DE1543633B1 - n-Butyl-malonsaeure-N,N'-diphenyl-mono-hydrazid und dessen pharmakologisch wirksame Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen oder organischen Basen sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Niedrigmolekulare Alkylester von N,N'-Diphenylhydraziden der Malonsäure und α-substituierten Malonsäuren können gemäß der deutschen Patentschrift 1 085 534 durch Behandlung von gegebenenfalls 4-substituiertem 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin mit wasserfreien Alkanolen unter Zusatz hochkonzentrierter Säuren, wie Chlorwasserstoffgas oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Zwei andere Herstellungsverfahren für den n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenylhydrazidäthylester wurden schon früher in HeIv. Chim. Acta, 40, S. 408 bis 428 (1957), beschrieben. Nach der erwähnten Patentschrift sollen die genannten Ester den als Ausgangsstoff dienenden Diphenyldioxopyrazolidinen hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften ähnlich sein. Worin diese Ähnlichkeit besteht, wird nicht näher angegeben. In Tierversuchen zeigte sich im Vergleich mit 4-n-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidin nur sehr geringe antiphlogistische und antipyretische Wirkung. Unter den übliehen Reaktionsbedingungen für die Hydrolyse von Estern, z. B. beim Kochen mit alkanolischer Alkalilauge, entstehen aus den genannten Estern wieder die Diphenyldioxopyrazolidine. Es wurde nun gefunden, daß man das η -Butyl -malonsäure -Ν,Ν'- diphenylmonohydrazid der Formel I

NH

CH, — CH, — CH, — CH, — CH (I)

COOH

und seine pharmakologisch wirksamen Salze mit anorganischen und organischen Basen herstellen kann, indem man eine Verbindung der Formel II

NH

CH₃ — CH₃ — CH₂ — CH₂ — CH (II)

C O CH,

Il ο

in an sich bekannter Weise hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.

Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion löst man die Verbindung der Formel II vorzugsweise in Methanol und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart eines Katalysators bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Palladium-Katalysatoren.

Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II sind in den in der Einleitung genannten Literaturstellen beschrieben.

Lösungen von Alkalisalzen der neuen Verbindung der Formel I können direkt durch Auflösen der Verbindung in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, hergestellt werden. Durch Kombination mit pharmazeutischen Trägerstoffen kann die erfindungsgemäß hergestellte neue Verbindung bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen, wie Dimethyl-aminoäthanol oder Piperazin, in Arzneimittel übergeführt werden.

Beispiel

4,17 g Ν,Ν'-Diphenyl-n-butyl-malonsäurebenzylester-monohydrazid werden in 70 ml Methanol gelöst

65 und nach Zusatz von 1 g Pd-Al₂O₃-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2^x/₂ Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen, und die Hydrierung kommt zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Aus Äther-Petroläther kristallisiert das n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-monohydrazid als farblose Kristalle vom Schmp. 116 bis 117⁰C; Ausbeute 2,18 g

(67%). Versuchsbericht

Der überlegene technische Effekt der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung (Verbindung 1) wird durch Vergleich der therapeutischen Indizes in der Tabelle nachgewiesen. Als Vergleichssubstanzen dienen zwei anerkannt gut wirksame Mittel gleicher Wirkungsrichtung.

Geprüfte Verbindungen

1. η - Butyl -malonsäure - (Ν,Ν' - diphenyl) - monohydrazid, gemäß vorliegender Erfindung.

2. 1,2- Diphenyl - 3,5 - dioxo - 4 - η - butyl - pyrazolidin, Phenylbutazon, Lit: W. Krohs, O. H en sei, Pyrazolone und Dioxopyrazolidine, Verlag Editia Cantor, Aulendorf/Württemberg (1961).

3. N-(3-trifluormethylphenyl)-anthranilsäure, »Flufenaminsäure«, Lit.: Arthrit. and Rheum., 6, Nr. 1, S. 36 bis 47 (1963).

Bolus alba — Oedem — Ratte

(Wilhelmi, G., Japanese J. Pharmacol. 15, (1965), S. 187 bis 198).

Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im Gewicht von 110 bis 130 g, sechs Tiere pro Dosis. Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant verabreicht. 1 Stunde später wird durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Suspension von Bolus alba in die Fußsohle der rechten Hinterpfote ein Oedem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pfote. Es wird die Dosis DE₃₀ p. o. ermittelt, bei welcher die geprüften Verbindungen eine 30%ige Hemmung des Oedems bewirken. Der therapeutische Index wird durch das Verhältnis der Toxizität (DL₅₀ p.o. Ratte) zur obenerwähnten DE₃₀ p. 0. Ratte bestimmt.

Ver bindung	Versuchstier	Toxizität DL50 p.o. [mg/kg]	Wirkung im Bolus- alba- Oedem DE30 p. 0. [mg/kg]	Therapeuti scher Index DL50 p. 0. ~ DE30 p.o.
1 2 3	Ratte Ratte Ratte	1750 770 595	34,0 21,5 17,0	51,5 35,8 35,0

Claims (2)

Patentansprüche:

1. n-Butyl-malonsäure-HN'-diphenyl-monohydrazid und dessen pharmakologisch wirksame Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung des n-Butyl-malonsäure-N,N'-diphenyl-hydrazids der Formel I

C N

NH

CH> CH-i CHo CHo CH

COOH

und seinen pharmakologisch wirksamen Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

CH3 — CH2 CH₂ CH₂

(H)

in an sich bekannter Weise hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch wirksames Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.