DE1545827C3

DE1545827C3 - Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen

Info

Publication number: DE1545827C3
Application number: DE1545827A
Authority: DE
Inventors: Hans Prof. Dr. Henecka; Hans-Werner Dr. Schubert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1965-06-25
Filing date: 1965-06-25
Publication date: 1975-09-11
Also published as: SE334159B; IL25959A; CH483430A; US3876644A; GB1079489A; AT259771B; DE1545827B2; DE1545827A1; DK115184B

Description

(Π)

in der R, R', R" und R'" die obengenannte Bedeutung haben und R'" auch für die Alkoxy- oder Acylaminogruppe stehen kann mit 48%iger Bromwasserstoffsäure 6 bis 24 Stunden lang zum Sieden oder mit konzentrierter Phosphorsäure längere Zeit auf 120 bis 160⁰C erhitzt und aus dem Reaktionsgemisch die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert.

Derivate der Benzomorphane, wie das 2'-Hydroxy-N-methyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, haben sich als stark wirksame Analgetica erwiesen. Zur Herstellung solcher Benzomorphane wurde bisher so verfahren, daß man aus 3,4-DiaIkylpyridinen, die aus der Pyridinfraktion des Steinkohlenteers oder gemäß GB-PS 898 869 oder GB-PS 923 348 erhältlich sind, auf verschiedenen Wegen zugängliche 2-p-Methoxybenzyl - 3,4 - dialkyl - N - methyl -1,2,5,6 - tetrahydropyridine der Einwirkung starker Säuren unterwarf. (J. Org. Chem. 22, 1366 [1957]; USA.-Patentschrift 138 603 [1958]; japanische Patentschrift f30 172/64; Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 7 [1964], 410—411.)

Die Herstellung der Derivate von 6,7-Benzomorphanen in technischem Maßstab war bisher benachteiligt durch die schwere Zugänglichkeit einer ausreichenden Menge 3,4-Dialkylpyridinen bzw. bei Benutzung des Verfahrens der obengenannten britischen Patentschriften, durch die Notwendigkeit ein Fünfstufenverfahren durchführen zu müssen.

Es wurde nun gefunden, daß man 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel I

R'

N —R"

worin R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R' Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R" einen Alkylrest und R'" Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Halogen- oder Aminogruppen bedeutet, erhält, wenn man N-Alkyl-2-benzyl-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel II

HO R

(H)

R"

in der R, R', R" und R'" die obengenannte Bedeutung haben und R"' auch für die Alkoxy- oder Acylaminogruppe stehen kann mit 48%iger Bromwasserstoffsäure 6 bis 24 Stunden lang zum Sieden oder mit konzentrierter Phosphorsäure längere Zeit auf 120 bis 160⁰C erhitzt und aus dem Reaktionsgemisch die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen sind diese therapeutisch bedeutungsvollen Analgetica technisch leichter zugänglich geworden, da ihre Herstellung nunmehr in beliebiger Menge nach einem einfachen Verfahren erfolgen kann. Die erfindungsgemäß als Vorstufen zur Cyclisierung zu 6,7-Benzomorphanen benutzten N-AlkyI-2-benzyI-4-hydroxypiperidine der Formel II sind nach der deutschen Offenlegungsschrift 1 545 792, ausgehend von u,ß- bzw. /^-ungesättigten Nitrilen, leicht und in großer Variationsbreite zugänglich geworden. Das neue Verfahren' zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen stellt einen technischen Fortschritt dar, da an Stelle des bisher notwendigen Fünfstufenverfahrens ein Dreistufenverfahren angewandt wird. Selbst wenn man von den in der deutschen Offenlegungsschrift 1545 792 genannten Dialkyl ketonen als Ausgangsverbindungen ausgeht, wird immer noch eine Verfahrensstufe eingespart, und das erfindungsgemäße Vierstufenverfahren ist als Bereicherung der Technik anzusehen.

Die Cyclisierung der Derivate der N-Alkyl-2-benzyl-4-hydroxypiperidine bewirkt man durch 6- bis 24stündiges Kochen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure oder durch längeres Erhitzen mit konzentrierter Phosphorsäure auf 120 bis 160⁰C. Die 6,7-Benzomorphane fallen als Racemformen an, die in an sich

bekannter Weise in optisch-aktive Isomere spaltbar sind.

Die Alkylsubstituenten der als Ausgangsmaterial verwendeten Derivate der N-Alkyl-2-benzyl-4-hydroxypiperidine (I) können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein.

Beispiel 1
2,5,9-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan

29,6 g (0,112 Mol) 1,3,4 - Trimethyl - 4 - hydroxy-2 - (A' - methoxybenzyl) - piperidin werden in 300 ml Bromwasserstoffsäure (Dichte 1,49) 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird die Lösung i. V. verdampft, der zähe Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und diese Lösung in 500 ml Wasser eingerührt. Man überschichtet im Scheidetrichter mit 600 bis 700 ml Benzol—Butanol 1:1, macht durch Zusatz von verdünntem Ammoniak allmählich alkalisch und löst die sich voluminös abscheidende Base unter kräftigem Schütteln in der Benzol-Butanol-Schicht. Man trennt ab, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung und verdampft die Benzol-Butanol-Schicht i. V. Der kristallin erstarrende Rückstand wird mit wenig Methanol aufgekocht, nach dem Erkalten abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16,1 g; F. 228 bis 230° C.

C₁₅H₂₁NO (231,0):

Berechnet ... C 77,89, H 9,15, N 6,05;
gefunden .... C 78,04, H 9,24, N 6,00.

übergießt man 10,7 g des so erhaltenen 2,5,9-Trimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan mit wenig abs. Alkohol, so erhält man nach Zufügen von alkoholischer Chlorwasserstoff-Lösung beim Erwärmen eine klare Lösung, aus der beim Erkalten nach Zusatz von etwas Äther 10,7 g des Hydrochlorids der α-Form vom F. 195 bis 196° C kristallisieren. Aus der Mutterlauge erhält man nach Einengen und Versetzen mit Äther 0,2 g des Hydrochlorids der ß-Form vom F. 254 bis 256° C.

Beispiel 2
9-ÄthyI-2'-hydroxy-2,5-dimethyl-6,7-benzomorphan

40 Beispiel 3 5-Äthyl-2'-hydroxy-2,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

16,0 g (0,058 Mol) 4-Äthyl-4-hydroxy-2-(4'-methoxybenzyl)-l,3-dimethyl-piperidin werden in 160 ml Bromwasserstoffsäure (Dichte 1,49) 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Die erkaltete, mit Tierkohle behandelte und filtrierte Lösung wird im Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Das ausgefallene 5-Äthyl-2'-hydroxy-2,9-dimethyl-6,7-benzomorphan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 248 bis 249⁰C.

C₁₆H₂₃NO (245,4):

Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71; gefunden .... C 78,42, H 9,43, N 5,70.

Beispiel 4

2-Methyl-5-n-propyl-9-äthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan

2,7 g (0,0089MoI) N - Methyl - 2 - (4' - methoxybenzyl)-3-äthyl-4-n-propyl-4-hydroxypiperidin werden mit 30 ml Bromwasserstoffsäure (d — 1,49) 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verdampft die erhaltene Lösung i. V., löst den Rückstand in wenig Methanol, rührt diese Lösung in Wasser ein, macht die Base mit verdünntem Ammoniak frei und nimmt mit Äther auf. Beim Verdampfen des Äthers erhält man einen zum Teil kristallinen Rückstand, den man mehrmals aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2 - Methyl - 5 - η - propyl - 9 - äthyl - 2' - hydroxy-6,7-benzomorphan schmilzt nach Sinterung bei 215 bis 216° C. Ausbeute 1,7 g.

C₁₈H₂₇NO (273):

Berechnet ... C 79,10, H 9,90, N 5,13; gefunden .... C 79,34, H 9,83, N 5,14.

Beispiel 5 2,9-Dimethyl-5-phenyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan

7,0 g (0,025 Mol) 3-Äthyl-4-hydroxy-2-(^
oxybenzyl)- 1,4-dimethyl-piperidin werden in 70 ml Bromwasserstoffsäure (Dichte 1,49) gelöst und 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt erkalten, behandelt mit Tierkohle, filtriert und engt die Lösung im Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt, wobei das 9-Äthyl-2'-hydroxy-2,5-dimethyl-6,7-benzomorphan als fester Niederschlag ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert zweimal am wäßrigen Methanol um. Schmelzpunkt 203 bis 206° C.

C₁₆H₂₃NO (245,4):

Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71;
gefunden .... C 78,36, H 9,33, N 5,61. 8,5 g (0,026 Mol) 1,3 - Dimethyl - 2 - (4' - methoxybenzyl) -A- phenyl -A- hydroxypiperidin werden in 30 ml Bromwasserstoffsäure (d = 1,49) 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verdampft i. V., löst den Rückstand in Methanol, rührt in Wasser ein, macht mit verdünntem Ammoniak alkalisch und nimmt die abgeschiedene Base mit viel Äther auf. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man einen kristallinen Rückstand, der nach Umkristallisieren aus verdünntem Aceton und danach aus verdünntem Methanol bei 157 bis 168° C schmilzt. Das so erhaltene 2,9-Dimethyl - 5 - phenyl -T- hydroxy - 6,7 - benzomorphan stellt ein Gemisch der beiden diastereomeren Formen dar.

C₂₀H₂₃NO (293):

Berechnet ... C 81,87, H 7,90, N 4,75; gefunden .... C 81,47, H 8,03, N 4,58.

HCL-SaIz: F. 160 bis 170° C (Gemisch).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanen der allgemeinen Formel I

N —R"

worin R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R' Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R" einen Alkylrest und R'" Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Halogen- oder Aminogruppen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkyl-2-benzyl-4-hydroxypiperidine der allgemeinen Formel II