DE1545795A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido)-kephalosporansaeuren und von Derivaten dieser Saeuren - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido )-kephalosporansäuren und von Derivaten dieser Säuren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido)-kephalosporansäuren und Derivaten dieser Säuren, die der folgenden Formel entsprechens

f² f³ *» ^SN,

R-G-C-CO-NH-CH-CH ljH_o

¹Il I I I ²

R₄ Rp. CO - N C ~ CHo -

COOM

worin R., für einen gegebenenfalls durch Halogen oder Ilitro substituierten Aryl- oder Arylcarbonylrest oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest'steht} Rp und R-, Wasserstoff, Halogen oder Aryl bedeuten; der eine der beiden Substituenten R. und R₅ für Halogen und der andere für Wasserstoff, Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe steht;-R^ ein Acetoxy-, Pyridinium-, Aminopyridinium-, Imidazolinium- oder Methylimidazolinium-Rest ist; und M für Wasserstoff, ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Kation oder eine anionische Ladung steht.

In der Formel I umfaßt der Ausdruck "ein 5-gliedriger heterocyclii3Cher Rest" Reste wie Thionyl, E\iryl oder Pyrrolyl. Der Ausdruck "Aryl" umfaßt Reste wie Phenyl, Haphthyl und

. Der Ausdruck "ein pharmazeutisch annehmbares, niohtheü Kation" umfaßt Alkalimetallionen, wie das Natrium- und Kaliumion, den Ammoniumrest und die organischen Aiiimoniumkationen wie Triäthylammonium, Dicyclohexylammonium, Diphenylendiammonium und Dibenzyläthylendi- <ammonium.
Ser Ausdruck "Alkoxy" umfußt auch Gruppen der folgenden Arts

CH₅O - CH₂O -909850/167V

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden,· indem 7-Aminokephalosporansäure oder deren Derivate entsprechend der Formel II

GH - CH CH₉

I I I f

CO -N C- CH₀ - R_r

COOM

worin JEL· und M die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
mit substituierten Propionsäuren der Formel III

R₂ H₃
R_C-C- COOH

H₄ H₅

worin R₁ bis R_r die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,

oder mit reaktionsfähigen Derivaten solcher Propionsäuren umgesetzt werden.

7-Aminokephalosporansäure (7-Amino-3-aoetoxy_yZmethyl-3-cephem-4-carbonsäure) iat eine bekannte Verbindung, die durch Hydrolyse von Kephalosporin C erhalten werden kann (Biochemical Journal 79., 408 - 416 (1961)).

Wenn man eine substituierte Propionsäure als Ausgangsprodukt verwendet, wird die Umsetzung.zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationsini ttels wie Dicyclohexylcarbodiimid, ■ N-Cyclohexyl-IT-morpholinoäthyl-carbodiimid, Pen tarne thylenketen-N-cyclohexylimin, N-Äthyl-o-phenyl-isoüazolium-3'-sulfonat und Phosphor-trichlorid durchgeführt. In dienern Fall verläuft die Umsetzung wahrscheinlich hauptsächlich

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liber eine aktive Form des Carboxylradikals in der substituierten Propionsäure oder des Aminoradikals in der 7-Aminokephalosporansäure.

Als reaktionsfähige Derivate der substituierten i'ropionsäuren können beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele von geeigneten Derivaten sind die Säurechloride, üäureazide, gemischten Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren oder Alkylcarbonsäuren, die Säureamide mit einem Imidazol- oder 4-substituierten Imidazol-Rest, die Säurecyanmethylester und oäure-p-nitrophenylester* Diese reaktionsfähigen Derivate müssen je nach der Art der verwendeten substituierten Propionsäure ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden Aceton, Dioxan, acetonitril, Chloroform, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder andere organische Lösungsmittel, die bezüglich der Umsetzung inert sind. Soweit die verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Die Umsetzung kann in Gegenwart eineo basischen Mittels wie eines Alkalinetallhydi'ogencarbonats, Trialkylamins oder von Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in beinahe allen Fällen unter Kühlung oder bei Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Temperatur für die Umsetzung nicht entscheidend ist.

Nach der Vollendung der Umsetzung wird das Endprodukt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.

-Venn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der 5'ormel II verwendet wird, in der M ein pharnaaeutisch annehmbares, nicht-toxisches Kation ist, wird das Endprodukt meist in 'ü'orra der freien Säure erhalten, weil während der Abtrennung

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dea Endprodukts oft eine Dissociation des Kations eintritt. Wenn es gewünscht wird, das Endprodukt in Form eines Salzes zu erhalten, ist es in vielen fällen zweckmäßig, zunächst ' die freie Säure herzustellen und diese mit einer geeigneten basischen Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium-^-äthylhexanoat, Triethylamin, Dicyclohexylamin oder Diphenylendiamin umzusetzen.

Endprodukte, in denen Rr für Pyridinium, Aminopyridinium, Imidazolinium oder Methylimidazolinium steht, können erhalten werden, indem man ein Produkt der Formel I₁ worin Ar für die Acetoxy-Gruppe steht, mit Pyridin, Aminopyridin, Imidazol oder Methylimidazol umsetzt.

Die 7-Aminokeph losporansäure und deren Derivate sowie die durch die Umsetzung erhaltenen Endprodukte sind verhältnis·^ mäßig wenig stabile Verbindungen und haben eine Neigung, sich während der Umsetzung zu zersetzen. Es iat deshalb zweckmäßig, die Umsetzung und die Abtrennung unter mög- ^; liehst milden Verfahrensbedingungen durchzuführen.

Die Endprodukte der Formel I zeigen Widerstand gegen den Abbau durch Penicillinase; sie besitzen wertvolle physiologische Eigenschaften und eine erhebliche Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen.

In den Beispielen bedeutet die Abkürzung "MIC" die Mindestkonzentration mit inhibitorißcher Wirkung, wobei diese nach Methoden bestimmt werden kann, die in der Untersuchung von antimikrobiellen Verbindungen üblich sind. Die Abkürzungen "£. coil" und "St. aureus" bedeuten "Eschriehia 3oli" bzw. 'Staphylococcus aureu3". ^Die kürzung "dec" steht für "Zersetzung".

BAD 9 0 9 8 5 0/1671

Beispiel 1 7~(2,3-Dichlor-3--phenylpropionamido)~kephalosporanBäure

Zu einer Löeung von 340 rag 7-Aminokephalosporan3äure und 200 mg Natriurnbicarbonat in 30 ml wässrigem Aceton (60^) wurden 500 mg 2,3-Dichlor-2-phenylpropionylchlorid in b ml Aceton unter Biskühlung zugegeben Da3 Gemisch wurde 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das .Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Mg so erhaltene Lösung wurde mit Schwefelsäure auf pH = 3,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die isolierten Kristalle wurden mit Äther extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem irujk abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Benzol digeriert. Die gesättigte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde Chloroform zugegeben und das Gemiach in einem Eisschrank stehengelassen. Es wurden 265 mg 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropioiiamido)-kephalosporansäure in .Form von Kristallen niit F = 157° - 159⁰O erhalten.

_{üv t} K 8W C₂H₅OH _{263 E 162e}

PPCi üf 0.86 (Butanol : Äthanol J Wasser = 4 : 1 t

ascendierende Methode, obere Schicht)

lif O-.bj (Butanol : Pyridin i Wasser =1:1:1 ascendierende Methode)

HICr E. coil ) 40 J/rnl, St. aureus 0.4

Beispiel 2

7- (2 , 3-Dib_irom-3-phenylpropionami _i do )-kephalo.8poransäure

Zu einer Lösung von 680 mg 7-Aminokephalosporansäure und 0.8 ml Sriäthylarain in 25 ml Chloroform wurde eine Lösung von 820 mg 2,3-Dibrom-3-phenylpropionylchlorid in- Chloroform unter Eiskühlung zugegeben. Das G-emiach wurde 3 Stun- ·» den gerührt und dann über Nacht stehengelassen« Zu dem so

BAD ORiGINAL 909850/167*

erhaltenen Gemisch wurde v/asser zugegeben und der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Danach bildete sich eine Chloroformschicht, die abgetrennt und-unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit Aceton extrahiert. Zu der Extrakt lösung wurde Äther zugesetzt. Es wurden 960 mg 7-(2,3-Dibrom-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F = 84 - 87° C (dec.) erhalten.

PPC : Rf 0.80 (Butanol χ Äthanol j Waaaer =4:1:5

ascendierende Methode, obere ochicht)

HF 0.97 (Butanol : Pyridin »Wasser = 1 : 1 ι 1 ascendierende Methode)

MIG : E. coli > 40 tf/ml, St. aureus 2.-; tf/ml.

Beispiel 3

7-( 2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido )-kephalo3poi'aneäure

Zu einer Lösung von 600 mg 7-Aminokephalosporansäure in 0.7 ml Triäthylamin, 0.2 ml Pyridin und 2^lj ml Chloroform wurden 600 mg 2,3~Dichlor-3-thienylpropionylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt» Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach Zufügung von. verdünnter Schwefelsäure zu dem Reaktionagemisch bildete sich eine Chloroformschicht aus, die abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert wurde» Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit Aceton extrahiert. Zu der Bxtraktlösung wurde Äthanol zugefügt und das Gemisch Über Facht in einem Eisschrank stehengelassen» Es wurde die 7-(2,3-Dlchlor-3-thienylpropionamldo)-kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit 121° - 124°C (dec.) erhalten.

MIO t E♦ coli ) 40 If/ml, St* aureus ^ 5.0 '/ml

BAD 909850/1671

Beispiel 4

7-/?, 3-Dichlor-3-(p*chlorphenyl)-propionamido7'-kephalos-

poranaäure

Zu einer Lösung von 820 mg 7-Aminokephalosporansäure in 1.2 ml yriäthylamin und 45 ral Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 900 mg 2_t3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionylchlorid in 5 nil Chloroform unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt.Das Reaktionsgemiscn wurde mit V.'asser geschüttelt und auf pH =1.0 eingestellt. Die Chloroformschicht vnirde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und das Benzol aus der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der bo erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Aceton und Äther umgeiillt. Es wurden 640 mg 7-/?_r3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido7--kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F = 109 112⁰C (dec.) erhalten.

^uv «λ«°'"' ^C2ⁿ5⁰¹¹ 282 m/u, L 382. s\ nax /

MIC ί E. coli > 40 I/mi, St. aureus 1.25 tf/ml

Beispiel 5
7-(2-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure

Zu einer Lösung von 680 n:g 7-AEiinokephalosporansöure in 16 ml einer y/i wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 15 ml Aceton wurde tropfenweise eine Löeurig von 506 mg 2-Chlor-3-phenyl-propionylchlorid in 15 ml Aceton während 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Hinuten bei 0 - 5⁰C gerührt und für einen Tag stehengelassen. Dann "wurde es mit Äther gewaschen; die wässrige Schicht wurde auf pH = 2#0 rait 5/Jig.er Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde aus einem Gemiach von Äther und Petroläther umgefällt. Üs v.urden 170 mg 7-(2-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in rorrn eines Pulvers mit P = 141 - 143⁰C (dec.) erhalten.

909850/1671 ^8AD

_K eofo CnHp-OH.NaOH
UV j /[inf. ° 260 nyu, E 183.

HIC : E. coli 20 Jf/ml, St. aureus 0.5 f/ml

Beispiel 6

Ί~£Σ, 3-Dichlor-3-( p-nitroplienyl )~propionamidg7-

kephaloaporansäure ^

Zu einer Lösung von 810 mg 7-Aminokephalosporansäure und ; 400 mg Natriumbicarbonat in 40 ml 50% wässrigem Aceton ;,:· vmrde eine Lösung von 1.4 g 2,3JDichlor-3-(p-nitrophenyl)- ^ propionylChlorid in 7 ml Aceton unter Eiskühlung zugegeben. ''■ Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiakühlung und dann
4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wurde ee über
Nacht in einem Eisschrank stehengelassen. Das so erhaltene
Gemisch wurde mit Schwefelsäure auf pH « 2.0 eingestellt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in
Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurde Äther zugegeben;
das Gemisch wurde in einem Eisschrank stehengelassen. Es ;] wurden 406 mg 7-^?»3-Dichlor-3-(p-nitrophenyl)-propionamido/|' kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit J? * 157 - \ 160⁰C (deo.) erhalten. j

MIC ι E. coli >40 r/ml, St. aureus 10 jf/äl fj

Beispiel 7

7-( 3-0hlor-3-phenylpropionamido )-ff^

Zu einer Lösung von 816 mg 7-Aminokephaloaporaueäure in
ι ml Triäthylamin und |0 ml Chloroform wurde tine Lösung
von 609 mg 3~Chlor-3-phenylpropionylehlorid in Chloroform
unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden
unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht an einem
kühlen Ort stehengelassen» Danach wurde das Gemisch mit
Salzsäure auf pH « 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedene
Chloroformschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 535 mg 7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F= 119 -

909850/1671 _BAD

122⁰G (dec.) erhalten.

^UV Mmax 272 γι, E 328

MIG : E. ooli >40 !"/ml, St. aureus 2.5

Beispiel 8

7-( 2₁ ^-Trichlor-^-phenylpropionamido )-kephalogporaneäure

Zu einer Lösung von 640 mg 2,3_f3-Trichlor-3~phenylpropionsäure in 2.5 ml- einer Dieyclohexylearbodiimidlösung und 1.5 ml Tetrahydrofuran wurde eine lösung von 680 mg 7-Aminokephalosporansäure und 220 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und einen Tag stehengelassen. Dann wurde es filtriert. Das Zutrat wurde mit Natriumbiearbonat auf pH « 7.5, eingestellt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Restlösung wurde mit Salzsäure auf pH 1.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Aus dem jj-trakt wurde daa Äthylacetat unter vermindertem Druck abdeetillier-j. Der verbliebene Rückatand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 14 5 n:g 7-(2,3»3-Trichlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in ö'orrn eines Pulvers mit i'¹ = 125 - 130⁰O (dec.) erhalten. ** (0.2 g/ml)

SO/O C₀Hr, OH
max

ι λ 5?C °2^Η3⁰¹¹ 260 m/u, E 257.

1 Z lid ^K. ,

ßeiapiel 9 ' -

7-( 2-Hrom-;)-*phenylpropionaini(lo j-kephaloaporansäure

Zu einer Lösung von >40 ng 7-Aminokephalosporansäure in O.ö ml Triethylamin und 25 ml Chloroform wurde tropfenweise eine Lösung von 335 mg 2-Bi*om-3-phenylpropionylchlorid in j ml Chloroform unter Eiskühlung und .Rühren zugegeben. Das GemiKch wurde eine weitere otunde unter Kühlen gerührt und blieb dünn über Nacht stehen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, dao G-emisch angesäuert und filtriert. Der so erhaltene Niederschlag wurde in Aceton gelöst und unter vermindertem Dx'uck eingeengt. Die eingeengte Losung wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 51.0 mg

909850/1871 bad ORIGINAL

- ίο -

7-(2-Brom-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in iOrm eines Pulvers rait ϊ = 105 - 107⁰O (dec.) erhalten. Von dem Filtrat, das durch die Piltrierung des vorerwähnten Reaktionsgemiöches erhalten wurde, wurde die Chloroformschicht abgetrennt ixnd das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Auf diese Weis« wurden 53*2 mg 7-(2-Brom-3-pheriylpropionamido)-kephalosporanaäure in Form eines Pulvers mit i¹ = 105 - 107°0 (dec.) erhalten. Die G-e3amtausbeute betrug 104,2 mg.

B0> C₂II₅OH₁HaOH ₂₆₇._{5 Β/Ο}, _B ,„.

MIC : :·]. coil >40 |/ml, St. aureus 0.5 f/ml·

Beispiel 10

7»( 2-Qhlor-3-me thpxy~3-phenylpropioiiaiaidQ )-kephalosporansäure

2u einer Lösung von 490 mg 2-Chlor-3-methoxy-3~phenylpjopionsäure in 0.4 ml Triäthylarain, 0.23 Ml Äthylchlorcarbonat und 20 ml Aceton wurde eine Lösung von 680 iag 7-Aminokephalosporar.säure und 230 mg ITatriuinbicarbonat in 170 ml Wasser unter I-liskühlung zugegeben; das Gemiych wurde 30 Minuten bei 0 - 5⁰C und dann 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Daa .jo erhaltene Heal:-ionageinisch vnirde mit Äther gewaschen; der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt ; die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Von der Extraktlösung wurde daa Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristalli3iert. Es wurden 80 mg 7- (2-Chlor-3-iie thoxy~3-phonylpropionamido) -kophaloBporan-3äure in Focw einea Pulvers mit ^= 157 - 159⁰C (dec.) erhalten.

UV ι λ ^ ^C2^H3^0H-^Ha0H 274 iyu, J^₃₂O. ■

MIO : £» cold ^ AO ^/ml, ^t· aureus 2.0

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Beispiel 11

kephaloaporansäure

Zu einer Lösung von 720 mg 7-Aminokephalosporansäure in 1.4 ml Triethylamin und 30 ml Chloroform wurde eine Lösung von 810 mg 2-Chlor~3-methoxy-3-(p-chlorphenyl)-pro~ pionylchlorid in 6 ml Chloroform zugegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemiach wurden 210 mg Dicyolohexylcarbodiimid zugegeben} nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Sie eingeengte Lösung wurde filtriert; das Filtrat wurde mit Salzsäure auf pH = 2.8 bis 3.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert; aus dem Extrakt wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus Aceton umgefällt. Es wurden 95 mg 7~£?-Chlor-3-methoxy-3-(p-chlorphenyl)-propionamido7-kephalosporansäure in iOrm eines Pulvers mit P « 120 123⁰C (dec.) erhalten.

ÜV t χ J^ ^C2^H5^OH 262 nyu, E 154. MIC ι E. coli ^40 i/ml, St. aureus 2.5 f/ml

Beispiel 12 7-(2-Chlor-3-bengoylpropionamido)-kephalosporansäure

2-Chlor-3-benzoylpropionsäure (390 mg) wurden in 1.8 ml einer Tetrabydrofuranlösung von Dicyclohexylcarbodiimid (0.2 g/nü.) und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 500 mg 7-Aminokephalo3poransäure und 170 mg Natriumbicarbonat in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser tropfenweise zugegeben} das Gemisch wurde 13 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert; aus dem Piltrat wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde abfiltriert und mit Salzsäure auf pH = 1.0 eingestellt*

909850/1671 ^BAD

Sas Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert* Die Extraktlösung wurde unter vermindertem Druok eingeengt und mit einem Geaiech von Äther und Petroläther gewfcsQhen. Ee wurden 100 mg 7-(2-Chlor-3-t>enzoylpropionamide)-kephaloepo-ransäurt in Fora eines Pulvere mit F ■ 89 - 93⁰G (dto.) erhalten·

™ ¹AmS ^υ2^ΰ5^υη·^Λ*^υη 246 a^, E 316*

HIG ι E* coli >40 |/ml, st. aureus 5 (/al Beispiel 13

7^(2t 5*Dlohlor'-3"'btagOTXproploiiffff1do)"ⁱ*k>ph>lo§portL!iiBtltvr> ^

Zu einer Lösung von 445 mg 2,3-Dichlor~3-bensoylpropionsäure in 10 al Tetrahydrofuran wurden 2 al einet* Tetra- _: hydrofuranlösung enthaltend 400 ag Sioyolohfx/loarbodiiaid |! sugegeben. Sas Gemisch wurde 15 Hinuten gerührt* Zu dieser

Lösung wurde tropfenweise eine wässrige» 500 ag 7-Aaino* ' || kephalosporansäure und 150 mg latrluabioartoatt enthaltende¹¹

Lösung in einer Hinute zugegebens das Ötnieoh wurde Z Btun

den bei Zimmertemperatur gerührt und dann über laoht stehen^ gelassen« Sas Reaktionsgeaisoh wurde filtriert} aus dea Filtrat wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertea Sruok _:i abdestilliert· Von dem Rest wurde eine ölige Substans durch Dekantieren entfernt} dann wurde der Rückstand Bit 5^iger ; Salssäure auf pH * 1*0 eingestellt und ait 100 ml Äthylacetat extrahiert. Aus der Extraktlösung wurde das Löeungemittel unter redusiertem Druck abdeetilliert· Ser so er- E haltene Rücketand wurde in Aeeton gelöst! die Lösung wurde filtriert und das Aceton dann abdestilliert« Der Rückstand ■' wurde mit Petroläther gewaschen. Es wurden 39t ag 7-(2,3-Dichlor-3-benKoylpropionamido)-kephalosporan*iure in Form! ^! eines schwaoh-gelben Pulvers ait P * 66 - 72⁰C (dec*) er- ; halten.

^C2^H5^OH-^HaOH 260 r_yu, E 307. MIC t E* coli ^40*Vmi_} st* aureus_ 2 f/ml.

909850/1671 BAD OWG.NAL

Beiapi«! U

7-/?» J-Mcfelor-J- (o*»nitroben«oyl )*propionaÄi4g7-

kephaloeporansäure

2,3~Bichlor-~3~(o-nitrobeneoyl)-propionsäure (610 mg) wurde in 2 ml einer letrahydrofuranlösung von Bicyclohexyl *- carbodiimid (2.15 g/10 ml) und 20 ml !tetrahydrofuran gelöst; die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt» Zu der lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 540 mg 7~Aminokephalosporansäure und 180 mg Hatriumbicarbonat in 15 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben; das Gemisch wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und blieb dann -; 2 Tage stehen« Bann wurde das Reaktionsgemische filtriert} aus dem Filtrat wurde das !Tetrahydrofuran unter vermindertem Brück abdestilliert. Bie verbleibende Lösung wurde mit Natriumbiearbonat auf pH * 8.0 eingestellt "und filtriert. Bas so erhaltene Filtrat wurde mit S*l«eäure auf pH » 1.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Ton der Extrakt-^ lösung wurde das Äthylacetat unter vermindertem Brück ab- -; destilliert* Ber Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Bs wurden 15 mg 7*^»3-Biohlor-3-(o-nltrob»ngoy|i^-propion- £ amido^-kephalosporansäure in Form eines Bttl^j8o?s mit F .· i 95 - 118⁰O (dec) erhalten* ; |

MIO t B* eoli ^40 ^/ml, St. aureua

Beispiel 15 - . ■ .

7-( ^[2'fi -BiichloE-^-phenylpropionaiBi^o,-^ - dekephalo3,Roranaäure, innere« SaXs ^ ^

Eine acetonische Lösung des inneren Saleea ^CHa 7-Aminö-3-pyridiniummethyl-dekephalosporansitttJf· lind^^lBiöhlor- ' 3 -phenylpropionjl chlorid wurden tn Anwesenh#i$_; von Natrium* bicarbonat miteinander umgesetzt. Bas Heakiiiiinsgeiniech wurde auf pH = 5»5 - 6,5 eingestellt und aitether behan-'delt. Bie wäearige Aohichx wurde vermittels «£ner mit .. einem Anion Austauscherharz (Bowex-1) btechickten Säule

909850/1671 bad or,g₍na_L /?

gereinigt. Bas Eluat, das das gewünscht· Endprodukt enthält, wurde einer Gefriertrocknung unterworfen- Es wurde das innere Sale der 7-(2,3-Diehlor-3-pheByipröpionaiaido)~3-pyridiniummethyl dekephalosporanaäure in Fora eines feJtexr Körpers mit £ * 165 - 170⁰C erhalten.

₂₇₄
MIC % E coli > 40 y/πΰ. St- aureus 0.25 |/ml·

Beispiel 16

Ί-βί, 3 JÄohlor-3 (p chlorphenyl) -propionaaldo^ 3- pyridi

niuamethyl->delc»phaloBPoranBäure_T inneres Sal»

Bas innere SaIa der 7-Amino-3-pyridlnius«ethyl -dekephalospo— ransäure und 2,3-Dichlor 3 (p~chlorph&nyl)~prapionsäure la 50#igea Aceton wurden in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise umgesetzt» Sas so erhaltene innere SaIs der 7-^2"_t3-Dichlor-3 (p chlorphenyl) propionaiiiido^-3 pyridiniummetliyldekephalosporansäure wurde in Form eines festen Körpers mit F « 165 - 170⁰C (dec.) erhalten.

max ^C2^H5^0H-^NaCH 274 ■/* E 191 MIC t E. coli 40 i/ml, St. aureus 0.25 f/fcl-

Beispiel 17 Divyclohtrrlaiain-Salz der 7 (2«3-Blelilor-3 phenyl

propionami&o) kephalosporansäure

Zu 7 (2,3 Dichlor-3-phenylpropionaeido) kephalosporansäure wurde tropfenweise Sioyclohe^ylasin In Acetcm. asugegeben. Bas Gemiech blieb über lacht an eines kühlen Slats stehen. Es wurde das Sicyclohexylaminsals der 7-(2_f3-Diohlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporaneÄare erhalten «it F = 153 - 155⁰C (dec).

265 β/α Ε 145.

BAD ORlGINAt 9098 50/1871

Beispiel 18

latriumaal» dtr 7-(2.3-Mchler-3-iihattyIpropionaBido)-

Me is Β«1·ρ1·1 1 hergestellt· Subetans und Iatriumbicarbonat wurden in der is Beispiel 17 beschriebenen Weise Miteinander umgesetst· £· wurde das MatriumsaXi der 7-(2,3-Slohlor-9-plienylpropionaaido )-kephaloeporan8äure erhalten·

Λ^ΟΗ 265.5 Λ/α. Ε 206.

Patentanspruch«ι

309850/1671

BAD ORIGINAL

Claims (3)

Patentansprüche?

1. Verfahren zur Herstellung τοπ. 7-(subetituierten Propionamldo)-kephalosporansäuren und von Derivaten dieser Säuren der allgemeinen Formel

Rp H» q

I² I³ ^^&\

B -C-C-CO-NH-CH-CH CH₀ τ

¹II Il I ^d

Rj H_c CO - Iff C- CH₀ - R,

4 3 ^ * ^{d b}

COOM

worin R₁ für einen gegebenenfalls durch Halogen oder litro substituierten Aryl- oder Arylcarbonylreet oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest steht; R₂ und H- Wasserstoff, Halogen oder Aryl bedeuten: der eine der beiden Subetituenten R, und R₅ für Halogen und der andere für Wasserstoff, Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe steh!; Rg ein Acetoxy-, PyridiniuM-, Aainopyridinium-, Imidasoliniun- oder MethyliaidaBOlinium-Rest iet; und H für Wasfl erst off, ein pharmazeutisch annehcibares_} nichttoxitches Kation oder eine anionieche Ladung steht,

dadurch gekennzeichnet, daß eine 7-Aminokephalosporansäure oder ein Derivat dieser Säure entsprechend der Formel

HH₀ - CH - CH CH₀ ^ I I \ *

CO-M C-CH₅-R. _TT

^ or

COOM

worin Kg und M die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
mit einer substituierten Propionsäure der formel

909850/167 1

BAD ORIGINAL

RC-C- COOH III

Il

^E4 ^R5

worin R₁ bis Rj- die gleiche Bedeutung wie in Forme χ Ι haben,

oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Propionsäure umgesetzt wieä und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS die T-Aminoicephalosporansäure als j^uogangsprodukt in Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet wird·

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB zunächst eine Verbindung der formel I, in der Sg für den Alkoxyrest steht, hergestellt und diese Verbindung dann mit Pyridin, Aminopyridin, Imidazol oder Methylimidazol umgesetzt wird, um die entsprechende Verbindung herzustellen, in der Rg für Pyridinium, Äminopyridinium, Imidazolinium oder Methylimidazolinium steht.

BAD

90 98 50/tS?T