DE1518228C - Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen

Info

Publication number
DE1518228C
DE1518228C DE1518228C DE 1518228 C DE1518228 C DE 1518228C DE 1518228 C DE1518228 C DE 1518228C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tenella
ethanol
general formula
thiosemicarbazone
dimethylaminoethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Anthony London Barrett
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Publication date

Links

Description

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbäzonen der allgemeinen Formel
R1 — C = N- NH- CS- NH-X — R
R2 — C = N — NH — CS — NH — X — R
oder eines Säureadditionssalzes derselben, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Acetoxymethyl- oder Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, X eine zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist.
Es wurde gefunden, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen und deren Säureadditionssalze gegen Kokzidiose wirksam sind.
[
R2 — C = O
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2-NH-CS-NH-X-R
im Molverhältnis 1: 2 oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 — C = N — NH — CS — SCH3
R2 — C = N — NH — CS — SCH3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NH2-X-R
wobei R1, R2, X und R jeweils die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, im Molverhältnis 1: 2, umsetzt.
Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem Lösungsmittel, worin beide Reak-
tionspartner löslich sind und vorzugsweise bei einem leicht sauren pH-Wert erfolgen. So kann Äthanol oder wäßriges Äthanol, mit einer Säure, wie Salz- oder Essigsäure, versetzt, als Lösungsmittel verwendet werden. Die Verfahrensprodukte sind im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze lösliche Substanzen. Die zugrunde liegende Base kann erforderlichenfalls durch Erhöhung des pH-Wertes der Lösung und Kühlung abgeschieden werden. Die Verbindungen können dann nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden.
Wie bereits festgestellt, haben die Verbindungen der allgemeinen Formel Wirksamkeit gegen Kokzidiose.
Kokzidiose ist eine Erkrankung von beträchtlicher wirtschaftlicher Bedeutung bei Haustieren in der gesamten Welt, besonders bei allen Gefiügelarten, und wird durch Erreger der Gattung Eimeria und Isospora der Coccidia-Gruppen verursacht.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde zuerst durch orale Anwendung derselben bei Küken festgestellt, die mit Eimeria tenella infiziert waren. Die Verbindungen erwiesen sich als wirksam zum Anhalten der Entwicklung der Erkrankung. Es wurde ebenso gefunden, daß die Verbindungen gegen Eimeria acervulina, E. brunetti, E: maxima und E. necatrix . bei Geflügel wirksam sind, und. zwar sowohl zur Verhinderung einer Krankheitsentwicklung der Vögel bei Gefahr einer drohenden Infektion als auch beim Anhalten der Krankheitsentwicklung infizierter Vögel. Sie waren ebenso gegen Kokzidien bei anderen Tieren wirksam.
Die Verbindungen können bei dem Tier als pharmazeutische Zubereitung oder als Zugabe zu dessen Nahrung oder Tränke, entweder allein oder zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln, mit pharmazeutischen Trägerstoffen und Exzipienten oder mit anderen Additiven, wie Antibiotika und Vitaminen, angewendet werden. So können die Verbindungen in Form einer standardisierten pharmazeutischen Zubereitung oder als ein Additiv, eine konzentrierte Futter-»Vormischung«, welche die Droge in verdünnter, bzw. gestreckter Form enthält oder als Futter, welches die Verbindung enthält, dargeboten werden. Die Konzentration sollte ausreichend sein, daß der Vogel letzlich 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent des Arzneimittels in seiner Nahrung zur prophylaktischen Anwendung und eine ähnliche Konzentration in seiner Tränke zur therapeutischen Anwendung erhält. Es ist klar, daß, wenn die Verbindungen zusammen mit anderen kokzidiostatischen Mitteln verwendet werden, die Konzentration niedriger sein kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel sind ferner gegenüber Anapiasmose bei Kälbern wirksam.
Die Anapiasmose ist eine ernste, systemische Erkrankung von Kälbern, die in weiten Gebieten von Asien, Afrika, Australien und den amerikanischen Kontinenten und bestimmten südlichen Ländern von Europa mit Mittelmeerklima verbreitet ist. Der Befall mit Anapiasmose-Organismen greift die roten Blutkörperchen von Kälbern an, verursacht in charakteristischer Weise Anämie, allgemeine Schwäche und Fieber des Tieres, welches oftmals an den Folgen der Erkrankung verendet. Der Befall mit Anapiasmose-Erregern ist noch nicht völlig geklärt. Der Erreger kann ein Protozoon sein, aber es wird häufiger angenommen, daß eine Rickettsia-Infektion vorliegt. Kälber werden dabei von zwei Arten befallen, welche als Anaplasma marginale und Anaplasma centrale bekannt sind, wobei die erstere die virulentere ist. Eine schwächere Form der Anapiasmose befällt ebenso Schafe und Ziegen in Gebieten, wie dem Mittleren Osten, Südafrika und den Vereinigten Staaten von Amerika.
Die erfindungsgemäßen Thiosemicarbazone der allgemeinen Formel sind zur Heilung von unter Anapiasmose leidenden Tieren geeignet.
ίο Ähnlich der kokzidiostatischen Wirksamkeit haben Verbindungen, worin sowohl R1 als auch R2 Wasserstoffatome sind, eine geringere Wirksamkeitsquote als die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel. Die bevorzugten Verbindungen zur Behandlung von Anapiasmose sind Diacetyl-di-(4-/3-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon), Methoxymethylglyoxal - di-(4-ß-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon) und a-Methoxyäthylglyoxal - di - (4 - β - diäthylaminoäthylthiosemicarbazon).
Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral dargeboten werden, und die jeweilige Dosis der zur Behandlung erforderlichen Verbindung der allgemeinen Formel wird in gewissem Ausmaß von der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem Anwendungsverfahren und der Größe des zu behandelnden Tieres abhängen. Für Kälber werden Dosen zweckmäßigerweise im Bereich von 5 bis 150 mg/kg liegen, beispielsweise in zwei Dosen von 30 mg/kg oral verabfolgt. Bei parenteraler Anwendung sind die Verbindungen bei kleineren Dosen wirksam.
Eine weitere Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel besteht gegen Aegyptianella pullorum bei Küken. Die nachfolgenden Verbindungen wurden unter Anwendung von drei intramuskulär verabfolgten Dosen von 10 mg/kg geprüft:
Methylglyoxal-di-[4-(/?-dimethylaminoäthyl)-
thiosemicarbazon],
Acetylbenzyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl-
thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-
thiosemicarbazon) und
Acetylbenzoyl-di-[4-()S-diäthylaminoäthyl)-
thiosemicarbazon].
Die ersten beiden dieser Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen gegen Aegyptianella pullorum. Eine weitere Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel besteht gegen Babesia rodhaini. Infizierten Mäusen wurde subkutan eine Dosis von 25 mg/kg injiziert. Die nachfolgenden Verbindungen wurden geprüft und als wirksam befunden:
Methoxymethylglyoxal-di-(4-/?-dimethylamino-
äthylthiosemicarbazon) (F. 98° C),
Methylglyoxal-di-[4-(/?-di-methylaminoäthyl)-
thiosemicarbazon],
Acetylbenzoyl-di-(4-jff-dimethylaminoäthyl-
thiosemicarbazon),
Diacetyl-di-[4-(y-di-methylaminopropyl)-thiosemicarbazon] und
Diacetyl-di-(4-/S-dimethylaminoäthyl-
thiosemicarbazon).
Die ersten beiden dieser Verbindungen waren gegen Babesia rodhaini am besten wirksam.
Mit den folgenden Vergleichsversuchen wird .die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kokzidiostatika gezeigt.
Als Vergleichssubstanz wurde Pancoxin als das am Anmeldungstag wirksamste auf dem Markt befindliche Mittel gegen Kokzidiose gewählt. Pancoxin enthält eine Kombination aus drei Kokzidiostatika, nämlich Amprolium, Ethopabat und Sulfachinoxalin. Amprolium ist l-(4-Amino-2-propylpyrimidin-5-ylmethyl)-2-methylpyrimidiniumhydrochlorid. Ethopabat ist Methyl-4-acetylamino-2-äthoxybenzoat. Eine Kombination von drei verschiedenen Mitteln gegen Kokzidiose müßte deshalb gewählt werden,, da keiner der Einzelbestandteile eine ausreichende Aktivität gegenüber allen der eingangs erwähnten, fünf wichtigsten Stämmen aufweist. So ist beispielsweise Amprolium bei einem Gehalt von 0,0125% in der Nahrung gegen E. tenella zwar wirksam, jedoch nicht oder nur ungenügend gegen andere Stämme, die wiederum mit Sulfachinoxalin wirkungsvoll behandelt werden können. Es sei auch ausdrücklich erwähnt, daß keine der älteren Mittel gegen Kokzidiose eine omnipotente Wirkung besitzen. So haben beispielsweise Zoalen und Nitrofurazon nur eine, mit Amprolium vergleichbare Aktivität gegen E. tenella.
Es wurden die in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellten Verbindungen getestet:
R1 R2 Tabelle! X R - ■ . Beispiel
Ver
bindung		 CH3 CH3 -(CH2J2- .N(CH3J2 3;· 44
A Ph CH3 -(CH2J2- N(C2H5J2 ■ ! ·■■
B Ph CH3 -(CH2J2- N(CH3J2 4
C CH3 CH3 -(CH2J2- Piperidino 15
D H H -(CH2J3- N(Butyl)2 23. ,
E CH3 -CH3 - -(CH2J2- Morpholino 29; 45
F Ph CH3 -(CH2J3- N(C2H5J2 32
G .; C2H5 C2H5 -(CH2J2- N(CH3J2 31
H CH3 CH3 -(CH2J3- Morpholino 35
I C2H5 CH3 -(CH2J2- N(CH3J2' 38
J Ph C2H5 -(CH2J2- N(CH3J2 43
K C3H7 C3H7 -(CH2J2- N(CH3J2 —
L-, CH3 H -(CH2J2- N(CH3J2 ■2 .
..'m· CH3 CH3 -(CH2J2- N(C2H5J2 6
N CH3 CH3 -(CH2J2- Pyrrolidino 12
O Ph CH3 -(CH2J2- Pyrrolidino 13
P Ph CH3 -(CH2J2- Morpholino 30
Q Ph CH3 (CH2J2 Piperidino 34
R Ph CH3 -(CH2J3- Morpholino 36
S Ph Ph -(CH2J2- N(CH3J2 46
T Ph CH3 -CH(CH2J3- N(C2H5J2 33
U CH3
CH3OCH2 H -(CH2J2- N(CH3J2 • —
V '. CH3OCH2 H -(CH2J2- N(C2H5J2 7
W CH3OCH(CH3) H -(CH2J2- N(C2H5J2 8
X H H -(CHj)2- Pyrrolidino 10
Y'
In den folgenden Tabellen bedeuten die Zahlen in der Spalte »Mortalität«, wieviel von der Anzahl der eingesetzten Versuchstiere an toxischen Wirkungen der Wirkstoffe oder an Kokzidiose gestorben sind. Die Zahl vor dem Schrägstrich bedeutet die Anzahl der gestorbenen Tiere, die Zahl hinter dem Schrägstrich die Anzahl der eingesetzten Tiere.
Die Spalte ».% Gewichtszuwachs« bedeutet die prozentuale Gewichtszunahme und gibt die Gewichtszunahme der Versuchstiere neun Tage nach der Wirkstoffverabreichung an.
Die Bezeichnung »+ +« in der Spalte »Aktivität« bedeutet eine sehr hohe Aktivität, d. h. praktisch keine, durch Kokzidiose verursachten Todesfälle, wobei auch keine Schädigungen oder auch nur Spuren von Schädigungen beobachtet werden konnten.
Die Bezeichnung » + « bedeutet eine wesentliche Herabsetzung der Sterblichkeit, wobei jedoch einige Schädigungen zurückbleiben und » —« bedeutet eine ungenügende Aktivität.
Ist eine hohe Aktivität mit Toxizität verbunden, wird dies durch das Zeichen »t« dargestellt, und ein »?« bedeutet, daß nach dem 5. oder 6. Tag das Versuchstier verendete und dies wahrscheinlich auf die Toxizität des Mittels zurückzuführen ist.
Der Wirkstoff wurde in der in der dritten Spalte der Tabelle angegebenen Konzentration den Versuchstieren 2 Tage vor der Infektion verabreicht. Es ist bekannt, daß infizierte Tiere erst 4V2, üblicherweise 5 Tage nach der Infektion verenden und daß jede Erhöhung der Sterblichkeit vor diesem Zeitpunkt der' Toxizität des Versuchsproduktes zuzuschreiben ist. Dieser Tatbestand muß aber durch die Ergebnisse der Autopsie bestätigt werden, um eindeutig festzustellen, ob der Todesfall nun auf Kokzidiose oder auf toxische Wirkung zurückzuführen war.
Tabelle II
Verbindung Species Prozentuale
Konzentration
in der Tagesration		 Mortalität Kokzidiose Gewichts
zuwachs		 Aktivität
Toxizität ' 0/16 . %
Ά E. tenella 0,01 0/16 6/16 + 55. + + '
E. tenella 0,005 0/16 2/11 + 52,1 +
E. tenella 0,005 0/11 6/11 + 24 +
E. tenella 0,001 0/11 1/9 + 1,7 +
E. tenella 0,005 0/9 . 1/8 + 36 +
ι E. tenella 0,004 0/8 7/9 + 51 +
E. tenella 0,003 0/9 . 6/9 + 7 —
E. tenella 0,002 0/9 . 4/9 + 22 —
E. tenella 0,001 0/9 .: 1/9 + 17 —
Embonat*) E. tenella 0,005 0/9 l 0/10 + 80 + +
Embonat *) E. tenella 0,01 0/10 0/10 +46,3 + + .
Embonat *) E. tenella 0,0075 0/10 1/10 + 82,9 + +
Embonat *) E. tenella 0,005 0/10 0/10 + 67,9 +
Dihydrochlorid E. tenella 0,01 Base 0/10 1/10 ■· + 75,9 + +
Dihydrochlorid E. tenella 0,0075 Base 0/10 0/10 ' +•83,6 +
Dihydrochlorid E. tenella 0,005 Base 0/10 0/10 + 81,3 + +
p-Chlorbenzol- E. tenella 0,01 Base 0/10 +73,6 + +
sulfonat . 0/10
p-Chlorbenzol- E. tenella 0,0075 Base 0/10 + 81 + +
sulfonat 0/9
p-Chlorbenzol- E. tenella 0,007 Base 0/9 +72,6 + +
sulfonat 0/10
Embonat *) E. tenella 0,01 Base 0/10 0/10 +73 + +
Embonat*) E. tenella 0,0075 Base 0/10 0/10 +76,6 + +
Embonat*) E. tenella · 0,005 Base 0/10 0/10 . + 37,9 + +
E. tenella 0,0125 0/10 0/10 +79 + +
E. tenella 0,00625 0/10 1/10 + 83 + +
E. tenella 0,05 0/10 1/10 +46 +
E. tenella 0,025 0/10 0/15 + 39 +
B E. tenella 0,01 0/15 0/7 +48,4 + +
E. necatrix (W) 0,01 0/7 1/7 +40,7 + +
E. necatrix (H) 0,01 0/7 0/15 +46 + +
E. acervulina 0,01 0/15 0/14 +49,8 +'+
E. maxima. 0,01 0/14 .- 0/14 + 50,6 + +
E. brunetti 0,01 0/14 0/14 +49,6 -+ +
E. tenella 0,05 6/14 0/14 + 39 + +t
E. tenella 0,01 0/14 7/14 ■ + 58 + ■+..
E. tenella 0,005 0/14 0/16 +42 +
E. tenella 0,01 0/16 11/16 +49,3 + +
E. tenella 0,005 0/16 0/14 + 62,3 +
E. tenella 0,01 0/14 0/15 + 67,7 + +
Maleat E. tenella 0,01 0/15 1/9 + 69,2 + +
E. tenella 0,005 0/9 1/9 + 53 +
Maleat E. tenella 0,005 .0/9 0/13 +49 +
C E. tenella ' 0,05 10/13 0/15 — · + +t
E. tenella 0,01 0/15 0/16 +49,4 + +
E. tenella 0,01 0/16 8/15 +42,6 + +
E. tenella 0,005 0/15 1/15 +40,2 +
Maleat E. tenella 0,025 0/15 0/15 + 62 + t?
E. tenella 0,0125 0/15 +70 + +
*) Embonat ist 2,2'-DihydΓoxy-l,Γ-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure.
(W) = Sulfachinoxalin-sensitive Stämme; (H) = Sulfachinoxalin-resistente Stämme.
1 Olö 22Ü
Fortsetzung
Verbindung Oxalat H Species Prozentuale
Konzentration
in der Tagesration		 Mortalität Kokzidiose Gewichts
zuwachs		 Aktivität
Toxizität 0/11 %
I E. tenella 0,05 ' 0/11 3/1.1 + 35 + +t
D ·. . . E. tenella 0,01 0/11 1/9 + 53 +
E. tenella 0,005 0/9 6/15 + 63 . + .
E J E. tenella 0,05 0/15 1/9 + 28,1 ' +
E. tenella 0,05 0/9 0/9 + 23,2 + +t
E. tenella 0,01 0/9 0/15 + 39,2 - + +
F K E. tenella 0,05 14/15 2/15 — + +t
E. tenella 0,01 2/15 0/7*) + 62 + +t
L E. tenella 0,05 15/15 0/9 — ■ ++t
E. tenella 0,005 0/9 1/8 +n ■ + +
Pancoxin E. tenella 0,005 0/8 4/10 +47 +
Sulfachinoxalin E. tenella 0,003 0/10 5/10 + 30 + ?
E. tenella 0,001 0/10 0/13 + 5 —
G E. tenella 0,05 0/13 ' 9/15 + 60,3 + +
E. tenella 0,01 0/15 0/15 + 16,4 +
E. tenella 0,05 0/15 0/15 + 21,9 + +t
E. tenella 0,01 0/15 0/10 + 59,3 + +
E. tenella 0,05 4/11 0/10 + 36 + +t
E. tenella ο,οί 0/10 . 4/9 + 54 + +
E. tenella 0,005 0/9 0/15 + 36 —
E. tenella 0,05' 10/15 1/15 — + +t
E. tenella 0,01 0/15 0/10 +43,7 .+ +*
E. tenella 0,005 0/10 0/10 + 76,6 + +
E. tenella 0,05 0/10 0/9 ' +47 + +
E. tenella 0,01 0/9 0/10 + 56 + +
E. tenella 0,05 0/10 0/9 + 32 + +
E. tenella 0,01 0/9 0/14 + 59,3 + +
E. tenella 0,0145 0/14 2/9 + 51,5 + +
E. tenella 0,05 ' 0/9 3/9 + 57,9 +
E. tenella . 0,025 0/9 4/10 + 60,9 +
E. tenella 0,0125 0/10 0/13 + 28,0 +
E. tenella 0,1 0/13 1/15 + 50 + +
E. tenella 0,05 0/15 +40,4 +
*) Acht Vögel verendeten infolge der Toxizität vor dem 5. Tag, der kritischen Infektionsphase. Bei den übrigen sieben Vögeln, die nach dem 5. Tag verendeten, waren keine abnormen Veränderungen zu beobachten.
Die in der Tabelle I angeführten Verbindungen M bis Ϋ zeigten ebenfalls gegen verschiedene Erreger eine zum Teil beträchtliche Aktivität, wobei die gleiche Bewertung wie oben erfolgte. Die Ergebnisse können aus der nachstehenden Tabelle III entnommen werden.
Tabelle III
Ver Eimeria Aktivität gegen Babesia Aegyptianella
bin bei einer
dung Konzentration Ana
plasma
von 0,01
■ + +
+ +
M
N
Ver ν Aktivität gegen Eimeria Ana
plasma		 Babesia Aegyptianella
bin + (++ 0,05)
dung + (++0,05)
55
O		 + +
P + +
Q
R + + ■■ ·
60 „ +
S +
T + +
U + + + geringe Aktivität
V + + + + + geringe Aktivität
65 w +
X
Y
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei die Symbole R1, R2, R und X die bereits genannten Bedeutungen besitzen.
Beispiel 1
Acetophenonmethyldithiocarbazat (112 g), hergestellt nach dem Verfahren von K a ζ a k ο ν und Postovakii, Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R., 1960, 134, 824.— auszugsweise in CA. 1961, 55, ίο 6483" — und Diäthylaminoäthyjamin (58 g) in Methanol (500 ml) wurden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann durch Destillation unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand verfestigte sich und wurde aus Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) umkristallisiert. Der Rückstand war Acetophenon-4-/S-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 82 bis83°C.
Acetophenon - 4 - β - diäthylaminoäthylthiosemicarbazon (43,8 g) wurde in Wasser (300 ml) durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (15 ml) gelöst. Das Gemisch wurde dann so lange wasserdampfdestilliert, bis kein weiteres Acetophenon überdestillierte. Die
als Ruckstand verbleibende, wäßrige Lösung von 4-jS-Diäthylamihoäthylthiosemicarbazid wurde gekühlt und Acetylbenzoyl (11,1 g) zusammen mit ausreichend Äthanol zur Gewinnung einer homogenen Lösung beim Erhitzen zum Sieden zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß l/2 Stunde gekocht, gekühlt und durch Zugabe von gesättigter Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende gelbe Ol, das sich später verfestigte, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert: Acetylbenzoyl-di-(4-ß-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon); gelbe Prismen, F. 138 bis 139°C.
Beispiele 2 bis 43
Nach dem im Absatz 1 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die nachfolgenden neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
Ph(CH3)C = N-NH-CS-NH-X-R
hergestellt.
Zwischenprodukt x R Lösungsmittel ■■' .. F. in 0C
Beispiel //-1TT \
(Cn2J2 ,		 N(CH3J2 für Kristallisation 108 bis 110
I -(CH2J2- Pyrrolidino Äthanol 125 bis 127
II — (CH2J2- Piperidino Äthanol 151
III — (CH2J2- Morpholino Äthanol 152
IV -(CH2J3- N(CH3J2 ■ Äthanol 96
V Petroläther
-(CH2J3- N(C2H5J2 Kp. 80 bis 1000C 78.
VI Petroläther
-(CH2J3- Pyrrolidino Kp. 60 bis 8O0C 177 bis 178
VII Äthanol (als Oxalat)
-(CH2J3- Morpholino 105
VIII Petroläther
.-(CH2J3- Nin-C4H9J2 Kp. 60 bis 8O0C 85
IX Äthylacetat (als Oxalat)
-CH(CH2J3- N(C2H5J2 60 bis 61 '
X t Petroläther
CH3 Kp. 60 bis 8O0C r·
Unter Verwendung eines dieser Zwischenprodukte und des Glyoxals der Formel R1CO · CO · R2 wurden die nachfolgenden Dithiosemicarbazone nach dem in Absatz 2 von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Bei η 1 CH3 τ» 1 - R Lösungsmittel F. D1.-HCI
spiel R CH3 R2 - . ~X~~ N(CH3J2 für Umkristallisation . °C °c
2 Ph H -(CH2J2- N(CH3J2 wäßriges Äthanol 158 bis 159
3 CHj CH3 -(CH2J2- N(CH3J2 _ Äthanol 196 —
4 · CH3 CH3 -(CH2J2- N(C2H5J2 Äthanol 167 — ■■
5 CH3OCH2 H (CH2J2 • N(C2H5J2 wäßriges Äthanol 148 205 ■
6 CHjOCH(CH3) CH3 -(CH2J2- N(C2H5J2 wäßriges Äthanol — 218
7 CH3COOCH2 H -(CH2J2- N(C2H5J2 Äthanol 165 189
8 H H -(CH2J2- N(C2H5J2 Äthanol 174 182
9 CH3 H -(CH2J2- Pyrrolidino Äthanol 180 — .
10 CH3 H -(CH2J2- Pyrrolidino Äthanol 206 —
11 Ph H -(CH2J2- Pyrrolidino wäßrige's Äthanol \ 194 —
12 CH3 CH3 -(CH2J2- Pyrrolidino . Äthanol 220 —
13 CH3 CH3 -(CH2J2- Piperidino Äthanol 175
14 H -(CH2J2- Piperidino Äthanol 226 —
15 CH3 -(CH2J2- Äthanol ; 235 —
η 1 CH3 Γ>2 Fortsetzung ™~ Λ. ' R Lösungsmittel . F. - Di.-HCl
Bei R CH3 R -(CH2),- Morpholino für Umkristallisation 0C 127 bis 128 0C
spiel CH3 H -(CH2J3- .N(CH3J2 Äthanol 217
16 CH3 H -(CHJ3- N(CH3J2 Äthanol 163 bis 164 230 —
■ 17. CH3 CH3 -(CHJ3- N(C2H5J2 wäßriges Äthanol 162 bis 163 185 bis 186 —
18' CH3 H -(CH2J3- N(CH3J2 Äthanol .165 207 ■ —
19 CH3 CH3 -(CH2J3- Piperidino Äthanol 192 — —
20 H ■·■ H -(CH2J3- Morpholino Äthanol 181 bis 182 —
21 CH3 . . H -(CH2J3- Nin-C4H9J2 Äthanol 187 , — —
22 ■ H -(CH2J3- . N(H-C4H9J2 Äthanol .· 195 —
23 CH3 H Petroläther 115 bis 116 211 —
24 -(CH2J3- N(H-C4H9J2 (Kp. 60 bis 80"C) 203
CH3 : CH3 Petroläther 136 bis 137 133 —
25 -CH(CH2J3- N(C2H5J2 (Kp. 60 bis 800C) —
CH3 H CH3 • Äther-Petroläther- ■ 123 - 192 —
26 -CH(CH2J3- N(C2H5), 194
CH3 - ι Essigester-Petrol- 180 174 bis 175 . —
27 Ph CH3 äther-Gemisch —
-(CHJ3- N(CH3J2 179
CH3 CH3 Benzol-Petrol- 137 —
28 Ph -(CH2J2- Morpholino äther-Gemisch
QH5 CH3 -(CH2J2- Morpholino ■ Cellosolve —
29 Ph CH3 -(CH2J2- N(CH3J2 Äthanol —
30 C2H5 -(CH2J3- N(C2H5J2 Äthanol — "
31 Ph CH3 Äthanol 143
32 -CH(CH2J3- N(C2H5), (Dioxalat)
Ph CH3 , CH3 Äthanol 150
(Dioxalat)
33 CH3 -(CH2J2- ■ Piperidino
Ph CH3 -(CH2J3- Morpholino Äthanol —
34 Cyclohexyl CH3 -(CHJ3- Morpholino Äthanol —
35 QH5 CH3 -(CH2J2- N(C2H5J2 Äthanol 145 bis 147
(Dioxalat)
36 Benzyl H -(CH2J2- N(CH3J2 wäßriges Äthanol
37 Benzyl CH3 (CH2J2 N(CH3J2 Äthanol —
38 Benzyl H -(CH2J2- N(CH3J2 Äthanol —
39 Benzyl Ph -(CHJ2- N(CH3J2 Äthanol 248
40 Ph Benzyl -(CH2J2- N(CH3J2 wäßriges Äthanol
41 CH3 -(CH2J2- N(CH3), Äthanol —
42 C2H5 Äthanol
43
B e i s ρ i e 1 44
Es wurde eine heiße Lösung von Methyldithiocarbazinat (42 g) in 5 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthaltendem Äthanol (100 ml) hergestellt und zu dieser eine Lösung von Diacetyl (14,8 g) in Äthanol (400 ml) tropfenweise unter Rühren, während einer Zeitdauer von 15 Minuten, zugegeben. Butan-2,3-dionbis-(methylcarbodithioylhydrazon) begann sich während der Zugabe abzutrennen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde das Hydrazon abfiltriert und mit heißem Äthanol gewaschen. Es hatte einen F. von 2200C (Zersetzung).
Ein Gemisch dieses Butan-2,3-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazons) (4 g) mit /S-Dimethylaminoäthylamin (4 g) in Äthanol (20 ml) wurde unter Rückfluß 8 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde in 0,5 η Salzsäure (50 ml) gelöst, etwas unlösliches Material abfiltriert und verworfen, die Lösung durch Zugabe, von Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, die ausgefällte Base abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristaüisiert. Man erhielt Butan-
2,3 - dion - di - (4 - β - dimethylaminoäthylthiosemicarbazon), F. 196° C (Zersetzung). Dieses Material war mit dem im Beispiel 3 beschriebenen identisch.
Beispiel-45
Nach dem Verfahren von Beispiel 44 wurden Butan-2,3 - dion - bis - (methylcarbodithioylhydrazon) und iS-Morpholinoäthylamin umgesetzt. Es wurde Diacetyl-di-i-zS-morpholinoäthylthiosemicarbazon erhalten. F. 2300C nach Umkristallisation aus Cellosolve: Dieses Material war identisch mit dem, welches im Beispiel 29 beschrieben wurde.
B e i s ρ i e 1 46
.Benzil-bis-imethylcarbodithioylhydrazon), F. 180 bis 1810C (Zersetzung), wurde nach einem gleichen Verfahren wie das, das im ersten Teil von Beispiel 44 beschrieben wurde, hergestellt. Sodann wurden 12 g . desselben mit ß-Dimethylaminoäthylamin (45 g). in Äthanol (45 ml) durch 1 stündiges Sieden unter Rückfluß umgesetzt. Das Äthanol und überschüssiges /3-Dimethylaminoäthylamin wurden unter Wasserpumpenvakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wurde mit Äthanol gekocht und abfiltriert. Es wurde
A «-» ί Ο
Benzil-bis-4-jS-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon in Form blaßgelber Kristalle erhalten; F. 221 bis 223° C (Zersetzung).
Beispiel 47
Nach dem Verfahren von Beispiel 46 wurde Benzilbis - rnethylcarbodithioylhydrazon mit β - Diäthylaminoäthylamin umgesetzt. Es entstand Benzil-bis-4-/9-diäthylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 167° C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
Beispiel 48
Nach dem im Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurde 1 -Phenylpropan- l,2-dion-bis-(methylcarbodithioylhydrazon), F. 192° C (Zersetzung) hergestellt und mit /S-Dimethylaminoäthylamin umgesetzt zur Gewinnung von Acetylbenzoyl-di-4-/i-dimethylaminoäthylthiosemicarbazon; F. 167° C nach Umkristallisieren aus Äthanol. Dieses Material war mit dem im Beispiel 4 beschriebenen identisch. ■ .

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen der allgemeinen Formel
    R1 — C = N- NH- CS- NH-X — R
    R2 — C = N-NH- CS- NH-X^R
    oder eines Säureadditionssalzes derselben, in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, Alkoxyalkyl-, Acetoxymethyl- oder Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe, X eine zweiwertige gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe ist, dadurch geke η η zeichnet, daß man entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Ri-C = O '
    R2—C = O
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2-NH-CS-NH-X-R
    im Molverhältnis 1: 2 oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1 — C = N — NH — CS — SCH3
    . R2 — C = N — NH — CS — SCH3
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel NH2-X-R
    wobei R1, R2, X und R jeweils die angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise, im Molverhältnis 1:2, umsetzt.
    20 Im allgemeinen ist die Wirksamkeit geringer, wenn sowohl R1 und R2 Wasserstoffatome sind, obwohl die beiden Verbindungen Glyoxal - di - 4 - β - pyrrolidinoäthylthiosemicarbazon und Glyoxal-di-[4-(y-dibutylaminopropyl)-thiosemicarbazon] in dieser Hinsicht Ausnahmen sind. Die Säure, mit der das Dithiosemicarbazon ein Additionssalz bilden kann, ist hinsichtlich der biologischen Wirksamkeit nicht kritisch. Es kann deshalb eine beliebige Säure verwendet werden, welche nichttoxisch und pharmazeutisch verwendbar ist, beispielsweise Salzsäure oder Oxalsäure.
    Die für die Wirksamkeit gegen Kokzidiose bevorzugten Verbindungen sind
    Acetylbenzoyl-di-(4-/3-diäthylaminoäthyl-
    thiosemicarbazon),
    Diacetyl-di-(4-(8-dimethylaminoäthyl-
    thiosemicarbazon),
    Acetylbenzoyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl-
    thiosemicarbazon),
    Diacetyl-di-(4-/?-morphölinoäthylthiosemi-
    carbazon),
    Dipropionyl-di-(4-/?-dimethylaminoäthyl-
    thiosemicarbazon),
    Diacetyl-di-(4-y-morpholinopropylthiosemi-
    carbazon),
    Diacetyl-di-[4-(j8-piperidinoäthyl)-thiosemi-
    carbazon],
    l-Phenylbutan-l,2-dion-di-(4-/?-dimethylamino-
    äthylthiosemicarbazon),
    Octan-4,5-dion-di-(4-(S-dimethylaminoäthyl-
    thiosemicarbazon) F. 214 bis 2160C,
    Acetylbenzoyl-di-(4-y-di-äthylaminopropyl-
    thiosemicarbazon),
    Pentan-2,3-dion-di-(4-jS-dimethylaminoäthyl-
    thiosemicarbäzon),
    Glyoxal-di-[4-(y-di-butylaminopropyl)-
    thiosemicarbazon] und
    a-Methoxyäthylglyoxal-di-(4-/S-diäthylamino-
    äthylthiosemicarbazon).
    Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
    40

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1518228B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen
EP0158075A1 (de) Immunstimulierende Mittel
DE2123318C2 (de) 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1518228C (de) Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazonen
DE2747764A1 (de) Kombinationspraeparat und seine verwendung
DE2609746A1 (de) Piperazinverbindungen sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE3686559T2 (de) Verwendung von phenaethanolaminen zum verbessern des fettgehaltes von saumilch.
DE3310584C2 (de)
DE2163054A1 (de) Lokalanaesthetisches mittel
DE1770429C3 (de) In 1-Stellung basisch substituierte 33-Diphenylpyridazone-6
CH618428A5 (de)
DE1793769C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Bis-(thiosemicarbazonen). Ausscheidung aus: 151205
DE2703652A1 (de) Neues chinazolinon und dessen salze, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE1963223A1 (de) Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen
DE3887426T2 (de) Eperisone als Hypotonikum.
DE69001038T2 (de) Verwendung von aromatischen aminoalkoxyderivaten zur behandlung zerebrovaskulaerer stoerungen.
DE2036633A1 (de) Arzneimittel mit entzündungshemmender, analgetischer und antipyretischer Wirksam
DE1795745C3 (de) Arzneimittel, enthaltend 5-substituierte 4-Aza-dibenzocycloheptene
DE2810051A1 (de) Zubereitung fuer die behandlung von asthma
AT329551B (de) Verfahren zur herstellung neuer derivate des n-phenyl-n-alkanoyl-2-aminoindans
DE2736064A1 (de) Antimalaria-mittel
AT338781B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,3-benzodioxol-derivate und ihrer salze
DE2124937C (de) Medikament zur percutanen Behandlung von lokalen Ödemen
DE2006638A1 (de) Antidepressives Mittel
DE69621706T2 (de) Verwendung von Piperazinverbindungen als narkotische Antagonisten