DE947164C

DE947164C - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen

Info

Publication number: DE947164C
Application number: DES27561A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Kurt Knoevenagel
Original assignee: Norddeutsche Affinerie AG; CF Spiess and Sohn GmbH and Co
Current assignee: CF Spiess and Sohn GmbH and Co; Aurubis AG
Priority date: 1952-03-08
Filing date: 1952-03-08
Publication date: 1956-08-09
Also published as: NL80964C; FR1070465A; GB734142A; CH316026A; GB734143A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 9. AUGUST 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 24 INTERNAT. KLASSE C 07 ti

S 27561 IVbJiBq

Dipl.-Chem. Dr. Kurt Knoevenagel, Kleinkarlbach (Rhpf.)

ist als Erfinder genannt worden

C. F. Spiess & Sohn, Kleinkarlbach (Rhpf.), und Norddeutsche Affmerie, Hamburg

Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 9. März 1952 an

Patentanmeldung bekanntgemadit am 23. Februar 1956

Patenterteilung bekanntgemadit am 19. Juli 1956

Es ist bekannt, daß einige in 3-Stellung substituierte 4-Oxycumarine wie auch deren Salze, Ester und Äther die Blutgerinnung verzögern. Zum Beispiel werden in der USA.-Patentschrift 2 427 578 die aus 4-Oxycumarin und Styrylketonen erhältlichen 3-substituierten 4-Oxycumarine als besonders wirksam bezeichnet. Des weiteren schlägt die deutsche Anmeldung G 4654 IVc / 12q (jetzt Patent 884 500) die durch Umsetzung von halogen- oder nitrosubstituierten Styrylketonen mit 4-Oxycumarin hergestellten blutgerinnungshemmenden Verbindungen als Rodenticide vor.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich 4-Oxycumarin auch an Furfuryliden-(2)-ketone der allgemeinen Formel

HC CH

Il Il

HC C-CH = CH-CO-R
O

in der R einen niedrigen Alkylrest oder einen gegebe-

nenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, bei erhöhter Temperatur addieren läßt, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₅,-CO —R

erhalten werden, in der R die gleiche Bedeutung hat wie oben.

Diese Verbindungen bieten im Vergleich mit den entsprechenden Phenylverbindungen der USA.-Patentschrift 2 427 578 gewisse Vorteile, die sie zur Herstellung von wirksamen Rodenticiden besonders geeignet erscheinen lassen.

So vermögen die Furylverbindungen die Prothrombinzeiten mehr heraufzusetzen als die entsprechenden Phenylverbindungen:

	Anstieg der Prothrombin-
	'zeit am 3. Tag auf das
	#-fache des ursprünglichen
	Wertes beim Verfüttern
	von Ködern mit
	gleichen Wirkstoffmengen
3-(a-Furyl-\|5-acetyläthyl)-
4-oxycumarin	280,0
3-(ct-Furyl-ß-benzoyläthyl)-
4-oxycumarin	70,0
3~(a-Phenyl-/S-acetyläthyl) -
4-oxycumarin	190,0
3- (a-Phenyl-jS-benzoyl-
äthyl)-4-oxycumarin ...	40,0
Dicumarol	70

Ein Vergleich, der chronischen Dosis letalis 50 beim 3- (a-Furyl-ß-acetyl-äthyl) -4-oxycumarin und beim 3-(a-Phenyl-|S-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin zeigt, daß sie bei der Furylverbindung mit geringerer Streuungsbreite beachtlich niedriger liegt als bei der entsprechenden Phenylverbindung. Ebenso wird bei dem 3~(a-Furyl-jS-acetyl-äthyl)-4-oxycumarin eine geringere Streuungsbreite der Sterbezeiten bei Ratten beobachtet als bei der entsprechenden Phenylverbindung:

30	chron. DL 50	Streuungsbreite	Sterbezeit in Tagen
3-(a-Furyl-jS-acetyl-äthyl)- 4-oxycumarin 35 3-(a-Phenyl-^acetyl-äthyl)- 4-oxycumarin	0,14 mg/100 g 0,34 mg/100 g	0,2 mg/roo bis 0,1 mg/100 0,5 mg/100 bis 0,2 mg/100	5 bis 7 3 bis 10

Verglichen mit den entsprechenden phenylsubstituierten Verbindungen ist daher von den Furylverbindungen zur Herstellung eines gleich gut wirkenden Rodenticides nur die Hälfte bis zu zwei Drittem an Wirksubstanz notwendig. Eine derartige außergewohnlich geringe Konzentration an Wirksubstanz bedingt außerdem noch andere Vorteile, wie z. B. die gute Aufnahme durch die Tiere.

Die genannten Verbindungen können entweder durch Zusammenschmelzen von 4-Oxycumarin mit einer äquimolekularen Menge eines Furfurylidenketons während kurzer Zeit oder auch durch Erhitzen eines solchen Gemisches mit inerten Lösungsmitteln, wie z. B. Wasser, am Rückfluß während ¹J₂ Stunde bis 8 Stunden hergestellt werden. Überraschenderweise kann man bei dieser Reaktion durch einen geringen Zusatz von Alkaliphosphat als Kondensationsmittel die Reaktionszeit erheblich herabsetzen, wobei die Ausbeuten zugleich außerordentlich gesteigert werden. Die Menge an zuzusetzendem Alkaliphosphat beträgt zweckmäßig zwischen 0,1 bis 50 Molprozent. Auch die Verwendung eines geringen Überschusses an 4-Oxycumarin ist günstig, der bei der Aufarbeitung leicht wieder zurückgewonnen werden kann.

Beispiel 1

13,6 g Furfurylidenaceton und 16,2 g 4-Oxycumarin werden bei 140° etwa 20 Minuten im Schmelzfluß gehalten. Beim Abkühlen erstarrt die Schmelze zu einer harten, glasigen Masse. Die Reinigung kann nach der in Beispiel 3 angegebenen Weise erfolgen. Ausbeute: 25% der Theorie an . 3-[a-Furyl-(2')-j£?-acetyl-äthyl] -4-oxycumarin.

Beispiel 2

13,6 g Furfurylidenaceton, 16,2 g 4-Oxycumarin sowie ι g Natriumphosphat werden bei 140⁰ etwa 10 Minuten unter Rühren im Schmelzfluß gehalten. Nach dem Abkühlen erstarrt die Schmelze zu einer harten, glasigen Masse. Die Reinigung kann nach der in Beispiel 3 angegebenen Weise erfolgen. Ausbeute 52%.

Beispiel 3 *

13,6 g Furfurylidenaceton werden mit 16,2 g 4-Oxycumarin, ι g Natriumphosphat und 110 ecm Wasser 4 Stünden am Rückflußkühler gekocht. Der erkaltete

zähe Sirup wird abgetrennt. Um ihn zu reinigen, wird er mit Wasser gewaschen und dann in Benzol gelöst. Nach dem Abfiltrieren des geringen Rückstandes wird die benzolische Lösung mit verdünnter Alkalilauge ausgeschüttelt und dann der abgetrennte wäßrige Teil mit Salz- oder Schwefelsäure sauer gemacht. Es scheidet sich eine feste Substanz ab, die durch mehrmaliges Lösen in verdünnter Alkalilauge und Fällen mit Salzsäure gereinigt wird. Die

ίο Ausbeute beträgt 77%. Das erhaltene 3-[a-Furyl-(2')-j8-acetyl-äthyl]-4-oxycumarin schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 124⁰. Es ist in Aceton löslich und verhältnismäßig unlöslich in kaltem Wasser. Verdünntes Alkali löst unter Bildung des betreffenden Alkalisalzes. Titration und Elementaranalyse sind mit der Formel C₁₇H₁₄O₅ im Einklang.

Führt man die Reaktion ohne Zusatz von Natriumphosphat durch, so werden nur 52% der Substanz gewonnen, die auch nur schwer aus dem anfallenden Sirup zu isolieren sind.

Beispiel 4

49,5 g Furfurylidenacetophenon werden mit 40 g 4-Oxycumarin, 1,25 g Natriumphosphat und 750 ecm Wasser 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Es scheidet sich ein zäher Sirup ab, der nach dem Abtrennen mit Wasser gewaschen und anschließend in Benzol gelöst wird. Die benzolische Lösung wird filtriert und mit wäßriger Alkalilauge ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen des wäßrigen Anteils wird dieser mit Salz- oder Schwefelsäure sauer gemacht. Hierbei scheidet sich eine feste Substanz ab, die durch wiederholtes Lösen in Lauge und Ausfällen mit Säure gereinigt wird. Die Ausbeute beträgt etwa 42% an 3-[a-Furyl-(2')-^-benzoyl-äthyl]-4-oxycumarin. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren bei 129⁰. Sie ist gut löslich in Aceton und nahezu unlöslich in kaltem Wasser. In verdünnter Alkalilauge löst sie sich unter Bildung des betreffenden Alkalisalzes.

Titrationsbefund und Elementaranalyse stehen mit der Formel C₂₂H₁₆O₅ im Einklang.

Beispiel 5

30 g Furfuryliden-methyl-äthyl-keton werden mit 32,4 g 4-Oxycumarin, 0,5 g Natriumphosphat und 100 ecm Wasser 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der gebildete braune Sirup abgetrennt und in gleicher Weise wie in Beispiel 3 gereinigt. Man erhält etwa 40% einer hellgelben, festen Substanz, die das 3-[a-Furyl-(2')-/?-propionyläthyl]-4-oxycumarin darstellt. Dieses ist in Aceton gut löslich bzw. in kaltem Wasser nahezu unlöslich. Es löst sich in verdünnter Alkalilauge unter Bildung des entsprechenden Alkalisalzes. Die Titration steht mit der Formel im Einklang.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

I. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 4-Oxycumarinen, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Oxycumarin mit Furfuryliden-(2)-ketonen der allgemeinen Formel

HC CH

Il Il

HC C-CH = CH-CO-R

in der R einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart geringer Mengen Alkaliphosphat durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:

USA.-Patentschrift Nr. 2 427 578;
Deutsche Auslegeschrift G 4654 IVc /12q (Patent 884500).

© 509 659/83 2.56 (609 575 8.56)