulichbraunes N W^Hydro^-^oarboxyphenylsulf onyl)-N > (p-nethoacyphenyD-hydraain-hyOroohlorid, Smp. 146⁰O (zers«)_y erhalten wurden· .

• ·

.' .' Beispiel Ί2 . '

10 g Acetaldehya-K-(phenylßulfonyl)-Ii -(p-mothoxyphenyD-hydrazon wurden in 40 ml Äthanol suspendiert· . In der Suspension wurde allmählich gasförmiger Chlor-. wasserstoff bei Salz-Eis-Temperatur absorbierte Nach etwa 30 Minuten war das Ifydrazon vollständig und', unter Bildung einer homogenen Lösung gelöst· In die Lösung, wurde weiterhin gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet« Anschließend wurde etwa 1 1 Äther zu der Lösung zugesetzt und das Gemisch in einem Kühlraum zur Abscheidung eines gräulich-braunen Niederschlages stehengelassen· Der Niederschlag wurde, abfil-. triert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei etwa 2,5 β N^-(Pheivvlsulfonyl)-N'¹-(p-möthoacypheiiyl)-hydrazinhydrochlorid_t äap.·82°0 (Zers·), erhalten wurden· '

009818/1892
BAD ORiGJNAl

20 ε Acetaldehyd N-(p-iolyleulfonyl)-N^-(p~methO3yphenyl)-hydrazon wurden in 80 ml Äthanol suspendiert. In der Suspension wurde, allmählich gasformiger. Chlorwasserstoff bei Eis-Salz-Temperaturen absorbiert. Nach dem.sieh das Hydrazon unter Bildung·einer homogenen Losung vollständig gelöst hatte, wurde weiterer.gasforanger Chlorwasserstoff Dia zur Sättigung zugegeben· Anschließend wurde das Äthanol abdestilliort und der Rückstand in Benzol gelost. Zu der Lösung wurde eine große Menge Fetroläther zugegobon, woboi ein brauner Niederschlag erhalten wurde» Ί)βτ Niederschlag wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und dann ge- . trocknet, wobei etwa 5 g eines gelbbraunen N-(p- : Tolylsulf onyl )-N -(p-methoag^phenyD-hydrazin-hydroohlorids, ßmp. 70⁰C (Zers·), erhalten wurden_o

Beispiel

2,0 s ii'¹-(p-Chlorphöiiylsulfonyl)-Ii'¹-(p-metliosyphanyl)-hydraain-hydroohlorid und 9,0 g Lävulinsäure wurden bei 70⁰C während 2 Stunden verrührt« Nach Abkühlung des Reaktionsgemisohes wurden 50 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben, worauf Kristalle erhalten wurden«» Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und dann getrocknet, wobei 2,3 6 1-(p-Chlorphenyl8ulfonyl)-2-methyl-5-methox7T3-indolyleasiesä\sre_t Smp· 152° bio 1^S⁰O,

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BAD ORlGlNAl.'

' erhalten wurden· Nach zweimaliger Omlgriat all isation aus Aceton wurden reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164-° bis 165⁰G erhalten.

» ·■> Elementar-AnalyoQ

Λ "■

Berechnet* V 54,89 *,O9 3.55, 8,.14 9,00 Gefunden ' · 55,03 4,09 3,29 .8,15 8,93 ■'*■".·· f .

Beispiel 15

!fach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14 wurde 1-(p-Cblorphonylsulf onyl )-2«^-dimothyl-J-iiidolyl eselgeäure erhalten· Nach der I&iJsristallifiation aus

en ' ■ «· ■ ■ -

Aceton ergab/eich Kristalle mit einem Schmelzpunkt von

bis ⁰

^; ■ ■ Element ar-Analyse

Bereohnet '57,21 4,27 3,71 8,49, 9,12 .. befunden 57,38 4,12 3,68 8,30 8,96 .

· Beispiel 16 .

2,5 β N¹-(Ehei^lsulfon7l)~N -(p-mötlio3^7phenyl)-ny<irazin-· hydroohlorid und 5 β Lävulinsäure wurden bei 70 bis 75⁰O während 2 Stunden verrührt· Nach beendeter Umsetzung

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BAD ORJGiNAC

wurde das Gemisch in kaltes-Wasses gegossen« wobei sich eine schwarzbraune ölige Substanz ab α chi ed, die sich in kurzer Zeit verfestigte« Die verf©stigfco Substanz wurde abf iltriort .und aus Methanol-Wasser und dann aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 g weiße

säure, Smp. 144,5° bis 145,5°0t erhalten wurde.

	; Elementar-Analyse-	3,90
	C(%) H0S)	3,72
Berechnet	60,13 4,77
Gefunden	59,60 4,78
	Beispiel 17

9,03

4 g N^-

wurden zu einem .Gemisch aus 8 g Lävulinsäure und 10 ml Essigsäure zugegeben und bei 63° bis 7O⁰O während 2 Stunden gerührt· Nach Abkühlung wurde das Heaktionsgemisch in kaltes Wasser gegossen, wobei sich ein« ■ dunkelbraune ölige Substanz ergab. Diese wurde in einen Lösungsgemisch aus Aceton und V/asser gelöst und mit ' Aktivkohle behandelt, worauf dann Wasser zu dem Gemisoh* zugesetzt wurde, wobei sich Kristalle bildeten. Die Umkristallisation aus einem Xiösungsgemisch yon Aceton

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BAD ORIGINAL

und Wasser ergab weiße 1-(Ehonylßul£onyl)-2-meth^l-3-indoiylessigsäure « Der Schmelzpunkt; betrug 210⁰C

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BAD ORlGiNAL

Berechnet · 61,99 *t59*,25 9,7*

Gefunden 62,^!· 4,48' 4,15 9,51

Claims

Patentansprüche

1. l-(Phenylsulfonyl)-indoly!-Verbindungen der allgemeinen . Formel

R-

CH.(CH₂)_nC00R^c

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁-C₄ oxygruppe, eine C₁-C,-Alkylthiogruppe oder eine C-^-C^-Alkyl-

2 3 ■

gruppe; R und R Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, C^-C^-Alkoxygruppen, C^C^-Alkylthiogruppen, C₁-C^-Alkylgruppen oder C₁-C^-Alkoxycarbonylgruppen, R⁴, R⁵ Und R Wasserstoffatome oder C^-C^-Alkylgruppen und η die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten.

2. Arzneipräparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer l-(Phenylsulfonyl)-indolyl-Verbindung nach Anspruch 1.

3. Phenylhydrazinverbindungen der Formel

N - NH,

9810/1*32

BAD OFHGINAU

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine 0,-0.-AIk-

2 3 oxygruppe oder eine C^-Ci-Alkylgruppe, R und R Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Cy-C^- Alkoxygruppen, C^-C^-Alkylthiogruppen, Cj-C^-Alkylgruppen oder C,-C^-Alkoxycarbonylgruppen bedeuten.

4« Phenylhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C-^-C^-Alkoxygruppe, eine C^-Ci-Alkylthiogruppe oder eine C₁-C^,-Alkyl-

2 3 '

gruppe, R und R Wasserstoffatome, Halogenatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, C^-C^-Alkoxygruppen, C^-C -Alkyithiogruppen, Cn-Ci-Alkylgruppen oder Cn-C,-Alkoxycarbonylgruppen und B einen Keton- oder Aldehydrest bedeuten.

5. Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenylsulfonyl)-indolyl-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Phenylhydrazinverbindung oder

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BAD ORIGINAL

ein Salz derselben entsprechend dsr allgemoinsn Formel

Λ 2 λ

worin R , R und R^ die in Aneprucn 1 angegetene Bedeu-

"besitzen» mit einer Ketonvorbindung der'allgömoinen iOrmel . '

R⁴COOH₂GH(GH₂)_nCOOR⁶

worin R , R^, R⁶ und η die "In Anspruch 1 «ngsgefcsne J2edeutungen "besitzen, umgesetzt wird, oder · ein Phenylnydrazonderivat der allgemöinen Formel

N-N = B

f °a .

Λ 2 3

worin R , R und R-^ die vorstehend ansegöbenen Bodoutungön besitzen und B einen Keton- oder Aldehyürest bed eut et, zu einer Phenylnydrazinverbindung der allgemeinen Formel

009818/1892 BAD

Jf

Λ 2 "λ

zersetzt werden, worin R₉E und ir die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und die orhaltene Iftonylhydrazinverbindung mit einer Ketonvorbindung der allgemeinen Formel

R⁴COCH₂OH(CH₂)_nCOOR⁶

worin R , R-% R° und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird, oder

eine Hienylhydrazonverbindung der Formol

worin R die vorstehend angegeben© Bedeutung besitzt und B ein Keton- oder Aldehydrest bedeutet, mit einem Phenylsulf onylhalogenid der Formel

009818/1892 BAD ORIGINAL:

-"55 -

2 ο

nor in R und R-* dl© vorstehend angegebenen Bedeutun-GOQ besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, zu einer Hxenylhydrazonvorbinduns der allgemeinen Formel

worin B , E², r3 und 8 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird und die erhaltene Hionylhydrazonverbindung zu einer Phoiiylhydrazinverbindung der allgemeinen Formel zersetzt wird ,

N-MH.

V7orin R'_t R und R-⁷ die vorstehend angesebonen Bedeu tungen be sitzen j und die erhaltene Ehenylhydrazinverbindung mit einer Eetonverbinduns aer Formel

»5

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BADORIGJNAt'

worin r\ R^, R⁶ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt vrird, oder

eine Pheaylnydraz^nverbinduns der allgemeinen Formel

HH -

worin R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Phenylsulf onylhalogenid der Formel

worin R und R-* die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Σ ein Halogenatom bedeutet, zu einer Paenylhydrazinverbinduns der Formel

worin R₁ R und R^ die vorstehend angegebenen Bedeu-

tungen besitzen,, umgesetzt wird und die erhaltene Pnenylhydrazinvfrbindung nit einer Setonrerbiaäung

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1618885 - 37 -

entsprechend dor Formel

worin H₉ R*_t R⁶ und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen» umgesetzt wird, oder zur Herstellung Ton Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ worin. R ein Wasserstoff atom bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel

α ρ ^i 4- 5
worin R , R₉ R^, R und "Br die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R' eine tert« -Butyl-, Benzyl«· oder Xetrahydropyranylgruppe bedeutet» zersetzt wird·

009818/1892 BAD ORIGlMAl. -

6... Verfahren zur Herstellung von Phenylhydrazinverbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Phenylhydrazonverbindung der allgemeinen Formel

12 3

worin R , R und R^ die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung besitzen und B einen Keton- oder Äldehydrest bedeutet, zu der Phenylhydrazinverbindung zersetzt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von Phenylhydrazonverbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine Phenylhydrazonverbindung der allgemeinen-Formel

NH -N =

worin R und B die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Phenylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

^S02^x

2 1

worin R und Έί die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzen, und X ein Halogenatom bedeutet, zu der Phenylhydrazonverbindung umgesetzt wird.

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BAD ORIGINAL