DE1518494A1 - Verfahren zur Herstellung von Carbalkoxyhydrazonen der Androstanreihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Carbalkoxyhydrazonen der AndrostanreiheInfo
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Description
8 MUNOHKW 9
SCHWEIGEHSTHASSE
ON 23 OS 31
1A-30 246
B e s ο h ν e i b u ng
zu der Patentanmeldung Ayerst, McKenna & Harrison, limited
Saint Laurent, Kanada
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Garbalko:xyliydrazonen
der Androstanreihe
•Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Steroidverbindungen, insbesondere bezieht sie sich auf
Androstanderivate.
Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind
potente anabolische Mittel mit niedriger maskulinisierender
Wirkung (androgenicify) und besitzen folgende Formel;
,2
RO-GG-NH-N
wobei R aus der G-ruppe der niedrigen Alk7flgruppen mit 1 bis 3
1 ' 2
Kohlenstoffatomen j R , R und R aus der Ö-ruppe Wasserstoff
und Methyl, Z aus der G-ruppe Wasserstoff und Ohlor ausgewählb
909832/150A
ist und die gestrichelten Linien fakultative Doppelbindungen darstellen, Y Wasserstoff oder Fluor, und Z
die 0- und D-Ringe 'des üblichen Steroidkems, zusammen mit
deren entsprechenden Substituenten.
Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen eines Garbalkoxyhydrazins
,mit- dem entsprechenden 3-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel
und Isolieren des gewünschten 3-0arbalko:xyhydrazone.
Ein geeignetes Lösungsmittel ist Eisessig und die Reaktion wird vorzugsweise mehrere Stunden bei Räumtermperatur durchgeführt
.
ungewöhnliches Merkmal der Erfindung iat das
Vorliegen unerwarteter und überraschender biologischer
Eigenschaften bei den erfindun^sgeiuäS hergestellten neuen
Verbindungen, die ein sehr günstiges anabolisch zu androvenes
Verhältnis, im Allgemeinen über demjenigen der entsprechenden Ausgangsverbindungen besitzen.
Die aiiabolischen Mittel sind brauchbar bei der beschleunigten G-enesung nach Operationen, bei der Unterstützung
der Stickstoffretention und beim Aufbau von. Protuinresei'ven',
bei der Behandlung von MuHknlscliwi-iche, und bei der ßekünn-j.i'un?-"'
schlechten Appetiüa, GM.liexia oder Oateopor.oöi«. FJio können
subkutan verabreicht oder intramuskulär injiziert werden
909 8 32/ 1 50A bad original
oder oral gegeben werden. Derartige anabolische Mittel sind
jedoch auch sowohl für Tier als auch für Menschen zur Erhöhung des Körpergewichts brauchbar.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen zeigen eine hervorragende Trennung aiiabolisclier von androgener
Wirkung, wie es durch das Gewichtsverhältnis des Levators
ani zu ventraler Prostata gemessen wird, mit Verhältnissen grosser als. Gleichheit. Einige derzeit verfügbare anabolische
liittel, die in der Medizin verwendet werden, sind durch das Verhältnis von Levator ani zu ventraler Prostata von
weniger al γ2 gekeiinzeiciinet, was die große Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindungen anzeigt.
Die folgenden Beispiele dienen hier zur Erläuterung,
jedoch nicht zur Begrenzung der Erfindung.
Zu 3,0 g Ketn;-=-ltestosteron in 50 ml Eisessig werden
3,0 g Carbäthoryhydrazin zugegeben, (O2HcO.00.WH.KH2). Die
Mischung wird bei ßaumteinperatur 16 Stunden gehalten und .
dann in Eis—Wasser eingegossen und das Produkt auf einem
Filter gesammelt. Kristallisation aus Methylenchlorid-HeXanmisohuirergibt
17^-Methyl-4—anärostan-l^-ol-3-carbäthoxyhydrazon
mit einem Schmelzpunkt von 168 - 170 0.
909832/150^
Zu 200 mg 17*i-Äthyl-19-n6r-18-methyl-4-andr-osten-Γ^ί-ol-3-on
in 5 ml Essigsäure werden 200 mg öarbäthoxyhydrazin"
zugegeben und die Mischung 22 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Aufarbeiten nach Beispiel 1 liefert
17«5t-Äthyl-19-nor-18-methyl~4-androsten-li7^-ol-3-carbäthoxyhydrazon
als feste Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 206 - 2080C.
Zu 1,0 g l'K.-Methyl-9ii-fluor-4-androsten-l^>,lr^i-diol- '
3-on in Methylenchlorid (15 ml) und Essigsäure (20 ml) gelöst werden 1,0 g Oarbäthoxyhydrazin gegeben. Das Aufarbeiten
nach den vorhergehenden Beispielen gefolgt von einer
chromatographischen Reinigung auf Kieselerde gibt 17u£-Methyl-9fl(-f
luor-4-androsten-lIl^, lr^-diol-3-carbäthoxyhydrazon.
Wird Carbcnethoxyhydrazin (OH^O.OO.NH.liHg) für
oarbäthoxyhydrazin verwendet, so erhält man das entsprechende
3-öarbomethoxyhydrazon.
Die folgenden Ausgangsprodukte werden mit den angegebenen Hydrazinderivaten nach den oben beschriebenen Verfahren
behandelt und so die entsprechenden !Endprodukte erhalten:
909832/1504
BAD ORlGiNAt
Ausgang sverb indung.
Hydrazinderivat RO-CO-NH-NHU
Endprodiakt
aoL-Met hy l-17/-pr opi onoxy
androstan-3-on
l-en-3-on
r&t-Äthyl-19-nortestosteron
4--0hlor-testosteronacetat
Testosteronpropionat
19-Nortestosteron
R-OH, -
R=
Ii=CH., -
R=P2H5
R=CH^ -
R=C2H5
R=C
3H7 l^/-Hydroxy-5id-andröstan
3-carbomethoxyhydrazon
17/i-Hy dr oxy- 5t^-and r 0 s t an
3-0 arb e t lioxyhy dr az on
3-oarbopropo2yliydrazon
5it-androstan-3-earbäthoxyhydrazon
ί
l-Methyl-l^-ac et oxy-5?d-
androst-l-en-3-oarbäthoxyhydrazon
nor-4-androöt.en-3-oarboinetlioxyliydrazon
androöten-3-carbäthoxyhydrazon
17X-Methyl-4-hydroxy-4-
17/-Propionoxy-4-androsten-3-carbometh.oxyhydrazon
.
l^f-Propionoxy-4-androsten-3-oarbäthoxyhydrazon
17/-Hydroxy-19-nor-4-androsten-3-carbopropoxy-
hydrazon
90 98 32/15ÜA
Bevorzugte Endprodukte sind rK-Methyl-4-androsten-
^3-carbäthoxyhydrazon, l^-Äthyl-19-nor-18-metliyl~
4~androsten-r^-ol-3-carbätlioxyhydrazon, 17s(-inethyl-9odfluor-4-androsten-ll/i,
17/-diol-3-earbätho:xy:h.ydrazon,
17o( -Methyl-9«i -f luor-4~andr os t en-iyi, 17/-di ol-5-carbomethoxyhydrazon,
17/-Hydroxy~5^~androstan-3-oarbomethoxyhydrazon,
17^-Hydroxy-5ö(-andro atan-3-carbäthoxyhydrazon, 174~Hjdroxy-5)(-androötan-3-carbopropox3'"h.ydrazon,
aoC-Methyl-l^-propionoxy-5sA-androstan-3-oarbäth.oxyliydrazon}
l-Meth.yl~r^-ace'toxy-^-
andr ost-l-en-3-carbäthoxyhydrazon, 1% -Äthyl-17^-liydr oxy-19-nor-4-androsten-3-carbomethoxyhydrazon,
4-Chlor-l1^-
acetoxy-4~androsten-3-carbätb.ox2/'h.ydrazonj 17X -Me thy 1-4-hydroxy-4-androsten-17/^~ol-3-carbätlioxyhydrazon,
Ylß-Propionoxy-4~androsten-3-carbomethoxyhyärazanv }
17^-Propionoxy-4-androsten-3-carbäthoxyh.ydrazon>
und androsten-3-Garbopropoxyliydrazon.
Insbesondere werden, die Verbindimgen I^ -Meth.yl-4-androsten-17y^-ol-3-car biI-blioiO/-hy
17o(-Äthy 1-19 ~nor-18-metliyl~4-andr ost en~17i/i-ol-3
oarbätnoxyliydrazon;
oarbäthoxj/hydrazon j
carbomethoxyhydrazon;
909832/15 04
BAD ORIGINAL
TU~Ätliyl-lr^-hydro2Qr-19~nor-4-andr ο st en-3-carbomethosyhydrazon;
17/$ -Propionosj'"—/}.-androst en-3-oarbometh.oxyliydrazon;
17oC-Hydr oxy-19-nor-4-andr ο st en-3-carb opr op oxyliydraz on;
bevorzugt#
909832/1504
Claims (6)
- PatentansprU c.h e1, Verfahren zur Herstellung eines öarbalkoxyhydrazone der allgemeinen Formel 'RO-OO-NH-I'wobei R aus der Gruppe der niedrigen Alkylgruppen mit 1 bis 312 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R , R und R aus der Gruppe Wasserstoff und Methyl, X aus der Gruppe Wasserstoff und Chlor, und Y aus Wasserstoff und Fluor, und Z die 0-und D-Ringe eines Steroidkernes darstellen zusammen mit den entsprechenden Substituenten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oarbalkoxyhydrazin der allgemeinen Formel,RO-OO-TIH-WH2 -wobei R die obige Bedeutung besitzt, mit einem Androstanderivat der Formel,■ - ■ *,3909832/15 04BADORlGiNAL ,12 3
wobei R1-RjR, X, Y und Z die obige Bedeutung besitzen, in eineminerten Lösungsmittel umsetzt und das Oarb'alkoxyhydrazon gewinnt. - 2. Verfahren nach Anspruch. 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e η η ζ e 1 c h η e t, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet. '"■·-.-
- 4. Verfaliren zur Herstellung eines .Garbalkoxyiiydrazons einer Steroidverbindung, wobei das Hydrazon aus der Gruppe lrK-Methyl-4-androsten-17/-ol-3-carbalko^hydrazon> 17öi-Ä'thyl-19-nor-18-methyl-4-androsten-17/^-ol-3-carbalkoxyhydrazon, l^-Methyl-goi-fluor^-androsten-ll^ lT/^-diol-3-carbalkoxyhydrazon, 17^-Hydr oxy-5p(.-andro stan-3-carbalkoxyhydrazon, 2,?(-Methyl-17/^-propionoxy-5i<-androstan-3-carbalko2yhydrazon, l-Methyl-17/^-acetoxy-5)i-androst-l-en-3-carbalkoxyhydrazon, ll^C-Äthyl-17/^-hydroxy-19-nor-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon, 4-Ghlor-17/^-acetoxy-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon, lrfcC-Methyl-4-hydroxy-4-androsten-17/-ol-3-carbalkoxyhydrazon, 17c^-Propionoxy-4-androsten-3-carbalkoxyhydrazon und
hydrazon ausgewählt ist, wobei der Carbalkoxyrest 1 bis 3909832/150ΛKohlenstoffatome enthält, dadurch gekennz ei chn e t, daß man das entsprechende 3-Ketoandrostanderivat mit einem ι Carbalkoxyhydrazin 'der allgemeinen Formel. EO-OO-M-IH2umsetzt, wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, in einem inerten Lösungsmittel und dann das "Carbalkoxyhydrazon gewinnt. - 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Umsetzung bei Baumtemperatur durchführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.6232BAD 909832/150A
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