DE1545795A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido)-kephalosporansaeuren und von Derivaten dieser Saeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido)-kephalosporansaeuren und von Derivaten dieser SaeurenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 7-(substituierten Propionamido )-kephalosporansäuren und von Derivaten dieser Säuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 7-(substituierten Propionamido)-kephalosporansäuren
und Derivaten dieser Säuren, die der folgenden Formel entsprechens
f2 f3 *» SN,
R-G-C-CO-NH-CH-CH ljHo
1Il I I I 2
R4 Rp. CO - N C ~ CHo -
COOM
worin R., für einen gegebenenfalls durch Halogen
oder Ilitro substituierten Aryl- oder Arylcarbonylrest
oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest'steht}
Rp und R-, Wasserstoff, Halogen oder Aryl bedeuten;
der eine der beiden Substituenten R. und R5 für
Halogen und der andere für Wasserstoff, Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe steht;-R^ ein Acetoxy-,
Pyridinium-, Aminopyridinium-, Imidazolinium- oder
Methylimidazolinium-Rest ist; und M für Wasserstoff,
ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Kation oder eine anionische Ladung steht.
In der Formel I umfaßt der Ausdruck "ein 5-gliedriger heterocyclii3Cher
Rest" Reste wie Thionyl, E\iryl oder Pyrrolyl.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt Reste wie Phenyl, Haphthyl und
. Der Ausdruck "ein pharmazeutisch annehmbares, niohtheü
Kation" umfaßt Alkalimetallionen, wie das Natrium- und Kaliumion, den Ammoniumrest und die organischen
Aiiimoniumkationen wie Triäthylammonium, Dicyclohexylammonium,
Diphenylendiammonium und Dibenzyläthylendi-
<ammonium.
Ser Ausdruck "Alkoxy" umfußt auch Gruppen der folgenden Arts
Ser Ausdruck "Alkoxy" umfußt auch Gruppen der folgenden Arts
CH5O - CH2O -909850/167V
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden,·
indem 7-Aminokephalosporansäure oder deren Derivate entsprechend
der Formel II
GH - CH CH9
I I I f
CO -N C- CH0 - Rr
COOM
worin JEL· und M die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben,
mit substituierten Propionsäuren der Formel III
mit substituierten Propionsäuren der Formel III
R2 H3
R_C-C- COOH
R_C-C- COOH
H4 H5
worin R1 bis Rr die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben,
oder mit reaktionsfähigen Derivaten solcher Propionsäuren umgesetzt werden.
7-Aminokephalosporansäure (7-Amino-3-aoetoxyyZmethyl-3-cephem-4-carbonsäure)
iat eine bekannte Verbindung, die durch Hydrolyse von Kephalosporin C erhalten werden kann
(Biochemical Journal 79., 408 - 416 (1961)).
Wenn man eine substituierte Propionsäure als Ausgangsprodukt
verwendet, wird die Umsetzung.zweckmäßig in Gegenwart
eines Kondensationsini ttels wie Dicyclohexylcarbodiimid, ■ N-Cyclohexyl-IT-morpholinoäthyl-carbodiimid, Pen tarne thylenketen-N-cyclohexylimin,
N-Äthyl-o-phenyl-isoüazolium-3'-sulfonat
und Phosphor-trichlorid durchgeführt. In dienern Fall verläuft die Umsetzung wahrscheinlich hauptsächlich
9 0 9 8 5 0/1671 bad ORlGlNAt
liber eine aktive Form des Carboxylradikals in der substituierten
Propionsäure oder des Aminoradikals in der 7-Aminokephalosporansäure.
Als reaktionsfähige Derivate der substituierten i'ropionsäuren
können beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureamide und Säureester verwendet werden. Beispiele
von geeigneten Derivaten sind die Säurechloride, üäureazide, gemischten Säureanhydride mit Alkylphosphorsäuren
oder Alkylcarbonsäuren, die Säureamide mit einem
Imidazol- oder 4-substituierten Imidazol-Rest, die Säurecyanmethylester
und oäure-p-nitrophenylester* Diese reaktionsfähigen
Derivate müssen je nach der Art der verwendeten substituierten Propionsäure ausgewählt werden.
Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise verwendet werden Aceton, Dioxan, acetonitril, Chloroform,
Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran oder andere organische Lösungsmittel, die bezüglich der Umsetzung inert
sind. Soweit die verwendeten Lösungsmittel hydrophil sind, können sie im Gemisch mit Wasser verwendet werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eineo basischen Mittels
wie eines Alkalinetallhydi'ogencarbonats, Trialkylamins
oder von Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßig in beinahe allen Fällen unter Kühlung oder bei
Zimmertemperatur durchgeführt, obwohl die Temperatur für
die Umsetzung nicht entscheidend ist.
Nach der Vollendung der Umsetzung wird das Endprodukt nach an sich bekannten Verfahren isoliert.
-Venn als Ausgangsprodukt eine Verbindung der 5'ormel II
verwendet wird, in der M ein pharnaaeutisch annehmbares,
nicht-toxisches Kation ist, wird das Endprodukt meist in
'ü'orra der freien Säure erhalten, weil während der Abtrennung
909850/167 1 bad ORIGINAL
dea Endprodukts oft eine Dissociation des Kations eintritt. Wenn es gewünscht wird, das Endprodukt in Form eines Salzes
zu erhalten, ist es in vielen fällen zweckmäßig, zunächst ' die freie Säure herzustellen und diese mit einer geeigneten
basischen Verbindung wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium-^-äthylhexanoat, Triethylamin, Dicyclohexylamin
oder Diphenylendiamin umzusetzen.
Endprodukte, in denen Rr für Pyridinium, Aminopyridinium,
Imidazolinium oder Methylimidazolinium steht, können erhalten werden, indem man ein Produkt der Formel I1 worin
Ar für die Acetoxy-Gruppe steht, mit Pyridin, Aminopyridin,
Imidazol oder Methylimidazol umsetzt.
Die 7-Aminokeph losporansäure und deren Derivate sowie die
durch die Umsetzung erhaltenen Endprodukte sind verhältnis·^ mäßig wenig stabile Verbindungen und haben eine Neigung,
sich während der Umsetzung zu zersetzen. Es iat deshalb zweckmäßig, die Umsetzung und die Abtrennung unter mög- ;
liehst milden Verfahrensbedingungen durchzuführen.
Die Endprodukte der Formel I zeigen Widerstand gegen den
Abbau durch Penicillinase; sie besitzen wertvolle physiologische
Eigenschaften und eine erhebliche Aktivität gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen.
In den Beispielen bedeutet die Abkürzung "MIC" die Mindestkonzentration
mit inhibitorißcher Wirkung, wobei diese nach Methoden bestimmt werden kann, die in der Untersuchung
von antimikrobiellen Verbindungen üblich sind.
Die Abkürzungen "£. coil" und "St. aureus" bedeuten
"Eschriehia 3oli" bzw. 'Staphylococcus aureu3". Die
kürzung "dec" steht für "Zersetzung".
BAD 9 0 9 8 5 0/1671
Beispiel 1
7~(2,3-Dichlor-3--phenylpropionamido)~kephalosporanBäure
Zu einer Löeung von 340 rag 7-Aminokephalosporan3äure und
200 mg Natriurnbicarbonat in 30 ml wässrigem Aceton (60^)
wurden 500 mg 2,3-Dichlor-2-phenylpropionylchlorid in b ml
Aceton unter Biskühlung zugegeben Da3 Gemisch wurde 3
Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Das .Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem
Druck eingeengt. Mg so erhaltene Lösung wurde mit Schwefelsäure
auf pH = 3,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die isolierten Kristalle wurden mit
Äther extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem irujk abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Benzol digeriert.
Die gesättigte Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde Chloroform zugegeben und das Gemiach
in einem Eisschrank stehengelassen. Es wurden 265 mg 7-(2,3-Dichlor-3-phenylpropioiiamido)-kephalosporansäure in
.Form von Kristallen niit F = 157° - 1590O erhalten.
üv t K 8W C2H5OH 263 E 162e
PPCi üf 0.86 (Butanol : Äthanol J Wasser = 4 : 1 t
ascendierende Methode, obere Schicht)
lif O-.bj (Butanol : Pyridin i Wasser =1:1:1
ascendierende Methode)
HICr E. coil ) 40 J/rnl, St. aureus 0.4
7- (2
,
3-Dibirom-3-phenylpropionami
i
do )-kephalo.8poransäure
Zu einer Lösung von 680 mg 7-Aminokephalosporansäure und
0.8 ml Sriäthylarain in 25 ml Chloroform wurde eine Lösung von 820 mg 2,3-Dibrom-3-phenylpropionylchlorid in- Chloroform
unter Eiskühlung zugegeben. Das G-emiach wurde 3 Stun-
·» den gerührt und dann über Nacht stehengelassen« Zu dem so
BAD ORiGINAL 909850/167*
erhaltenen Gemisch wurde v/asser zugegeben und der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Danach bildete sich
eine Chloroformschicht, die abgetrennt und-unter vermindertem
Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit Aceton extrahiert. Zu der Extrakt
lösung wurde Äther zugesetzt. Es wurden 960 mg 7-(2,3-Dibrom-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure
in Form eines Pulvers mit F = 84 - 87° C (dec.) erhalten.
PPC : Rf 0.80 (Butanol χ Äthanol j Waaaer =4:1:5
ascendierende Methode, obere ochicht)
HF 0.97 (Butanol : Pyridin »Wasser = 1 : 1 ι 1
ascendierende Methode)
MIG : E. coli > 40 tf/ml, St. aureus 2.-; tf/ml.
7-( 2,3-Dichlor-3-thienylpropionamido )-kephalo3poi'aneäure
Zu einer Lösung von 600 mg 7-Aminokephalosporansäure in
0.7 ml Triäthylamin, 0.2 ml Pyridin und 2lj ml Chloroform
wurden 600 mg 2,3~Dichlor-3-thienylpropionylchlorid unter
Eiskühlung zugesetzt» Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach Zufügung von. verdünnter Schwefelsäure zu dem Reaktionagemisch bildete sich eine Chloroformschicht aus,
die abgetrennt und unter vermindertem Druck destilliert wurde» Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und mit
Aceton extrahiert. Zu der Bxtraktlösung wurde Äthanol zugefügt
und das Gemisch Über Facht in einem Eisschrank stehengelassen» Es wurde die 7-(2,3-Dlchlor-3-thienylpropionamldo)-kephalosporansäure
in Form eines Pulvers mit 121° - 124°C
(dec.) erhalten.
MIO t E♦ coli ) 40 If/ml, St* aureus ^ 5.0 '/ml
BAD 909850/1671
7-/?, 3-Dichlor-3-(p*chlorphenyl)-propionamido7'-kephalos-
poranaäure
Zu einer Lösung von 820 mg 7-Aminokephalosporansäure in
1.2 ml yriäthylamin und 45 ral Chloroform wurde tropfenweise
eine Lösung von 900 mg 2t3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionylchlorid
in 5 nil Chloroform unter Eiskühlung zugegeben.
Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt.Das Reaktionsgemiscn
wurde mit V.'asser geschüttelt und auf pH =1.0 eingestellt.
Die Chloroformschicht vnirde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert
und das Benzol aus der erhaltenen Lösung abdestilliert. Der bo erhaltene Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann
aus einem Gemisch von Aceton und Äther umgeiillt. Es wurden
640 mg 7-/?r3-Dichlor-3-(p-chlorphenyl)-propionamido7--kephalosporansäure
in Form eines Pulvers mit F = 109 1120C
(dec.) erhalten.
uv «λ«°'"' C2n5011 282 m/u, L 382.
s\ nax /
MIC ί E. coli > 40 I/mi, St. aureus 1.25 tf/ml
Beispiel
5
7-(2-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure
7-(2-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure
Zu einer Lösung von 680 n:g 7-AEiinokephalosporansöure in
16 ml einer y/i wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 15 ml
Aceton wurde tropfenweise eine Löeurig von 506 mg 2-Chlor-3-phenyl-propionylchlorid
in 15 ml Aceton während 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Hinuten bei 0 - 50C
gerührt und für einen Tag stehengelassen. Dann "wurde es mit
Äther gewaschen; die wässrige Schicht wurde auf pH = 2#0
rait 5/Jig.er Salzsäure eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extraktlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde aus einem Gemiach von Äther und
Petroläther umgefällt. Üs v.urden 170 mg 7-(2-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure
in rorrn eines Pulvers mit P = 141 - 1430C (dec.) erhalten.
909850/1671 8AD
K eofo CnHp-OH.NaOH
UV j /[inf. ° 260 nyu, E 183.
UV j /[inf. ° 260 nyu, E 183.
HIC : E. coli 20 Jf/ml, St. aureus 0.5 f/ml
Ί~£Σ, 3-Dichlor-3-( p-nitroplienyl )~propionamidg7-
kephaloaporansäure
^
Zu einer Lösung von 810 mg 7-Aminokephalosporansäure und ;
400 mg Natriumbicarbonat in 40 ml 50% wässrigem Aceton ;,:·
vmrde eine Lösung von 1.4 g 2,3JDichlor-3-(p-nitrophenyl)- ^
propionylChlorid in 7 ml Aceton unter Eiskühlung zugegeben. ''■
Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Eiakühlung und dann
4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wurde ee über
Nacht in einem Eisschrank stehengelassen. Das so erhaltene
Gemisch wurde mit Schwefelsäure auf pH « 2.0 eingestellt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in
Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurde Äther zugegeben;
das Gemisch wurde in einem Eisschrank stehengelassen. Es ;] wurden 406 mg 7-^?»3-Dichlor-3-(p-nitrophenyl)-propionamido/|' kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit J? * 157 - \ 1600C (deo.) erhalten. j
4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; dann wurde ee über
Nacht in einem Eisschrank stehengelassen. Das so erhaltene
Gemisch wurde mit Schwefelsäure auf pH « 2.0 eingestellt
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in
Aceton gelöst. Zu der Acetonlösung wurde Äther zugegeben;
das Gemisch wurde in einem Eisschrank stehengelassen. Es ;] wurden 406 mg 7-^?»3-Dichlor-3-(p-nitrophenyl)-propionamido/|' kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit J? * 157 - \ 1600C (deo.) erhalten. j
MIC ι E. coli >40 r/ml, St. aureus 10 jf/äl fj
7-( 3-0hlor-3-phenylpropionamido )-ff^
Zu einer Lösung von 816 mg 7-Aminokephaloaporaueäure in
ι ml Triäthylamin und |0 ml Chloroform wurde tine Lösung
von 609 mg 3~Chlor-3-phenylpropionylehlorid in Chloroform
unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden
unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht an einem
kühlen Ort stehengelassen» Danach wurde das Gemisch mit
Salzsäure auf pH « 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedene
Chloroformschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 535 mg 7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F= 119 -
ι ml Triäthylamin und |0 ml Chloroform wurde tine Lösung
von 609 mg 3~Chlor-3-phenylpropionylehlorid in Chloroform
unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden
unter Eiskühlung gerührt und dann über Nacht an einem
kühlen Ort stehengelassen» Danach wurde das Gemisch mit
Salzsäure auf pH « 2,0 eingestellt. Die ausgeschiedene
Chloroformschicht wurde abgetrennt und unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 535 mg 7-(3-Chlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in Form eines Pulvers mit F= 119 -
909850/1671 BAD
1220G (dec.) erhalten.
UV Mmax 272 γι, E 328
MIG : E. ooli >40 !"/ml, St. aureus 2.5
7-( 21 ^-Trichlor-^-phenylpropionamido )-kephalogporaneäure
Zu einer Lösung von 640 mg 2,3f3-Trichlor-3~phenylpropionsäure
in 2.5 ml- einer Dieyclohexylearbodiimidlösung und
1.5 ml Tetrahydrofuran wurde eine lösung von 680 mg 7-Aminokephalosporansäure
und 220 mg Natriumbicarbonat in
10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und
einen Tag stehengelassen. Dann wurde es filtriert. Das Zutrat wurde mit Natriumbiearbonat auf pH « 7.5, eingestellt.
Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die Restlösung wurde mit Salzsäure auf pH 1.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Aus dem
jj-trakt wurde daa Äthylacetat unter vermindertem Druck abdeetillier-j.
Der verbliebene Rückatand wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 14 5 n:g 7-(2,3»3-Trichlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure
in ö'orrn eines Pulvers mit i'1 = 125 - 1300O (dec.) erhalten. ** (0.2 g/ml)
SO/O C0Hr, OH
max
max
ι λ 5?C °2Η3011 260 m/u, E 257.
1 Z lid ^K. ,
ßeiapiel 9 ' -
7-( 2-Hrom-;)-*phenylpropionaini(lo j-kephaloaporansäure
Zu einer Lösung von >40 ng 7-Aminokephalosporansäure in
O.ö ml Triethylamin und 25 ml Chloroform wurde tropfenweise
eine Lösung von 335 mg 2-Bi*om-3-phenylpropionylchlorid in
j ml Chloroform unter Eiskühlung und .Rühren zugegeben. Das
GemiKch wurde eine weitere otunde unter Kühlen gerührt
und blieb dünn über Nacht stehen. Zu dem Reaktionsgemisch
wurde Wasser zugegeben, dao G-emisch angesäuert und filtriert.
Der so erhaltene Niederschlag wurde in Aceton gelöst und unter vermindertem Dx'uck eingeengt. Die eingeengte
Losung wurde mit Äther gewaschen. Es wurden 51.0 mg
909850/1871 bad ORIGINAL
- ίο -
7-(2-Brom-3-phenylpropionamido)-kephalosporansäure in iOrm eines Pulvers rait ϊ = 105 - 1070O (dec.) erhalten.
Von dem Filtrat, das durch die Piltrierung des vorerwähnten
Reaktionsgemiöches erhalten wurde, wurde die Chloroformschicht abgetrennt ixnd das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Auf diese Weis« wurden 53*2 mg 7-(2-Brom-3-pheriylpropionamido)-kephalosporanaäure
in Form eines Pulvers mit i1 = 105 - 107°0 (dec.) erhalten. Die G-e3amtausbeute
betrug 104,2 mg.
B0> C2II5OH1HaOH 267.5 Β/Ο, B ,„.
MIC : :·]. coil >40 |/ml, St. aureus 0.5 f/ml·
7»( 2-Qhlor-3-me thpxy~3-phenylpropioiiaiaidQ )-kephalosporansäure
2u einer Lösung von 490 mg 2-Chlor-3-methoxy-3~phenylpjopionsäure
in 0.4 ml Triäthylarain, 0.23 Ml Äthylchlorcarbonat
und 20 ml Aceton wurde eine Lösung von 680 iag 7-Aminokephalosporar.säure und 230 mg ITatriuinbicarbonat in
170 ml Wasser unter I-liskühlung zugegeben; das Gemiych wurde
30 Minuten bei 0 - 50C und dann 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Daa .jo erhaltene Heal:-ionageinisch vnirde
mit Äther gewaschen; der pH-Wert wurde auf 2,0 eingestellt ; die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Von der Extraktlösung wurde daa Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene
Rückstand wurde mit Äther gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Äther umkristalli3iert. Es wurden 80 mg
7- (2-Chlor-3-iie thoxy~3-phonylpropionamido) -kophaloBporan-3äure
in Focw einea Pulvers mit ^= 157 - 1590C (dec.)
erhalten.
UV ι λ ^ C2H30H-Ha0H 274 iyu, J^32O. ■
MIO : £» cold ^ AO ^/ml, ^t· aureus 2.0
909850/1671 . BAD
kephaloaporansäure
Zu einer Lösung von 720 mg 7-Aminokephalosporansäure in
1.4 ml Triethylamin und 30 ml Chloroform wurde eine Lösung
von 810 mg 2-Chlor~3-methoxy-3-(p-chlorphenyl)-pro~
pionylchlorid in 6 ml Chloroform zugegeben; das Gemisch
wurde 2 Stunden unter Eiskühlung und anschließend 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen
Reaktionsgemiach wurden 210 mg Dicyolohexylcarbodiimid zugegeben}
nach Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Sie eingeengte
Lösung wurde filtriert; das Filtrat wurde mit Salzsäure auf pH = 2.8 bis 3.0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert;
aus dem Extrakt wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit
Äther gewaschen und aus Aceton umgefällt. Es wurden 95 mg 7~£?-Chlor-3-methoxy-3-(p-chlorphenyl)-propionamido7-kephalosporansäure
in iOrm eines Pulvers mit P « 120 1230C
(dec.) erhalten.
ÜV t χ J^ C2H5OH 262 nyu, E 154.
MIC ι E. coli ^40 i/ml, St. aureus 2.5 f/ml
Beispiel 12
7-(2-Chlor-3-bengoylpropionamido)-kephalosporansäure
2-Chlor-3-benzoylpropionsäure (390 mg) wurden in 1.8 ml
einer Tetrabydrofuranlösung von Dicyclohexylcarbodiimid
(0.2 g/nü.) und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst; die Lösung
wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 500 mg 7-Aminokephalo3poransäure und 170 mg
Natriumbicarbonat in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser
tropfenweise zugegeben} das Gemisch wurde 13 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert; aus dem Piltrat wurde das Tetrahydrofuran unter
vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde abfiltriert und mit Salzsäure auf pH = 1.0 eingestellt*
909850/1671 BAD
Sas Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert* Die Extraktlösung wurde unter vermindertem Druok eingeengt und mit
einem Geaiech von Äther und Petroläther gewfcsQhen. Ee
wurden 100 mg 7-(2-Chlor-3-t>enzoylpropionamide)-kephaloepo-ransäurt in Fora eines Pulvere mit F ■ 89 - 930G (dto.)
erhalten·
™ 1AmS υ2ΰ5υη·Λ*υη 246 a^, E 316*
7^(2t 5*Dlohlor'-3"'btagOTXproploiiffff1do)"i*k>ph>lo§portL!iiBtltvr>
^
Zu einer Lösung von 445 mg 2,3-Dichlor~3-bensoylpropionsäure in 10 al Tetrahydrofuran wurden 2 al einet* Tetra- :
hydrofuranlösung enthaltend 400 ag Sioyolohfx/loarbodiiaid |!
sugegeben. Sas Gemisch wurde 15 Hinuten gerührt* Zu dieser
Lösung wurde tropfenweise eine wässrige» 500 ag 7-Aaino* ' ||
kephalosporansäure und 150 mg latrluabioartoatt enthaltende11
den bei Zimmertemperatur gerührt und dann über laoht stehen^
gelassen« Sas Reaktionsgeaisoh wurde filtriert} aus dea
Filtrat wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertea Sruok :i
abdestilliert· Von dem Rest wurde eine ölige Substans durch
Dekantieren entfernt} dann wurde der Rückstand Bit 5^iger ;
Salssäure auf pH * 1*0 eingestellt und ait 100 ml Äthylacetat extrahiert. Aus der Extraktlösung wurde das Löeungemittel unter redusiertem Druck abdeetilliert· Ser so er- E
haltene Rücketand wurde in Aeeton gelöst! die Lösung wurde
filtriert und das Aceton dann abdestilliert« Der Rückstand ■'
wurde mit Petroläther gewaschen. Es wurden 39t ag 7-(2,3-Dichlor-3-benKoylpropionamido)-kephalosporan*iure in Form! !
eines schwaoh-gelben Pulvers ait P * 66 - 720C (dec*) er- ;
halten.
C2H5OH-HaOH 260 ryu, E 307.
MIC t E* coli ^40*Vmi} st* aureus_ 2 f/ml.
909850/1671 BAD OWG.NAL
Beiapi«! U
7-/?» J-Mcfelor-J- (o*»nitroben«oyl )*propionaÄi4g7-
kephaloeporansäure
2,3~Bichlor-~3~(o-nitrobeneoyl)-propionsäure (610 mg) wurde
in 2 ml einer letrahydrofuranlösung von Bicyclohexyl *-
carbodiimid (2.15 g/10 ml) und 20 ml !tetrahydrofuran gelöst;
die Lösung wurde bei Zimmertemperatur gerührt» Zu der lösung
wurde tropfenweise eine Lösung von 540 mg 7~Aminokephalosporansäure
und 180 mg Hatriumbicarbonat in 15 ml
Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben; das Gemisch
wurde 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und blieb dann -; 2 Tage stehen« Bann wurde das Reaktionsgemische filtriert}
aus dem Filtrat wurde das !Tetrahydrofuran unter vermindertem Brück abdestilliert. Bie verbleibende Lösung wurde mit
Natriumbiearbonat auf pH * 8.0 eingestellt "und filtriert.
Bas so erhaltene Filtrat wurde mit S*l«eäure auf pH » 1.0
eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Ton der Extrakt-^
lösung wurde das Äthylacetat unter vermindertem Brück ab- -;
destilliert* Ber Rückstand wurde mit Äther gewaschen. Bs wurden 15 mg 7*^»3-Biohlor-3-(o-nltrob»ngoy|i^-propion- £
amido^-kephalosporansäure in Form eines Bttl^j8o?s mit F .· i
95 - 1180O (dec) erhalten* ; |
MIO t B* eoli ^40 ^/ml, St. aureua
Beispiel 15 - . ■ .
7-( [2'fi -BiichloE-^-phenylpropionaiBi^o,-^ -
dekephalo3,Roranaäure, innere« SaXs ^ ^
Eine acetonische Lösung des inneren Saleea ^CHa 7-Aminö-3-pyridiniummethyl-dekephalosporansitttJf·
lind^^lBiöhlor- '
3 -phenylpropionjl chlorid wurden tn Anwesenh#i$; von Natrium*
bicarbonat miteinander umgesetzt. Bas Heakiiiiinsgeiniech
wurde auf pH = 5»5 - 6,5 eingestellt und aitether behan-'delt.
Bie wäearige Aohichx wurde vermittels «£ner mit ..
einem Anion Austauscherharz (Bowex-1) btechickten Säule
909850/1671 bad or,g(naL /?
gereinigt. Bas Eluat, das das gewünscht· Endprodukt enthält, wurde einer Gefriertrocknung unterworfen- Es wurde
das innere Sale der 7-(2,3-Diehlor-3-pheByipröpionaiaido)~3-pyridiniummethyl dekephalosporanaäure in Fora eines feJtexr
Körpers mit £ * 165 - 1700C erhalten.
274
MIC % E coli > 40 y/πΰ. St- aureus 0.25 |/ml·
MIC % E coli > 40 y/πΰ. St- aureus 0.25 |/ml·
Ί-βί, 3 JÄohlor-3 (p chlorphenyl) -propionaaldo^ 3- pyridi
niuamethyl->delc»phaloBPoranBäureT inneres Sal»
Bas innere SaIa der 7-Amino-3-pyridlnius«ethyl -dekephalospo—
ransäure und 2,3-Dichlor 3 (p~chlorph&nyl)~prapionsäure la
50#igea Aceton wurden in der im Beispiel 15 beschriebenen Weise umgesetzt» Sas so erhaltene innere SaIs der 7-^2"t3-Dichlor-3 (p chlorphenyl) propionaiiiido^-3 pyridiniummetliyldekephalosporansäure wurde in Form eines festen Körpers
mit F « 165 - 1700C (dec.) erhalten.
max C2H50H-NaCH 274 ■/* E 191
MIC t E. coli 40 i/ml, St. aureus 0.25 f/fcl-
propionami&o) kephalosporansäure
Zu 7 (2,3 Dichlor-3-phenylpropionaeido) kephalosporansäure
wurde tropfenweise Sioyclohe^ylasin In Acetcm. asugegeben.
Bas Gemiech blieb über lacht an eines kühlen Slats stehen.
Es wurde das Sicyclohexylaminsals der 7-(2f3-Diohlor-3-phenylpropionamido)-kephalosporaneÄare erhalten «it F =
153 - 1550C (dec).
265 β/α Ε 145.
BAD ORlGINAt 9098 50/1871
latriumaal» dtr 7-(2.3-Mchler-3-iihattyIpropionaBido)-
Me is Β«1·ρ1·1 1 hergestellt· Subetans und Iatriumbicarbonat wurden in der is Beispiel 17 beschriebenen Weise
Miteinander umgesetst· £· wurde das MatriumsaXi der 7-(2,3-Slohlor-9-plienylpropionaaido )-kephaloeporan8äure erhalten·
ΛΟΗ 265.5 Λ/α. Ε 206.
309850/1671
BAD ORIGINAL
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung τοπ. 7-(subetituierten Propionamldo)-kephalosporansäuren
und von Derivaten dieser Säuren der allgemeinen Formel
Rp H» q
I2 I3 ^&\
B -C-C-CO-NH-CH-CH CH0 τ
1II Il I d
Rj Hc CO - Iff C- CH0 - R,
4 3 ^ * d b
COOM
worin R1 für einen gegebenenfalls durch Halogen
oder litro substituierten Aryl- oder Arylcarbonylreet oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest steht;
R2 und H- Wasserstoff, Halogen oder Aryl bedeuten:
der eine der beiden Subetituenten R, und R5 für
Halogen und der andere für Wasserstoff, Halogen oder eine niedrige Alkoxygruppe steh!; Rg ein
Acetoxy-, PyridiniuM-, Aainopyridinium-, Imidasoliniun-
oder MethyliaidaBOlinium-Rest iet; und H für
Wasfl erst off, ein pharmazeutisch annehcibares} nichttoxitches
Kation oder eine anionieche Ladung steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine 7-Aminokephalosporansäure
oder ein Derivat dieser Säure entsprechend der Formel
HH0 - CH - CH CH0
^ I I \ *
CO-M C-CH5-R. TT
^ or
COOM
worin Kg und M die gleiche Bedeutung wie in
Formel I haben,
mit einer substituierten Propionsäure der formel
mit einer substituierten Propionsäure der formel
909850/167 1
BAD ORIGINAL
RC-C- COOH III
Il
E4 R5
worin R1 bis Rj- die gleiche Bedeutung wie in
Forme χ Ι haben,
oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen
Propionsäure umgesetzt wieä und das erhaltene Produkt
gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS
die T-Aminoicephalosporansäure als j^uogangsprodukt in
Form eines wasserlöslichen Salzes verwendet wird·
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB
zunächst eine Verbindung der formel I, in der Sg für
den Alkoxyrest steht, hergestellt und diese Verbindung
dann mit Pyridin, Aminopyridin, Imidazol oder Methylimidazol
umgesetzt wird, um die entsprechende Verbindung herzustellen, in der Rg für Pyridinium, Äminopyridinium,
Imidazolinium oder Methylimidazolinium steht.
BAD
90 98 50/tS?T
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1427564 | 1964-03-14 | ||
JP1427564 | 1964-03-14 | ||
JP4212764 | 1964-07-23 | ||
JP4212764 | 1964-07-23 | ||
DEF0045462 | 1965-03-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1545795A1 true DE1545795A1 (de) | 1969-12-11 |
DE1545795B2 DE1545795B2 (de) | 1975-07-17 |
DE1545795C3 DE1545795C3 (de) | 1976-02-26 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE329164B (de) | 1970-10-05 |
DE1545795B2 (de) | 1975-07-17 |
FR5395M (de) | 1967-09-25 |
GB1065517A (en) | 1967-04-19 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |