DE1593297C3 - - Google Patents
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- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
Die Erfindung betrifft
1. das Bis-D-glucosaminsalz von ß-Aminoäthanolphosphat,
2. das Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphatchlorid,
3. das Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphatchlorid,
4. das Bis-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat,
5. das Tetra-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat,
6. das Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat und
7. das Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat.
Das Verfahren zur Herstellung dieser D-glucosaminsalze
ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 20gewichtsprozentige Lösungen
von /S-Aminoäthanolphosphat, Aneurinmonophosphatchlorid,
Fructose-l,6-diphosphat oder Aneurinpyrophosphat allmählich unter Rühren bei einer
Temperatur von höchstens 400C mit der entsprechenden
stöchiometrischen Menge D-Glucosamin bei einem pH-Wert zwischen 3 und 7 versetzt, die Mischung
anschließend etwa 1 Stunde in diesem pH-Bereich unter Rühren umsetzt, das Reaktionsgemisch
mit Wasser auf eine Konzentration von 10 Gewichtsprozent verdünnt, filtriert, das Filtrat 6 bis 25 Stunden
auf —50 bis —100C vorkühlt und gefriertrocknet.
Es erfolgt hierbei eine Quaternisierung des Stickstoffatoms des D-Glucosamins durch die genannten Phosphorsäureester.
Gegenüber den als Pharmazeutika verwendeten Phosphorsäureestern besitzen deren D-Glucosaminsalze
generell den Vorzug einer geringeren Toxizität und eines langsameren Abbaus im Organismus.
Insbesondere ist das Bis-D-glucosaminsalz von jö-Aminoäthanolphosphat gegenüber Alkalisalzen bzw.
Erdalkalisalzen des /J-Aminoäthanolphosphats, die bei
ίο vegetativer Dystonie indiziert werden, und vergleichbaren,
auf das periphere Nervensystem wirkenden Therapeutica wegen größerer Verträglichkeit und der
geringeren Toxizität überlegen. Gegenüber bekannten, j auf das Zentralnervensystem wirkenden Herz- und
Kreislaufmitteln, wie Pentamethylentetrazol oder 1 - (4 - Hydroxyphenyl) - 2 - methylaminoäthanol - tartrat
sind neben der geringeren Toxizität auch die geringeren Nebenwirkungen hervorzuheben. Die an Ratten
bestimmte LD50 beträgt bei dem erfindungsgemäßen
Bis-D-glucosaminsalz von /3-Aminoäthanolphosphat 1800 mg/kg intravenös und 6000 mg/kg subkutan. ί
Gegenüber /J-Aminoäthanolphosphat wurde eine aus- |
geprägtere analeptische Kreislaufwirkung beobachtet. ' Die Mono- und Bis-D-glucosaminsalze von Aneurinmonophosphatchlorid
(LD50 bei der Ratte 2450 mg/kg intravenös und 5000 mg/kg intraperitoneal) und von
Aneurinpyrophosphat (LD50 bei der Ratte 2200 mg/kg
intravenös und 7100 mg/kg intraperitoneal) sind wesentlich weniger toxisch als das wirkungsmäßig gleichgerichtete
Vitamin B1 (Thiamin) (LD50 84 mg/kg
intravenös und 329 mg/kg subkutan) bzw. Aneurinpyrophosphat (= Cocarboxylase) und können daher
als Mittel zur Behandlung von Polyneuritis und des Alkoholismus höher dosiert werden oder zur Sloßbehandlung
eingesetzt werden. Außerdem wurde eine erhebliche Wirkungsdauerverlängerung beobachtet.
Die Bis- bzw. Tetra-D-glucosaminsalze von Fruc-
tose-l,6-diphosphat (LD50 bei Swiss-Mäusen über
6000 mg/kg subkutan, über 1500 mg/kg intravenös) sind verglichen mit dem als Leberschutzmittel gegenüber
toxischen Einwirkungen, z. B. durch Alkohol, bekannten Fructose-l,6-diphosphat länger wirksam.
Im Tierversuch wurde eine Schutzdauer von 20 Tagen gegenüber 2 bis 3 Tagen bei der bekannten Verbindung ·
festgestellt.
Außerdem stellt D-Glucosamin einen Mangelstoff im Organismus dar und wird diesem durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen zugeführt. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
veranschaulichen.
Beispiele Ibis7
Die jeweiligen Reaktionsteilnehmer, deren Mengen, die Reaktionsbedingungen, die jeweils erhaltenen
D-Glucosaminsalze sowie deren Eigenschaften sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die Herstellung der einzelnen
D-Glucosaminsalze wurde wie folgt durchgeführt:
In ein in einem thermostatisch geregelten Bad befindliches Reaktionsgefäß wurde jeweils eine etwa
20gewichtsprozentige wäßrige Lösung des betreffenden Phosphorsäureesters, welcher in der jeweiligen
Lösung in der in Tabelle I angegebenen Menge enthalten war, eingefüllt. Zu der in dem Reaktionsgefäß
befindlichen Phosphorsäureesterlösung wurde innerhalb von 30 bis 90 Minuten freies D-Glucosamin in
der jeweils angegebenen Menge zugesetzt. Das verwendete freie D-Glucosamin bestand aus weißen, in ;
Wasser sehr gut löslichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 110° C und einer spezifischen Drehung,
gemessen in einer l%igen wäßrigen Lösung, d. h. bei einer Konzentration von 1 g D-Glucosamin-Base
in 100 ml Wasser von [α]20 = +47,5°, und besaß folgende Analysenwerte:
Berechnet ... C 40,22, H 7,31, N 7,82, O 44,65%;
gefunden ... C40,21, H7,3, N7,79, O44,6%.
Die Zugabe des D-Glucosamins zu der Phosphorsäureesterlösung
erfolgte unter Rühren in kleinen Anteilen, wobei die in Tabelle I angegebene Temperatur
eingehalten wurde. Während der Zugabe des D-Glucosamins zu der Phosphorsäureesterlösung
wurde laufend die Änderung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches kontrolliert, wobei im Falle, daß der
pH-Wert von 7 überschritten wurde, die Zugabe von D-Glucosamin unterbrochen und/oder weiterer Phosphorsäureester
zugegeben wurde. Nach beendeter Glucosaminzugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang gerührt, worauf es mit Wasser bis zu
einer Konzentration von 10% verdünnt wurde. Schließlich wurde das Reaktionsgemisch während der
in Tabelle I angegebenen Zeit bei den ebenfalls in
ίο Tabelle I angegebenen Temperaturen vorgefroren und
endlich in bekannter Weise im Autoklav unter Vakuum gefriergetrocknet.
Sämtliche in den Beispielen 1 bis 7 erhaltenen Salze sind hygroskopisch und ausgezeichnet wasserlöslich.
is Sie besitzen die in der folgenden Tabelle I angegebenen
physikalischen Eigenschaften.
| Eingesetzter Phosphorsäureester | Menge | Umsetzungs | pH-Wert | |
|
JjClbpiCl
Mr |
eingesetztes | temperatur | ||
| INI. | Äthanol-ZJ-amino- | Glucosamin | °C | |
| 1 | phosphorsäure 1,41 g | 6,45 | ||
| Aneurinchloridmono- | 3,58 g | 27° | ||
| 2 | phosphorsäureester 4 g | 5,13 | ||
| Aneurinchloridmono- | 1,8 g | 20 bis 35° | ||
| 3 | phosphorsäureester 4 g | 5,84 | ||
| Fructose-ljo-diphosphor- | 3,6 g | 20° | ||
| 4 | säureester 3,4 g | 4,45 | ||
| Fructose-l,6-diphosphor- | 3,6 g | 20° | ||
| 5 | säureester 1,7 g | 5,91 | ||
| Aneurinpyrophosphat 2 g | 3,6 g | 25° | 5,9 | |
| 6 | Aneurinpyrophosphat 2 g | 1,5 g | 29 bis 30° | 4,5 |
| 7 | 0,75 g | 29 bis 30° | ||
Tabelle I (Fortsetzung)
| Beispiel Nr. |
Vorgefrier- temperatur (in 0Q |
Dauer der Vorgefrierung (in Std.) |
Reaktionsprodukt |
| 1 2 3 4 5 6 7 |
-35° -30° -35° -40° -40° -35° -35° |
8 10 10 20 20 10 10 |
Bis-D-glucosaminsalz von /S-Aminoäthanolphosphat Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphat- chlorid Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphat- chlorid Bis-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat Tetra-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat |
Tabelle I (Fortsetzung)
Beispiel Nr.
Ausbeute (in %); Summenformel; physikalische Eigenschaften
Elementar-Analyse
C]HjN
C]HjN
weiße Mikrokristalle
013 weiße Mikrokristalle
97% C24H44N6O14PClS
strohfarbene Mikrokristalle
95% C18H40N2O22P2
hell haselnußbraune Mikrokristalle
95»/oC30H66N4032P2
hell haselnußbraune Mikrokristalle
96% C24H45N6O17P2ClS
weiße Mikrokristalle
957,,C18H32N5O12P2ClS
weiße Mikrokristalle
berech.
gefun.
berech.
gefun.
berech.
gefun.
berech.
gefun.
berech.
gefun.
berech.
gefun.
berech.
gefun.
| 3,67 | 6,864 | 8,413 |
| 33,1 | 6,5 | |
| 38,61 | 5,58 | 12,05 |
| 38,2 | 5,56 | 12,1 |
| 39 | 6,001 | 11,375 |
| 38,875 | 6 | 11,29 |
| 30,95 | 5,77 | 4,011 |
| 30,9 | 5,72 | 4 |
| 34,09 | 6,296 | 5,305 |
| 34 | 6,245 | 5,3 |
| 35,17 | 5,52 | 10,24 |
| 35,09 | 5,50 | 10,22 |
| 33,77 | 5,03 | 10,93 |
| 33,2 | 5 | 10,89 |
6,202 6,19 5,53 5,49
4,91 4,11
8,871
8,6
5,862
5,8
7,55
7,3
9,74
9,57
Claims (8)
1. Bis-D-glucosaminsalz von /S-Aminoäthanolphosphat.
2. Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphatchlorid.
3. Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinmonophosphatcblorid.
4. Bis-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat.
5. Tetra-D-glucosaminsalz von Fructose-l,6-diphosphat.
6. Bis-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat.
7. Mono-D-glucosaminsalz von Aneurinpyrophosphat.
8. Verfahren zur Herstellung der D-Glucosaminsalze
nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 20ge\vichtsprozentige
wäßrige Lösungen von /3-Aminoäthanolphosphat, Aneurinmonophosphatchlorid, Fructose-1,6-diphosphat
oder Aneurinpyrophosphat allmählich unter Rühren bei einer Temperatur von höchstens 400C mit der entsprechenden stöchiometrischen
Menge D-Glucosamin bei einem pH-Wert zwischen 3 und 7 versetzt, die Mischung anschließend
etwa 1 Stunde in diesem pH-Bereich unter Rühren umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Wasser
auf eine Konzentration von 10 Gewichtsprozent verdünnt, filtriert, das Filtrat 6 bis 25 Stunden auf
—50 bis —100C vorkühlt und gefriertrocknet.
Applications Claiming Priority (1)
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-
1966
- 1966-04-15 DE DE19661593297 patent/DE1593297B2/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1593297A1 (de) | 1970-04-16 |
| DE1593297B2 (de) | 1973-10-25 |
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