DE1470401A1

DE1470401A1 - Verfahren zur Herstellung neuer physiologisch vertraeglicher N-Acyl-Derivate des 5-Amino-Isoindolins

Info

Publication number: DE1470401A1
Application number: DE19631470401
Authority: DE
Inventors: Bernd Fritzsche; Schmidt Dr Joachim; Andreas Schuhmann
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1963-05-03
Filing date: 1963-05-03
Publication date: 1969-06-12

Description

Ver ! n zur Herstellung neuer, physiologisch verträglicher N-Acyl-Derivate des 5-Amino-Isol ndolln Die Erfindung betrifft die Herstellung von N-Aoyl-Derivaten des 5-Amino-Isoindolins, wobei die Acylgruppe entweder a Ring-Stickstoff des Moleküls oder an der Aminogruppe in 5-Stellung oder auch an beiden stehen und R ein aliphatischer, araliphatischer, aromatischer oder heterozyklisoher Rest, RI sine aliphatische Gruppe sein kann.
Lct3 5-Amino-isoindolin (=1, 3-Dihydro-5-aminoisoindol) ist eine chemische Verbindung, die durch Nitrierung von Isoindolin und Redktion der aromatischen Nitrogruppe in bekannter Weise zugänglich ist.
@nsprechendes gilt für die 2-Alkyl-5-aminoisoindoline.
Die Verbindungen sind su starke Basen, um als solche therapeutisch verwendbar zu sein, Es wurde bereits ein Verfahren zur Herstellung von Salzen des 5-Amino-isoindolin mit physiologisch verträglichen Säuren vorgeschlagen, die sich bei geringer Toxizitüt duroh aehr günstige pharmakologische Eigenschaften auszeichnen Es wurde nun gefunden, daß duroh Acylierung in geeigneter Welse, die den oben angegebenen allgemeinen Formain entsprechenden Verbindungen erhalten werden können, die, soweit es sich um Monoacylverbindungen handelt, auch in Porm ihrer Salze vorteilhafte physiologischeEigenschaftenaufweiuen.
Die neuen Verbindungen wirken wie die Salze des 5-Amino-isoindolins in hohem Maße analgetiaoh, antipyretisch und antiphlogistisch. Gegenüber den Salzen des 5-Amino-isoindolins besitzen die neuen Verbindungen längere Wirkungsdauer. Einige, wie z. B. dan 2-Acetyl-5-amino-isoindolin besitzen eine qualitativ stärkere Wirkung, andere, wie z. B. dae 2-Benzoyl-5-amino-iaoindolin verursachen neben der Analgesie einen etvras einstündigen Schlaf der Versuchstiere.
Das Ergebnis der pharmakologischen Untersuchungen von Vertretern der genannten Subatanzklasoen in besug auf Analgesie sind zusammen mit Vergleichswerten bekannter Präparate in der beigefügten Tabelle aufgeführt.
Die Darstellung der skizzierten Verbindungen kann je naoh Typ in der im folgenden beschriebenen Weise durchgeführt werden : Die Verbindungen des Type I erhält man durch Aaylieren von 5-Nitro-ieoindolin und anschließende Reduktion der aromatischen Nitrogruppe nach bekannten Methoden.
Zu den Verbindungen des Typs II gelant man, indem man 5-Amino-isoindolin mit einer Sohutzgruppe am Ring-Stiokstoff versieht, dann die aromatische Aminogruppe aoyliert und zuletzt die Schutzgruppe abxpaltat Die Verbindungen des Type III werden beim Acylieren von 2-Alkyl-5-amino-isoindolinen in bekannter Weise gebildete Die Verbindungen des Type IV entstehen beim direkten Acylieren von 5-'Amino-iaoindolin nach bekannten Methoden.
Die Verbindungen sind teils als neutrale Moleküle (Typ IV), teils als Bassen (Typen I,II,III), teils als deren Salze kristallisierber und sur Heratellung therapeutischer Zubereitungen, wie zB. Ampullen-Lösungen, Tropflösungen, Tabletten oder Dragees geeignet, gegebenenfalls auch unter zusatz anderer analgetieoher und/oder antipyretiacher und/oder antiphlogistischer im Gemisch potenzierend wirkender Stoffe.
An Hand der nachfolgenden Beispiele soll die Verfahrensweise sur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorblndungen erlOutert werden, ohne jedoch die Erfindung dadurch einzuschränken.
Beispiel 1 6. 1 g (3?, 2mMol) 5-Nitroiaoindolin werden in loo ml waeaerfreloz Benzol gelöst. Nach Zugabe von 3o ml wasserfreien Pyridina läßt man unter RUhren 17, 23 g (111,6 mMol) Phenylacetylchlorid zutropfen.
Nach dreißigminütigem Erwärmen im Wasserbad von 60-70°C gigot man in Tasser, trennt die Benzolschicht ab und extrahiert die wäßrige Phase mit noohmals loo ml Benzol. Die vereinigten BenzollHaungen werden neutral g getrooknet und mit Xther gefallt. Das so erhaltene 2-Phenylaoetyl-5-nitroisoindolin wird nach Umkristallisation aus Aceton oder Äthanol, gegebenenfalls unter Kohlezusatz, in an sich bekannter Toise mit Wasserstoff unter Zugäbe von Falladiumoxyd in methanolischer Lösung zum 2-Phenylacetyl-5-aminoisoindolin hydriert. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der RUaketand mit verdünnter Salzsäure gegen Methylorange neutralisiert.
Die neurale Lösung wird nuch Dehandlung Mit Kohle sur Trockne eingeengt. Nach Umkristallisation des RUoketandee eus Methanol erhält man 8,4 g (= 78,5 %) 2-Phenylacetyl-5-aminoisoindolin-hydrochlorid vom Sohmelzpunkt 236-238°C (geschl. Rohr).
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 6,1 g (37,2 mMol) 5-Nitroisoindolin mit 15 g (111,6 mMol) Nikotinoylchlorid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wird, wie beschrieben, zum 2-Nikotinoyl-5-aminoisoindolin hydriert. Ausbeute: 7,4 g (= 63 %) 2-Nikotinoyl-5--aminoisoindolin-hydrochlorid, Fp 260-261°C (geschl. Rohr).
Beispiel 3 5,36 g (4o mMol) 5-Aminoisoindolin und 2, 7d g (25 stol) Ameisensäureäthylester werden in einem Qlasautoklaven 2-3 Stunden auf 100°C erhitzt.
Beim Abkühlen tritt Verfestigung ein. Nach Umkrietallisation aus Methanol erhält man 5t6 g (= 78,3 %) 2-Formyl-5-aminoisoindolin vom Schmelzpunkt 162-16400, Beispiel 4 5, 95 g (37, 2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin (siehe Beispiel 3) werden analog Beispiel 1 mit 15, 7 g (111,6 mMol) Benzoylchlorid umgesetzt. Das erhaltene 2-Formyl-5-benzoylaminoisoindolin wird durch zweitatiges Stehen in verdünnter Salzsäure entformyliert und in der iibliahen Weise aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Athanol erhalt man 8,5 g (= 83,2 %, bezogen auf 2-Formyl-5-amino-isoindolin) . 5-Benzoylaminoisoindolin-hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen zersetzt.
Beispiel 5 Beim Umsetzen von 5, 95 g (37, 2 mol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin mit 17, 5 g (111, 6 mMol) Salicylohlorid und ansohließender Entformylierung analog Beispiel 4 erhult man 9,0 g (73,2 %) 5-Salioylaminoisoindolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 216-218 Ce Beispiel 6 6,0 g (4,5 mMol) 2-Methyl-5-aminoisoindolin, das in an sioh bekannter Vieiae durch Umsetzung von o-Xylylendibromid mit Methylamin und anscließender Nitriorung und Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden kann, setzt man mit 14, o g (60, mMol) 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid analog Beispiel 1 um.
Nach Umkristallisation aus Essigester unter Kohlez@@atz beträgt die Ausbeute 11,0 g (= 75,5 %) 2-Metyl-5- (3', 4'. 5', -trimethoxybenzoylamino) -isoindolinmonohydrat vom Schmelzpunkt 173-174°C.
Beispiel 7 6,5 g (40 mMol) sinngemäß wie das in Beispiel 6 erwähnte 2-Methyl-55-aminoisoindolin hergestelltes 2- thyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 9,27 g (60 mMol) p-Toluylylchlorid umgesetzt.
Hach Umkristallisation aus Essigester/Petroläther unter Kohlezusatz ers : il man 8,34 g (= 69,8 %) 2-Äthyl-5-(p-toluylylamini)-isoindolinmonohydrat vom Schmelzpunkt 129-130°C.
Beispiel 8 5,36 g (40 mMol) 5-Aminoisoindolin und 6, 72 g (80 mMol) wasserfreies Natrium acetat werden gemischt und mit etwas Eisessig angeteigt. Mach Zugabe von 14 ,4 g (120 mMol) Aoetanhydrid wird eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Beim Eingießen in loo ml lasser fällt das rohe 2-Acetyl-5-acetylaminoisoindolin aus. Mach Umkristalliaation aus Methanol unter Kohlezueatz erhält man 8,2 g (= 94,0 %) Reinsubstanz vom Schmelzpunkt 252-253°C.
Beispiel 9 5, 95 g (37, 2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 8, 75 g (111, 6 mMol) Acetylohlorid bzw. 11, 4 g (111, 6 mMol) Aoetanhydrid umgesetzt. Das rohe 2-Formyl-5-aoetylaminoisoindolin wird mit Raser auagekocht und aus athanor umkristallisiert. Man erhält so 7, 1ß g (= 88,6 %) 2-Formyl-5-acetylaminoisoindolin-monohydrat vom Schmelzpunkt 174-176°C.
Beispiel 10 5,36 g (40 mMol) 5-Aminoisoindolin werden mit 16, 9 g (12o mMol) Benzoylchlori in loo ml 2 n NaOH naoh Schotten-Baumann umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 12,4 g (= 90,7 %) 2-Benzoyl-5-benzoylaminoisoindolinmonohydrat vom Sohmelzpunkt 230-232°C.
Beispiel 11 5,95 g (37,2 mMol) 2-Formyl-5-aminoisoindolin werden analog Beispiel 1 mit 13, 3 g (111, 6 m'. ; ol) Isovalerylohlorid umgesetzt. flash Umkriatallisation auf verdünntem Äthanol unter Kohlezuaatz liegt die ausbeute bei 6, 5 g (= 69,5 %) 2-Formyl-5-isovalerylaminoisoindolin vom Schmelzpunkt 142-143°C.
Patentanspruch Verfahren zur Herstellung neuer, physiologisch verträglicher N-acyl-Derivate des 5-Amino-isoindolins oder gegebenenfalls deren Salze der allgemeinen Formeln

Claims

worin R ein aliphatischer, araliphatischer,aromatischer oder heterozyklieclier Rest, R' eine aliphatische Gruppe aein kannp dadurch getrennt gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder 5-ilitro-isoindolin acyliert und ansohließend die Nitro-Gruppe reduziert und auf diese Art zu Verbindungen des Tyis I oder deren Salzen umsetzt, oder 5-Amino-isoindolin bzw. 2-Alkyl-5-amino-isoindolin aoyliert und dudurch Verbindungen der Typen IV bzw. III oe oder ein duroll eine Schutzgruppe in 2-Stellung substituiertes 5-Amino-isoindolin acyliert und nachher die Sohutzgruppe en tfernt und daduroh Verbindungen des Type II herstellt.