DE1593991A1 - Verfahren zur Herstellung von trifluormethylierten Phenylaminopropanderivaten - Google Patents

Description

Dipl-Ing. F.Weickmann, Dr. Ing. A.Weickmann, Diplv-Ing.H.Weickmann Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Patentanwälte

^iX 8 MÜNCHEN 27, MOHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 4Ϊ3921/22 I OiJ O 5**7 I

O^ TJITIOiT. 310 CIJ, SOCIETE Jj¹RAJiCAISE DS EIiCHaRCIiE liHDIUALIi, 14, rue du VaI el ¹Or - 32 - Sure^nes/Eraiikreich

Verfaliren zur Herstellung von trifluormethylierten Plienyl-

arainopropanderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer trifluormetliylierter Derivate des Pkenylaminopropans der allgemeinen Formel I

I₂ - CH - NR - (CH₂)_n - OR¹

CH

worin R ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylreet "mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, η die Kahl 2 oder 3 u&d R' ein Wasserstoffatoia oder eine Gruppe COR", worin R"

209812/mo

BAD O*|Qf_NAl

1. einen niedrig-Alkylrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen,

2. einen Cy.oloalkylreet mit 3 bia 7 Kohlenstoffatomen,

3. einen niedrig-Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und

4» einen ein- oder zweikernigen carbocyoliaohen Arylrest darstellt, bedeuten.

Der niedrig-Alkylrest (1_f) kann einen od-er mehrere

- .ι

Substituenten enthalten, und zwar?

(a) Halogenatome, wie z# B. Chlor oder Brom,

(b) Carboxylreste, ■

(c) Phenylreste, die wiederum i|it einem oder mehre-

f ■ ■ - " -

ren Halogenatomen oder niedrig-Alkylr^eten mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen substituiert s. ein können,

■ l·

(d) Phenoxyreste, die mit einei| oder mehreren HaIo-

genatomen substituiert sein können« j

Als Cycloalkylreste (2.) können beispielsweise der , Cyolopropyl- oder der Cyolopentylrest erwähnt werden, die durch einen Phenylrest subatituiert sein können»

■■ ■■ V Λ

■^!·- η*- -V

Beispiele fur die liitHirio-Alknnylreste (3.) sind der Xthenyl-, 2-Eropenj'l- u^d 2-Methylpropenylrest, die viederun durch einen Phftnylrest substituiert sein können, der aelbat eine x'ri fluoride thylgruppe tragen kann.

Beispiele für carbocyclische Arylreste (4.) sind der Phenyl-, 1-Uaphthyl- und 2-Iiaphthylrest, wobei diese Reste selbst vd.ederum einen oder mehrere Substituenten tragen können, und zwar Halogenatome, Hydroxylreste, niedrJg-Alky!gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methyleiidioxygruppeii, llitrogruppen, Aminogruppen, iCrifluoriaetiiylgruppen und Phenj'lrruppen.

Die Verbindungen uer all{: ¹³^einen Formel I sind neu IUiQ werden erfinclumjererxifi hergestellt, inden nan pin substituiertes r:ieiiylisoproi.ylc;;.iin der Poriael II

- gh. - oh - i:hr ii

Y.'orin K die obige Bedeiitui^ aukoumt, mj.t einer Hydroxy-Kalogei.verbindung von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispiels-

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• BAD ORIGINAL

weise Bromätlianol, oder mit einem Alkylenoxyd, wie beispielsweise Äthylenoxyd oder ϊ-rimethylenoxyd, falls Verbindungen ait R' = H herges^ellt werden sollen, umsetzt.

Die so erhaltenen Alkohole v/erden mit einem Acylhalogenid, einein Anhydrid oder einer geeigneten. Üäure in Gegenwart von Cyclohexylcarbociiiaid verestert unter Bildung der Derivate, worin H¹ = GOIi" ist, worin R" die obige Bedeutung zukommt, und zwecks Herstellung der Derivate, worin R" eine mit einem Aminoi-est substituierte Gruppe darstellt, ist en darüberiiinaus günstig, die entsprechen*- den nitrierten Derivate mit Wasserstoff zii reduzieren.

Die Veresterung kann mit den raeemischen, rechtsdrehenden oder linksdrelienden Aminoalkoholen durchgeführt werden. Die Isomerenspaltun/j kanri entweder arc subst-Phenylisopropylamin durchgeführt v/erden, um die optisch aktiven Isomeren als Ausgangsprodukte einzusetzen, oder an den hydroxyalkylierteii "Verbindungen selbst.

Die Erfindung umfaßt in gleicher Weise die Irennung der optischen Isomeren, mit d (-) Dibenzoylweinsäure, um die linksdrehenden und nachher mit d-Kampfersäure um die rechts- drehenden Isomeren zu gewinnen.

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Die neuen, erfindungsge^äiB erhältlichen Verbindungen, der allgemeinen Poriiel I bilden mit Mineral säuren und organischen SäurenAdditionssalse, und diese v/erden ebenfalls von der Erfindung umfaßt. Als zur Herstellung dieser Additions sal se geeignete oMuren können in der ilineralsäurereihe Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Hetiiansulionsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure und in der organischen Heine Ussi^säure, Propionsäure, k'aleinsäure, yuia&rsäure, ,.'einsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure usw. angeführt werden.

Die erfindunjjiJgearß eraältlichen neuen Derivate und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharinakologische und therapeutische I5i genschaft en. Sie können insbesondere als Appetitzügler, Analgetika, Spasiaolytika and zur p_tegelun;j des Lipoidstoffv/echsels verwendet \, erden.

Ihre I¹OXiZitat iot gering, und die DLc₀ bei der Maus scnwankt zv.iscnen 92 una '$λ2 ag/kg bei intraperitonealer Verabreichung und 750 bis 2000 mg/kg bei oraler Verabreichung.

BAD ORIGINAL

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Die Appetitzüglerv.'irlcuiici v/urae bei, der Hatte und am Hund untersucht, jiis wurde gefunden, daß die wirksame Dosis, welche die Nahrungsaufnahme der i'iere 2 Jt und en nach der Verabreichung der Produkte ura 50\i herabsetzt, 4,G bis 20 mg/kg bei oraler Verabreichung beträgt.

Die analgetische Vincsarokoit vmrde bei der Haus nach dem Verfahren von Haffner (DIFi/ 55., 731, 1929) bestimmt. Bei intraperitonealer Verabreichung liegt die wirksame Dosis bei den verseniedenen erfindun^sgemäü erhältlichen Derivaten zwischen 20 unu 50 lag/kg.

Ferner zeigen die riemen Derivate der Urfindung eine spasmolytische Wirksamkeit, da sie 5O^ der 'i'iere gegen die Krämpfe des Elektroschocks schützen, v/enn sie peroral in einer Dosis von 20 bis 50 mg/kg verabreicht werden.

Die Wirksamkeit auf den Stoffwechsel der Lipoide wird durch die Bestimmung der freien Fettsäuren (I¹PA) im Plasma und durch die Verminderung des fipidlrfyiriisfettes der behandelten i'iere durch die neaen Verbindungen bewiesen, üs wurde .jefuuden, da;j besbii.unte orfiriduii : ^'iuri¹.] ^r'-r-

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■ - 7 -

hältIiehe Verbinuuiige.u bei oraler Verabreicnung in einer Dosis νου 'jC i;ig/.ite. bei der itatte eiue Jrnühunk der nichtvereaterten j?etts:lureu ia Plasma um bis üu ot'/° hervorrufe;.. '„^:em. naii Satten 10 Lage lan^ 30 bis 5ü aig/kg der iifi..3i, Derivate peroral v. rubreicüt, i:o stallt ::.ai: eine Dt ari-:e Verwind er unt; des Jpiüi^..»ii3rettes fest, welche bis zu 45/J, bezogen auf uie nicht be-iandelteu Vergleichstie- ^

r«, betrügt.

Üip ob·-·.-!. LtHJuiiriebenen ^i ei.ac.iaften sowie die £β- rli^e Toxi^itut gestatten die Vei^renduiit, aer neuen Derivate in der Hunantherapie, insbesondere bei der Behandlung von ]?ettleibi_Lücc?it_f Schwer-Αβι. und üidle^.sie.

Die VeraLi'czicJiui^ an α en Kranken kann in verschie-

denen pharnaaeutisehen Forraen erfolgen, beispielsweise in

Tabletten Körnchen A

Γοι,: vcii "iücoapced^bai, Pragees, JcraQxaiJara:, Kapseln, Gelees, ™

Suppositorien oder von trinkbaren oder injizierbaren Losui.hen, in Mischung nit den üblichen festen oder fl'issigexi pnamazeutischeii 'x'rägern, wie beispielsweise destilliertes '.'asset·, Lactose, l'alkum, Guiimiarabikura, I-Iagnesiumstearinat und. Äthylcellulose.

BAD CtIiQiNAL

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Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 200 mg bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung schwanken. .

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile auf das Gewicht, und die Schmelzpunkte wurden nach dem Kofler-Verfahren bestimmt.

B: e i s ρ i- e 1. 1

1- (m-Trif luormethylphenyl) -2.~£" (ß-iiydroxyäthyl) -amiiio_7-. propan

In einem 1 1 Autoklaven, dessen Temperatur bei -2O⁰C. gehalten wird, werden 305 Teile T-(m-Tri fluorine thy !phenyl )-2-aminopropan zu 53 Teilen Ithylenoxyd und 37»5 Teilen Wasser gegeben. Danach läßt man die Mischung sich wieder

auf Umgebungstemperatur erwärmen, dann wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt,und danach wird -die Reaktionsmischung auf 100 bis 110 ΰ erhitzt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. - ·

Die Destillation des Rohproduktes ergibt 154 Teile ■ 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-£~(ß-hydroxyäthyl)-amino /-

209812/1820 bad

propan, Kp/_Q <_m = 109 "bis 111⁰G. Das saure Pumarat- · schmilzt bei 133°C (isopropanol). ·

Beispiel 2

1-1-(m-Trifluormethy!phenyl)-2-/ (ß-hydroxyäthyl)--amino_7-

'propan _; : ' ' __

75 'feile dl-1-(m-^ri^lrifluormethylphenyl)-2-/~(ß-hydroxy-■ätliyl)-amino 7-P^roP^an- v/erden au einer Lösung von 147 !eilen d(-)-Dibenzoylweinsäure in 1800 !'eilen Äthylacetat, die am Rückfluß gehalten v/erden, unter Hühren gegeben. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Salz abfiltriert, mit ithylacetat gev/aschen und getrocknet. Man erhält so 95 Teile des Salzes A, welches nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol 65 Teile des reinen Salzes vom i¹ = 154°C- ergibt.

üi3 ireisetzuii*: der Base aus ihrem Salz A mittels wässriger iiatronlatige, gefolgt von Extraktion mit Äther una -irocknen über Il£"oQ . ei-^ibt 23,5 Teile l-1-(m-Trif luormothylphertyl )-2-^~ (ß-hyäroxyatliyl) -aiaino_7- oropan vorn Kp/,. „ . = 109°C ; (O< ) ^₁ ²= -15,7° (G. 1 b in Äthanol). F dea, sauren i'-atiarats = 135⁰O (isopropanol).

2 0 9 8 12/1820 BhO OfItQINAL

- ίο -

Beispiel 3

d-1 - (m-Trifluormetüylphenyl)-2-/~ (ß-hydroxyäthyl) -anino_7-propan

Das nach der Abtrennung des Salzes A von Beispiel 2 zurückbleibende Filtrat wird im Vakuum eingeengt und die Base freigesetzt. Man erhält so 24 Teile der Base vom ^Kp/1,05-1,1mnr ^{111 bis 115}°^Gj <<*)²|»⁵ = ⁺⁶'⁵° ^(C'^{16 in} Äthanol). 25 Teile dieser Base werden mit 22 Seilen d-Kampfersäure in 80 Teilen -«.thylaeetat behandelt, υ ach Beendigung der Kristallisation v/ird das gebildete Salz B abfiltriert und getrocknet. Man erhält 18 Teile saures d-Kampferat vom i¹ = 126⁰G, v/elches nach Uiakristallisation aus 56 Teilen Äthylacetat 16 Teile des reinen Salzes B vom P = 127⁰C ergibt.

Die Freisetzung der Base aus den Salz 3 mit einer wässrigen natronlauge ergibt d-i-Cm-i'rifluormetiiylohenyl)-2-^~(ß-hydroxyäthyl)-anino_7-propan von KpA ₍._r =111 bis 112⁰G; (OC)*^'⁵ = +13,6° (C.16 in Äthanol) ; i¹ des sauren Fumarate = 135°C (Isooropanol).

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3eispiel 4

1 - (m-irif luormethylphenyl) -2-^~( y-hydroxypropyl)-anino__7-propan

In einen Autoklaven ν/er den unter Aufrechterhaltung einer I'eiiiperatur von -10°Ü 10C Üieile i-im-Srifluormethyl-X;lieiiyl)-2-aiiinopropan, 17 i'eile 'irinethylenoizyd und 12 Seile './asser gegeben. Danach läßt nan die I-Iischung auf Ziiamerteaiperatur koimnen, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt danach die Reaktionsmischung auf 150 C und hält diese Temperatur 12 Stunden aufrecht.

Die Destillation des Rohproduktes ergibt 41 Teile 1- (:a-^Ij?rifluormethylpheriyl)-2-/~( γ -hydroxypropyl)-ainino7-propaii vom KpA. κ, = 115 C; das Chlorhydrat schmilzt nach ümicri st alii sation aus Äthylacetat bei 95 bis 96 C.

Beispiel 5

Glilorhydrat von 1 - (m-'iirifluorraetliylphenyl) -2-/~ (ß-acetyloxy ätliy 1) -amino_7-propan

iine Lösung von 14» 2 !'eilen des Chlorhydrats von 1 - (a-Sri fluoriaethyl phenyl) -2-/~ (.j-hydroxyäthyl) -areino7-

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propan in 7Q Teilen Äthylacetat wird mit 5»1 teilen Essigsäure anhydrid versetzt. !lach _2stüüdi^em Urllitzen zum Hückfluß wird die Lösung gekühlt und das Produkt abgenutscht und aus 70 Teilen üthylacetat umlcristallisiert. Han erhält so 8,8 Teile des Chlorhydrats von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(ß-acetyloxyäthyl)-amino_7-propan vom F = 136⁰C.

Auf die gleiche Veise v/urden hergestellt:

• a) das Chlorhydrat von i-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(ß-propionyloxyäthyl)-amino_7-propan vom F= 135 C

(Isopropanol), ausgehend von i-(ffi-'i'rifluormetiiylphenyl)-2-/~(ß-hydroxyäthyl)-aniino_7-propaii uj.ö Propioiiöfiurc.anhydrid.

b) das Chlorhydrat von 1-(m-i'riiluomethylnhWyl)-

2-/"(ii-succinyloxyätJ:iyl)-aniiiio_>_7-P^roP^{ari von} ^= ¹¹3 G ■(üthylacetat), ausgeiiend von 1-(m-^firii'luorm"thylphenyl)- 2.-£~ (ß-hyaroxyäthyl) -amirio_/-propan Ui.d Bernsteins".urean-

Beispiel 6

Ci'ilorhydrat von 1-(ii-l'ri fluorine thy lph^nyl)-2-^" (ß-aalicyloy Ιο xyätloyl)-anino 7-p

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■dine Lösung von 24,7 teilen 1-(m-2rifluormethylphe-_Uyl)_2-₍/~(ß-hydroxyäthyl)-amino₌7-propan in 140 !eilen v/asserfreiera Benzol v.ird nacheinander mit 15 Teilen einer

4,7N Lösung von Chlorwasserstoff in Äther und einer Lösung von 15,6 !'eilen Salicyloylchlorid in 24 '-»-'eilen wass er freien Benzol versetzt. Die Su_oabe dauert 10 I-Iinuten, ■worauf die Heaktionsmiachung 3 Stunden zum Ilückfluß er-

hitzt v/ird. ^

Das feste Produkt wird abfiltriert und aus 180 Teilen Ithylacetat unkristallisiert. Man erhält so 30,5 Teile des Chlorhydrats von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(ß-salicyloyloxyätiiyl)-amino_7~propan von S¹ = 144 G.

Beispiel 7

1- (a-l'rifluor^rithylpnm^ l)-2-/~ (ß-Benzoyloxyätnyl)-amino7-

propan ™

Sine Lösung von 24,7 -i-'eilen 1-(m-'irifluorr.iethylpiieny 1)-2-/~ (ß-hydroxyäthy 1)-aiuino_7-propan in 140 Tei len v/asserffeiern Benzol v.ird nacheinander riit 14 "l'eilen einer 4-7i. LÖ3LUV: von Cülorviasserstoff in Äther und einer Lö-

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-κ-

sung vou H Seilen Jöenaoylciilorid in 24 Seilen was serfreiem Benzol versetzt. Die zugabe dauert 10 Minuten, worauf die Keaktionsmischung ö iitunden zun Palckfluß erhitzt wird.

Das feste Produkt wird abfiltriert und aus 230 Seilen Äthylacetat umkristallisiert. Han erhält so 15 Sei-Ie des Chlorhydrats von 1-(m-irifluormethylphenyl)-2-^~(ßbenzoyloxyäthyl)-anino_7-propan von F = 161 G.

10 l'eile dieses Ghlorhydrats \/erden in 100 !eilen Uasser suspendiert. Bann gibt man 80 Teile Äther zu und danach 1Q Seile einer konzentrierten Ajamoniumliydroxydlösung· Unter tfarünren geht das Salz in Lösung, worauf die Ätherlösung dekantiert und getrocknet wird·

Nach Abziehen des Äthers im Vakuum erhält man 9 Seile 1- (m-Srif luoriae thy !phenyl) -2-£~ (ß-benzoyloxyäthyl) amino__7-propan ^als Base in Form eines farblosen Öls.

5,5 Teile dieser 3ase werden in 38 Seilen absoluten Ithanol gelöst,und die so erhaltene Lösung wird zu 2,2 Teilen Fumarsäure in 90 Seilen absoluten Äthanol gere-

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in

ben. Der gebildete Niederschlag wird/der Wärme v/ieder aufgelöst, liach Abkühlen, Abnutscken und Trocknen erhält man 5 !Teile des sauren Pumarats von i-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(3-beiiZoyloxyätliyl)-a::iino_7-propan vom P= 161 bis 162⁰G.

Iu gleicher ^T./eise \rardeii hergestellt:

a) das Chlorhydrat von d-i-Cm-OJrifluormethylphenyl)-2-_//~(ß-benaoyloxyäthyl)-ar.iino_7-propan von P = 156⁰C (isopropanol), ausgehend von d-1-(m-Tri£luormethylphenyl)-2- U (ß-h3^rdroxyäthyl)-amino_7-propan und Beuaoylchlorid;

b) das Chlorhydrat von l-i-(a-Trifluoriaethylphenyl)-2-_</~(i3-benzoyloxyäthyl)-aniino_7-propan vom P = 156 bis 157 C (Isopropanol), ausgehend von l-1~(m-2rifluornethylplien^l) -2-^/" (ώ-iiydro::yätliyl) -a£iiüo_7-propau ur_Ad Benzoylclilorid.

Beispiele 8 bis 3$

i-Iacii den ^leicnen Verfaliren, vie ii*. Beispiel 7 besci.riebeix, v;urden folgende oJerivata hergestellt:

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• BAD ORIGINAL

8. das Ghlorhydrat von 1-(p-Trifluornethylphenyl)-2-

^Xß-benzoylpxyäthyl)-amino7-propan vom P = 170 bis 171⁰G ' (Äthylacetat), ausgehend von i-(p-Trifluormethylphenyl)-2-^"" (ß-hydroxyäthyl)-amino_/-propan u*¹⁰ Benzoylchlorid;

9. das Chlorhydrat von 1-(m-Trifluormethylplienyl)-2- ^~(ß-Chloracetyloxyäthyl)-anano_7-propan vom P = 128 bis 13O⁰G (isopropanol/Petroläther), ausgehend von 1-(m-^ririfluormethy1phenyl)-2-/~(ß-hydroxyäthyl)-amino_7-propan und Chloressigsäurechlorid;

10. das Chlorhydrat von traus-1-(in-Trifluormethy!phenyl) 2-^~(ß-cinnamoyloxyäthyl)-amino7-propan vom P= 159 bis 160⁰C (Äthylacetat), ausgehend von 1-(m-Trifluormethylplienyl)-2-_</ (ß-hydroxyäthyl)-ainino_7-propan \mä trans-Cirmamoylchloridj

11.* das Chlorhydrat von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(ß-p-chlorphenoxyacetyloxyäthyl)-amino_7-propan vom P = 124 bis 125⁰C (Xylol), ausgehend von 1-(m-iirifluor;.iethylphenyl)-2-/~(ß-hydroxyäthyl)-a.Viino_7-propan und p-ühlorphenoxyessigsäurechlorid.

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12·" Chlorhydrat von 1-(ia~^fx^lrifluormethylphenyl)-2-

_</~(ß-piienylpropionyloxyäthyl)-amino__>7-P^roP^{an VOß}i ^ = 93 Ms 94⁰O (Benzol/Cyclohexan), ausgehend von 1-(m-Tri-
fluormethy!phenyl)-2-/J (ß-hydroxyäthy1)-aminoJ- propan und Pheriylpropionsäurechlorid.

13. Chlorhydrat von 1~(m-Trifluoimethylphenyl)-2-/~ (ß-ß' -S>' -dimethylacryloyloxyäthyl) -aiüino_7-propan vom 1 = 153 bis 154°0 (Isopropanol), ausgehend von 1-(m-Trifluormethy !phenyl) -2-/J {8>-hy droxyläthyl)-amino_7-propan uii-d iijß-Diciethylacrylsäureciilorid.

H. Chlorhydrat von 1-(ni-^ri'rifluormethylphenyl)-2-/~(ß-cycloprOpylcarboxyloxyäthyl)-amino_7-propan vom i¹ = 136⁰C (Isopropanol), ausgehend von 1-(m-^rürifluormethylpherty 1} -2-£~ (ß-hydroxyäthy 1) -amino^-propan und Cyclopropylcarbonsäurechlori d.

15. Chlorhydrat von 1 -£n-$rifluormethy!phenyl)-2-/Έ-(ß-saicyloyl oxy äthy l)-lf-:i thy lamino_7-propan vom P = 136 bis 138⁰C (Aceton/Petroläther), ausgehend von 1-(m-Trifluon.it. thy li-nenyl) -2-£~~d- (ß-hydroxyäthy 1) -lf-äthylamino_7-propart vum oalicyloylGülorid.

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16. Chlorhydrat von 1-(ia-Irii"luor£iethylpiieriyl)-2-

/J (ß-m-trifluormethyl- OC~niethylcimiamoyloxyäthyl)-amino_J7-propan vom 1 = 105 Ms 108⁰C (Xylol/Cyclohexan), ausgehend von 1-(m-Irifluormethylphenyl)-2-/~(ß-hydroxyäthyl)-amino^7-propan und ri-l'rifluorinetliyl- OC-mexhylzimtsäurechlorid.

17. Chlorhydrat voii1-(m-Trifluor^et]aylphenyl)-2-/~ (ii-phenylcyclopeiitancarboxyloxyäthyl)-amino_7-propan vom F = 142⁰G (Äthylacetat), ausgehend von 1-(m-irifluormethylphenyl)-2-/~ (ß-liydroxyäti^yl)-amino_7"*P^r°P^a:a u¹¹^ Piienylcyclopentancarbonsäureclilorid.

18. Chloriiydrat von 1 -(n-2rif luorme thy !phenyl)-2- ^/~(3-o-chlorbenzoyloxyätjLyl)-amino_7-propaii vom $ = H7 G (Äthylacetat), ausgehend von 1 -(in- i'rif luorme thy !phenyl) 2-/~(ß-hydroxyäthyl)-amino_7~propan und o-Chlorbenzoylchlorid.

19. Chlorhydrat von 1-(u-i'rifluorur't:iylpiienyl)-2-

? ä 137°G (Ätiiylacetat), ausgehena von 1-(n-irifloariiie tiiyIpuexiy 1) -2-£~ (LJ-iiydroxyäthy 1) -a;rdno_7-propan und

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BAD

20. Ciilorhydrat von 1-'_Kia-jirifluormethylphenyl)-2-

_</~(i3-plieiiylacetyloxyätliyl)-aiiiino__7-P^roP^{ari V01}-'¹ ^ = ^02 bis 104°G (Xylol), ausgehend von i-Ca-i'rifluonaetliylpheiiyl)-2-,/""(ß-iiydroxyätriyl)-a&ino_7-propari uiid Phenylessigsäurechlorid.

21. Ciilorhydrat von 1-(üi-'irifluornethylpheiiyl)-2- ^""(i3-p-chlorbe2i2oyloxyätliyl)-araino_7-propan vom F = 169°C (Aceton), ausgehend von 1-(ni-iCrifluoraethylphenyl)-2~ /~ (^-Iaydroxyätiiyl)-amino_7-propan uud p-Ghlorbenzoylchlorid.

σϊ2 . Ghlorhy drat von 1 - (la-xrif luorae thy lohenyl) -2-

^"(J-p-fluorbenzoyloxyätiiyl)-aßinc_7-2>ropan von P = bis 1o2°C (Xylol), aasgeueud vor. 1-(la-ixi fluorine thy lohenyl)-j-_<r"(ij-nydroxyätiiyl)-a₁::iiio_7-propan u^d p-ffluorben-

23. Ghloriiydrat von i-i^-Ujr

/~(i-p^-pi_J.en;*lbeiicoyloxyät:iyl)-an;iiio_7~proi:an vom F= 180 G (Ätiiaiiol/Aceton), auc^elier.o. von 1-(ra-l^:rifluorr.i^thylphenyl)-2-/~(..-ⁱ-hydroxyätliyl)-a;iir₁.o_7-p?"ojan ur.ä p-P chlorid.

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24· Chlorhydrat von 1-(m-'i^lrifluoroetliylpiienyl)-2- _</""(i3-p-metnylbenzoyloxyäthyl)-amino_7-propan vom P = bis 187⁰O (Äthanol), ausgehend von' 1-(in-i'rifluormethylphenyl) -2-^/" (ß-hydroxyäthyl) -ar!iino__7-propan und p-iiet.^;iylbenzoylchlorid.

25· Glilorhydrat von i-iti-Tri

bis 110 G (Äthylacetat), ausgehend von i-im-i'rifluormethylphenyl)-2-^™ (ß-hydroxyäthyl)-amirj.o_7-propan und oC Phenylbuttersäurechlorid.

26· tthlorhydrat von 1 -(m-i'rifluormeth^!phenyl)-2- ^~(ß-iaethylendioxy-3' ,4'-benzoyloxyäthyl)-arnino_7-propan vom P = 150 bis 151°C (Äthylacetat), ausgehend von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/"(ß-hydroxyäthyl)-aaino_7-propan und 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid.

27. Ohlorhydrat von 1-(m-Trifluorx;iethylphenyl)-2- ^~(ß-dimethyl-3' ,4'-benzoyloxyäthyl)-aniino 7~P^r°P^{arL v}o^m j? = 172⁰C (Äthanol), ausgehend von 1-(ra-I'rifluor:riet.iiyli;henyl)-2-/~ (ß-hydroxyäthyl)-anino_7-?ropan und 3,4-Diinethylbenzoylchlorid.

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BAD ORIGINAL

28.., Ghlorhydrat von 1-(m-iⁱrifluormethylphenyl)--2- ^"(S-p-isobutylphenylacetyloxyathylJ-aminoJ^-propan ^Υζ>αι F = 123⁰C (Äthylacβtat), ausgehend von 1-(m-Trifluormethylpheiiyl) -2~/~ {l3-hy droxy äthyl) -amino_7-pröpan und p-Isobutylphexiylessigsäarechlürid,

's

29» Ghlorhydrat von 1-(r:i-i^lrifluoriaethylphenyl)-2-,/"(ß-p-chlorphenylacetyloxyätiiyli-anino^-P^Opa¹¹ "vom F = 115°0 (ÄthA^lacetat), ausgeheiid von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/~(ß-hydioxyäthyl )-aniino 7^P²⁴⁰P⁸J¹¹ v&^ p-Chlorph^aiiylessigsäürechlorid.

30« Ghlorhydrat von 1-(ia-'i'rifluofraethylphenyl)-2ⁱ-7"(ß-C*C-naphthoyloxyäthyl)-aininö_i_7-P^roP^{a:J1 v}o^m $ = 171⁰G (Isopropanöl) j ausgehend von i-(iti-irifluorniet-iylphenyl)-2-_//~(i3-hydroxyäthyl)-amino_y-propan un<i ö(-liaphthoylcnlorid.

31. Gnlorhydrat von 1 - (ia--^f±^!rif luormetn^ !phenyl) -2-/~{:ύ,g¹ -naphthoyläthy 1)-amino 7-Pⁱ⁰P^{an νοΙΪ1} ^^{1 =} 205 bis 206⁰U (Äthanol), auagahe^a von 1-(i.i-'x'rixluorriiethylp2ienyl)-

i-Haphthoylohlori'd»

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BAD OHlGINAL

32. Chlorhydrat von 1-(m-Trifluormethylphenyl)-2-/"(ß-p-nitrobenzoyloxyäthylj-amino^-propan von ? = 180 bis 182⁰C (Äthanol), ausgehend von 1-(ia-£rifluorinethylphenyl)~2-^~(ß-hydroxyäthyl)-amino_7-propan und p-Iiitrobenzoylchlorid.

33· Chlorhydrat von 1-(a-Trifluormethylphenyl)-2-₍/'"(ß-p-aminobenzoyloxyätiiyl)~amino_7-propan vom i¹ = 166 bis 168 C (Isopropanol), durch Hyarierung in Gegenwart von Platin als Katalysator unter einem Druck von 6 kg/cra^" von in absolutem Äthanol suspendiertem Chlorhydrat von 1-(m-I^lrifluormetIiylphenyl)-2-^~(3-p-nitroben2oyloxyäthyl)-

34. Diohlorhydrat von l-*(m-Trifluormethylphenyl)-2-2Jß-o-arainobenzoyloxyäthyl)-amino7-propan vom P = l6o bis 165⁰C (Sthanol/Isopropanol) durch Hydrierung des Clilorhydrats von l-(m-Trifluormethy!phenyl)-2/t"^ß-°-nitrobenz oyloxyäthyl)-aTnino7-propan.

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BAD ORIGINAL

Claims (2)

PATEiiSAJiSPEÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer tri fluorine thy Ii erter Derivate von Phenylaminopropaa der allgemeinen Formel

- GH₉ - GH - IiR - (CH₉L - OR¹ (I)

worin R ein 'iasserstoffatoa oder einen niedrig-Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, η die Zahl 2 oder 3
und R¹ ein Vassorstoffatom oder eine Gruppe GOR" bedeuten, worin R" a) einen niedrig-Alkylrest ait bis au 6 Kohlenstoffatomen, der einen oder mehrere Substituenten aus der gruppe Halo^enatoaie und Carbonyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Alleylphenyl-, Phenoxy- und Kalogenplienoxygruppe enthalten icann,

b) einen Gycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffateiuen, der uit einem Pheiiylrest substituiert sein kann,

c) eiiiGü. niedrig-Alkexi.j'lrest nit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, der uit siiiP:.: Piic-iiyl— oder i'rifluormetiiy 1-Ρ-..-..ylrest substituiei"u sein kax^i, oder

BAD ORIGINAL
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d) einen ein- oder zveikemigen carbocycliaclien

Arylrest, der einen oder mehrere Substitueiiten aus der Halogenatome,

3rappe/Hydroxylrest, riedrig-AlkylQ'ruppe init bis zu 4 Kohlenetoff atorui-i, Met'iylendioxy-, J.'itro-, Anino-, ^rifluonaetliyliu;d Phenylg-ruppe enthalten kaim, darstellt,

in JTorn des liaceuats oaor der optischen Isomeren sov/ie ihrer Additioussalze nit ilineralsäureix oder organischen Jaureii, dadurc.x jjelcexin^eichnet, ciai3 man ein xrixluorme-

der allgeüieinen Por:üel II

-CH,, - GlI- ;ίΗΗ (II)

worin R die ooige 'Jedeutung zuko^iut, mit einer Hydroxy- . ilalOfcöiiVerbiiiduiit; uit 2 bis 3 Hohl eiist of fat omen oder mit einem Alkylenoxyd unsetzt, die so erhaltene Verbindung mit einen geei^nete^ Acylhalogenid, Anhydrid oder einer Säure umsetzt" und gegebenenfalls die nitrierten Derivate nit Vasserstoff uivter Druck in Gegenwart eir_Aes Katalysators reduziert unter Herstellung der entsprechenden Aminoderivate.

BAD ORJQINAi 209812/1820

2. Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren der Derivate nach Anspruch 1, dadurcn gekennzeichnet, daß man die racemischen Derivate der allgemeinen Formel (I) mit d(-)-Dibeiizoylweinsäure zv/ecks Herstellung der linksdrehenden Isomeren und rait d-Kampfersäure zur Herstellung der rechtsdrehenden Isomeren spaltet.

BAD Öf1,G!NAL

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