DE1470363A1

DE1470363A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen

Info

Publication number: DE1470363A1
Application number: DE19641470363
Authority: DE
Inventors: Griss Dr Gerhart
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1964-03-26
Filing date: 1964-03-26
Publication date: 1969-05-29
Also published as: US3419575A; CH451170A; FR4840M; FR1466258A; CH451949A; GB1053085A

Description

Dr. F. Zumrfein - Dr, E. Ässmanh

Dr. R. Koenigsbwgifr
Dipl. Phys. R. Hofctxiu« 1470363

Patentanwalt·

MOncfcw 2, Bräuhau«ira&· 4/M ·

Case 5/265

33r.Fl/Re/S Neue vollständige Anmeldungsunterlagen.

Sr. Karl Thomae GmbH., Biberach an der Hiss

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Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten

5-gliedrigen Heterocyclen

Die Erfindung "betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-substituierten 5-gliedrigen Heterocyclen der allgemeinen Formel

sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

In der obigen allgemeinen Formel bedeuten R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 6-8 Kohlenstoff-

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atomen, Aralkylreste mit 7-9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder duroh niedere Alkylreete oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Hing;

B* ein Wasser stoff atom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlens to ff atomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder einen Acylrest, insbesondere ein aromatischer Sulfonylrest;

Ή.Λ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit. 2-6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6-8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Hing;

A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und

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X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom.

Sie erfindungegemäß hergestellten Verbindungen sind also Derivat· dee 1,3>4-Oxadift«ole und dee 1,9,4rThift&lMOle· Bti den erwähnten 5- "bis 7-gliedrigen heterocyclischen Eingen handelt es sich insbesondere um den Pyrrolidin-, den Piperidin-, den Norpholin-, den Piperazin- und den Azepinring, die bei der Definition yon R, angeführten Acylreste sind vorzugsweise Reste aliphatischer oder aromatischer Carbonsäuren und kernsubstituierter aromatischer Sulfonsäuren.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß nach literaturbekannten Methoden hergestellt. Die besten Ausbeuten ergaben folgende Verfahren: .

a) Oxydativer Ringschluß einer Verbindung der Formel

II

in der R₁ bis R., A und X die angeführten Bedeutungen aufweisen.

Die Oxydation erfolgt mittele eines Oxydationsmittels in einem Lösungsmittel, vorzugsweise .in Wasser, bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Siedetemperatur des Wassers oder des

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gegebenenfalls verwendeten organischen .Lösungsmittels· Als Oxydationsmittel können Wasserstoffperoxid, FerriChlorid, Brom oder Jod verwendet werden, besonders bewährt hat sich die Oxydation mittels eines Alkaliferricyanids.

b) Dehydratisierung einer Verbindung, der Formel « 0 Z «

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in der B₁ bis R*, A und Z die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen.

Die Dehydratisierung erfolgt entweder mit Hilfe eines üblichen wasserabspaltenden Mittels, beispielsweise mit Hilfe von Schwefelsäure, Fhosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder mit Hilfe eines Acylhalogenids in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Aceton, Benzol oder Toluol, bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittels. Sie kann aber auch ohne wasserabspaltendes Mittel durch azeotrope Destillation in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise Benzol oder Toluol, erfolgen. Verwendet man ein Acylhalogenid als wasserabspaltendes Mittel, so entstehen gleich Verbindungen, in denen B* bereits den entsprechenden Acylre'st bedeutet. Dieser Acylrest kann gewunschtenfalls durch milde alkalische Hydrolyse abgespal-

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ten werden» wenn eine Verbindung erhalten werden soll, in der E, Wasserstoff bedeutet.

o) Umsetzung eines Iminoäthere der Formel

-Alk ** 2HHaI IV

in der R-, Rg und A die angeführten Bedeutungen aufweisen, Alk einen niederen Alkylrest und Hai ein Halogenatom be-

^!v deutet, mit einer Verbindung der Formel

t J

BH₅-SH-O-BC. ^E

in der R,, R. und I die angeführten Bedeutungen aufweisen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Äthanol oder Pyridin, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur dee verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines üblichen halogenwasserstoff!) indenden Mittels.

d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet:

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Umsetzung eines Aminoacylhydrazids der Formel .

J.

in dtr E₁, Rg und A die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit Bromcyan. Diese Umsetzung erfolgt in einem organischen lösungsmittel bei mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise P bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel.

e) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet:

Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel III, in der R-bis B, und A die angeführten Bedeutungen aufweisen und X ein Schwefelatom bedeutet, mit einem Schwermetalloxid, vorzugsweise mit Bleioxid oder Quecksilberoxid, in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Wassers oder des verwendeten organischen Lösungsmittels.

Die nach den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen können gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorgani-

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sehen oder organischen Säuren überfuhrt werden. Ale physiologisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronen- ! säure, Maleinsäure und Fumarsäure geeignet. ;

Falls nach einem der obigen Verfahren Verbindungen erhalten werden, In denen R* ein Wasserstoff atom bedeutet, so können diese gegebenenfalls nachträglich nach bekannten Methoden : acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenid oder einem Anhydrid der entsprechenden aliphatischen " oder aromatischen Carbonsäure. Soll IU den Rest einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeuten, so wird dieser vorzugsweise durch Umsetzung mit dem entsprechend substituierten BenzolsulfonsäureChlorid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-bindenden Mittels, beispielsweise einer anorganischen oder tertiären organischen Base, eingeführt.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie hustenstillend, anal- j getisch, antipyretisch und blutzuckersenkend, wobei je nach ' den Bedeutungen der einzelnen Substituenten die eine oder die andere Wirkung überwiegt. So wirken die Verbindungen, in denen X ein Schwefelatom bedeutet, insbesondere hustenstillend ohne gleichzeitige analgetische Wirksamkeit und antipyretisch^

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Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, wirken gut anaigetisch ohne gleichzeitige Hustenstillung. Verbindungen,' in denen X ein Schwefelatom und E, den Best einer kernsubstituierten aromatischen Sulfonsäure bedeutet, wirken blutzuokersenkend.

Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln IV, V und VI ist in der Literatur beschrieben. (Vergleiche beispielsweise Chem. Abstracts £1, 8641 f; HeIv. Ohim. Acta 22, 1773-75 (195o)| J.pr.Ohem. J£2, 191 (1941); Heo. Trav. Chim. 62, 5-11 (1943)· Die als Ausgangsstoffe verwendeten Semicarbazone und Thiosemicarbazone der Formel II können nach bekannten Methoden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit dem entsprechenden Aminoaldehyd bzw. einem reaktionsfähigen Derivat hiervon erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Semicarbazide und Thiosemicarbazide der Formel III sind ebenfalls teils literaturbekannt, teils können sie nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Hydraziden der Formel VI mit den entsprechenden Cyanaten oder Thiocyanaten.

Unter anderen wurden folgende bisher noch unbekannte Ausgangsstoffe, für die kein Schutz, beansprucht wird, hergestellt:

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N -(NfN-DimethylglycylJ-semlcarbaBid-monohydrochlorid; F. 197-198⁰O

N^-CN^-DimethylglycylJ-thiosemioarbazid-monohydroohlorid;

F. 217⁰C

N -(N-0yclohexyl-N-methyl-glycyl)-thiOBemicarl)azid;

F. 2o6-2o8°0

N¹-(N-Cyclohexyl-N-methyl-glyoyl)-N -allyl-thiosemicarbaaidt

F. 118-120°0

Sie nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher er- |

läutern.

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Beispiel 1

2-Amino-5-(dimethylaminomethyl)-1,3,4-oxadiazol 16o g Bromcyan (1,5 Hol) werden in 400 ml Methanol von O⁰C gelöst· Zu diej-aer Lösung werden 220 g (1,45 Hol) K-Dimethylglycylhydrazid-monohydrochlorid in 2 1 Methanol suspendiert unter Kühlung zugetropft. Sobald im Eeaktionsgefäß alles gelöst Torliegt, wird 2-4 Stunden am Bückfluß erhitzt und anschließend Methanol abdestilliert. Der Destillationsrückstand, wird in 150 ml Wasser aufgenommen und nachdem die wässrige Lösung mit EOH alkalisch gestellt wurde, wird sie mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Sie gesammelten CHCl*- Auszüge werden über Na₂SO^ getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert. Das rohe 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 71,3 # d.Th., F. * 134 - 136⁰C.

Beispiel 2

2-Amino-5-di-sec.-Butylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol

28 g Bromcyan (0,264 Mol) werden in 200 ml Methanol gelöst auf O⁰O gekühlt und dazu eine Lösung von 50 g (0,25 Mol) N-Di-sec.-butylglycyl-hydrazid in 200 ecm Methanol zugetropft. Anschließend wird 2-5 Stunden am Rückfluß erhitzt, Methanol abgezogen und das 2-Amino-5-di-sec.-butylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol-hydrobromid mit der stöchiometrischen Menge wässriger KOH versetzt, dabei scheidet sich die freie Base ab. Die er-

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haltene Suspension wird mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt ι die Chloroformauszüge werden liber Na₂SO* getrocknet» I das Lösung emittel abdestilliert und die roh« Bas· durch Uakrietallisation aus Aoeton gereinigt. ι

Ausbeute: 84 # d.Th., F.* HO - 142⁰C.

Beispiel 3

a-Amino-S-N-methyl-N-phenyl-aminomethyl-i^^-oxadiazol !

18 g (0,1 Mol) N-Methyl-N-phenylamino-glycylhydrazid und 1o g (0,12 Hol) NaHCO, werden in 300 ecm Wasser und 100 ecm Äthanol \ suspendiert und zu dieser Lösung 10,6 g Bromeyan (0,1 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 - 3o Minuten am Wasserbad erhitzt, dabei fällt die gewünschte Verbindung aus. Nachdem die Lösung abgekühlt ist, wird abgesaugt und die rohe Verbindung aus Äthanol umkrietallisiert. Ausbeute: 74 $ d.Th., F. = 216 - 218⁰C.

Beispiel 4
2-Amino-5-dimethylaminomethyl-oxadiazol

5 g (0,024 Mol) N-Dimethylglycyl-thiosemioarbazid-hydrochlorid F. = 216 - 217⁰C, das durch Umsatz von Dirnethylglycylhydrazid-dihydrochlorid mit Kaliumrhodanid erhalten wurde, wird mittels Ha₂CO, in die freie Base überführt und mit einem Überschuß von PbO (21 g, 0,094 Mol) in 200 ecm Äthanol 8 Stunden

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am Rückfluß gekocht. Nach Abfiltration von Bleieulfid und Bleioxyd wird die äthanolieche Lösung zur Trockene gebracht und der Trockenrückstand im Extraktor mit Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 48,5 £ d.Th., F. » 135 - 137⁰O.

Beispiel 5

2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1,3,4-oxadiazol

48 g (0,3 Hol) N,N-Dimethyl--glycyl-semicarbaaid-(1) werden mit 200 ecm (33,5 g ■ 2,2 Mol) Phosphoroxychlorid eine Stunde auf Rückflußtemperatür bei gleichzeitiger Rührung erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisoh wird mit 1 1 Petroläther versetzt, und das ausgefallene Eeaktionsprodukt abgesaugt. Pas 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1,3,4~oxadiazol-Rohsalz wird mit Hilfe wässriger Sodalösung in die freie Base Überführt und diese mit Hilfe von 200 ecm absolutem Alkohol vom anorganischen Salz getrennt. Der Alkohol wird abdestilliert und die Roh-Base aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 40 $ ά.Th., F. = 136 - 139⁰C.

Beispiel 6

2-p-Toluolsulfonamido-S-N-cyclohexylmethyiaminomethyl-i ,3,4-oxadiazol

14 g (0,36 Mol) i-4-p-toluolsulfonyl-semicarbazid, das durch Umsatz von K-Oyclohexylmethyl-amino-acetyl-hydrazid mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Dioxan erhalten wurde, werden mit 70 cnr

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Phosphoroxychlorid 1 Stunde am Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen der Eeaktionslösung wird diese mit SOO cm⁵ Petroläther versetzt. Das ausgefallene Festprodukt wird mit Petroläther nachgewaschen und in verdünnter HaOH gelöst» filtriert und die Lösung mit lOjfiger HCL auf pH7 gestellt, wobei das Sulfonamid ausfällt. Kristallisation aus verdünnter Essigsäure. Ausbeute: 21 Ji d.Th., F. ■ 232 - 235⁰O.

Beispiel 7

2-Ainino-5-N-methyl-cyclohexyl8iainoäthyl-1,3,4-thiadiaaol

19 g (0,078 Mol) ß-N-Methyl-cyclohexylamino-propion-aldehyddiäthylacetal (Kp₁₁ β 144-46⁰C) werden mit 1o5 ecm 6n-HCL bei 40 - 6O⁰C verseift und die Salzsäure anschließend abgedampft. Das erhaltene N-Methyl-cyclohexylamino-propionaldehyd-hydrochlorid wird in 33 ecm H₂O gelöst und mit 13 g (0,102 Mol) Thiosemicarbazidhydrochlorid und 14,4 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und am Wasserbad erhitzt. Das gebildete ß-N-Methyl-cyclohexylaminopropion-aldehydthiosemicarbazon wird anschließend ohne Eeinisolierung mit einer Lösung von 67,7 g (O,2o6 Mol) K,Fe(CN)g in 225 ecm H«0 am siedenden Wasserbad während 2-3 Stunden zur entsprechenden 1,3,4-Thiadiazolverbindung oxydiert. Die erkaltete Eeaktionslösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Die aus dem getrockneten Chloroformextrakt erhaltene Holzverbindung wird aus Aceton umkr ist aiii eiert. Ausbeute: 68 #, F. = 162 - 163⁰C

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Beispiel 8 . ·

2-Anilino-5-N~cyelohexyl-methylaniinomethyl-1,3,4-thiadiazol 12,2 g (0,04 Mol) a-^yclohexylmethylaming^-acetaldehyd^- phenyl-thiosemicarbazon wurden in 250 cnr Chloroform suspendiert und "bei Eaumtemperatur unter Eühren 6,4 g Brom (0,04 Hol) in 50 cnr Chloroform zutropfen lassen} dabei bildet sich eine homogene lösung. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der Abdampfrückstand in absolutem Äthanol gelöst, durch Zusata ron festem Na₂CO. die Base freigebt und nach Absaugen der anorganischen Salze, der Äthanoltrockenrüokstand aus Methanol-HgO umkristallisiert.
Ausbeute: 12 # d.Th., F. = 206 - 208⁰C.

Beispiel 9

2-Anilino-5-N-cyclohe:^l-methylaminomethyl--1,3,4-thiadiazol 12,2 g (0,04 Mol) a-^^clohexyl-methylajninä/^r-acetaldehyd-4-phenyl-thiosemicarbazon wurden in 200 cnr Äthanol mit 10,8 g PeCl₃ 6 H₂O (0,04 Mol) 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Äthanols wird der Abdampfrückstand in 200 cm HgO aufgenommen, mit NaOH alkalisch gestellt, filtriert und mit Chloroform erschöpfend ausgeschüttelt. Die getrockneten Chloroformextrakte wurden zur Trockene gebracht und das Eohprodukt aus Methanol-H₂0 umkristallisiert. Ausbeute: 22 $ d.Th., F. a 206 - 208⁰C.

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Beispiel 10
^-Amino-S-dimethylaminomethyl-thiadiazol

5 g (0,024 Mol) H-Dlmethylglycylthiosemicarbazid-iO-hydroohlorid (F. = 216°O) werden in 25 g konzentrierter Schwefelsäure 30 Hinuten auf 40 - 50⁰C erhitzt. Das erkaltete Heaktionsgemisoh wird auf 500 g Sie gegossen, mit Na₂CO₅ neutralisiert und zur Trockene gebraoht. Die freie Thiadiaeolbaee wird mit Xthanol zur Abtrennung anorganisoher Nebenprodukte extrahiert. Nach Abdestillieren des Äthanols erhält man aus dem Abdampfrückstand durch Umkristallisieren aus Äther (Soxhlet) die freie Base in 25-#iger Ausbeute vom Schmelzpunkt F. = 218 - 221⁰O.

Beispiel 11

2-Amino-5-diäthylamino-äthyl-1,3,4-thiadiazol

46,2 g (0,2 Mol) ß-Diäthylamino-propionsäureiminomethylätherdihydrochlorid, erhalten aus ß-Diäthylamino-propionitril durch Methanolanlagerung in Dioxan bei gleichzeitigem Einleiten der stöchiometrischen Menge HCl, werden in 120 ecm absolutem Xthanol mit 18,2 g (0,2 Mol) Thiosemicarbazid 2-3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Abdampfrückstand in 100 ecm Wasser aufgenommen, mit Na₂CO, alkalisch gestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Das aus dem getrockneten Chloroform erhaltene Eohprodukt wird aus Essigester bei gleichzeitiger Verwendung von Norit umkrietallisiert. Ausbeute: 19,5 # d.Th., F. = 158 - 16O°C.

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Beispiel 12

2-Aoetamido-5-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid

16 g (0,1 MoI) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiaaol werden in 100 ecm Eisessig mit 20 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrdd 2 Stunden am Bückfluß erhitzt. Anschließend wird die Essigsäure und Essigsäureanhydrid abdestilliert. Das rohe Reaktionsprodukt wird in Äthanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, das beim Erkalten der Lösung auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt F. = 238 - 240⁰C in einer Ausbeute von 71 # d.Th. erhalten.

Beispiel 13

2-Benzamido-5-dimethylaminome.thyl-1,3,4-thiadiazolhydrochlorid

3,2 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-dimethylaminomethyl-1 ,.3,4-thiadiazol werden.in 10 ecm IPyridin gelöst und mit 5,6 g (0,04 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird während einiger Stunden auf 45 - 5O⁰O erwärmt. Das Eeaktionsprodukt fällt während der Reaktion aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol werden farblose Kristalle in einer Ausbeute von 74 f> d.Th. vom Zersetzungspunkt 260 - 261⁰O erhalten.

Beispiel 14

2-( o-Methoxybenzolsulf onamido)-5-diäthylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-hydrochlorid

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3,7 g (0,02 Mol) a-

werden mit 3,36 g NaHCO, in 30 ecm Wasser gelöst und mit 8,24 g (0,04 Mol)o-Methoxybenzolsulfoohlorid in 20 οcm Aceton versetzt.

Nach 5-etündiger Reaktion zwisohen 20 - SIO⁰O wird das Eeaktionsg·- misch mit Salzsäure angesäuert, zur Trockene eingedampft und der Trockenrückstand mit Äthanol heiß extrahiert. Nach Absaugen von NaCl kristallisiert beim Erkalten der Lösung das 2-(o-Methoxysulfonamido)-5-diäthylaminomethyl-1,3,4-thiadiazolhydrochlorid aus. Nach Umkristallisieren aus Wasser werden 65 $>

d. Th. Reinprodukt, Zersetzungspunkt 236 - 238⁰C erhalten.

In den folgenden Tabellen ist die Herstellung weiterer Verbindungen gemäß der Erfindung beschrieben. Eie Derivate des 1,3,4-Oxadiazols wurden gemäß den Beispielen 1 bis .6 und die Verbindungen des 1,3,5-Thiadiazole wurden gemäß den Beispielen 7 bis 11 bzw. 12 bis 14 (H₅ = Acyl) hergestellt.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyl-aubetituierten 5-gliedrigen Heterocyclen der Formel I,

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in der R₁ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, CycIoalkylreste mit 6 bis θ Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6 bis β Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/Oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, R, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylreet mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einem Acylrest, insbesondere ein aromatischer Sulfonylrest,

909822/1327

Neue Unterlagen (Art 7 § I Abs. 2 Nr. I Sau 3 des Änderungegee. w. 4, S. .

R, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen GycIoalkylrest mit 6 bis Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ssusammen mit R, und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/Oder durch niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden

a) eine Verbindung der Formel II,

^Rl X

^>N -A-CH = N-NH-C-^W R₂

in der R₁ bis R., A und X die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem oxydierenden Mittel behandelt, oder

909822/1327

b) eine Verbindung der Formel III,

0 X

^N-A-S-NH-HH-O R₂

in der R-, bis R., A und X die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit Hilfe eines waeserabspaltenden Mittels oder durch azeotrope Destillation dehydrAtisiert oder

o) einen Iminoäther der Formel IV,

R, NH J- Ii \ N - A - C - 0 - Alk ^# 2H Hai

R₂

in der R₁, R₂ und A die angeführten Bedeutungen besitzen, Alk einen niederen Alkylrest und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V,

Il /

HH₉-HH-O-HC

in der R,, R. und X die angeführten Bedeutungen aufweisen, umsetzt, oder

909822/1327

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, ein Aminoaoylhydrazid der Formel VI,

in der R₁, R₂ und A die angeführten Bedeutungen aufweisen,

mit Bromcyan umsetzt oder "

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, eine Verbindung der obigen Formel III, in der R₁ bis R. und A die angeführten Bedeutungen aufweisen und X ein Schwefelatom bedeutet, mit einem Sohwermetalloxyd umsetzt.

und, falls nach den Verfahren a) bis e) eine Verbindung entsteht, in der R, ein Wasserstoffatom bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich nach üblichen Methoden acyliert oder, falls eine Verbindung entsteht, in der R, einen Acylrest bedeutet, diese gegebenenfalls nachträglich durch milde Hydrolyse nach üblichen Methoden abspaltet,

und/oder die erhaltenen Basen gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren überführt.

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2. Als neue Verbindungen Aminoalkyl-substituierte 5-gliedrige « j Heterocyclen der Formel I,

τ» H N

^ N Il

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in der R-, und R₂» die gleioh oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, OycIoalkylreste mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Arylreste mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrooheivund/oder durch

niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedri~gen heterocyclischen Hing, R, ein Wasser stoff atom., einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls duroh Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenoder einen Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Aoylrest, insbesondere ein aromatischer Sulfonylrest, R, ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit

909822/1327

U70363

2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylreet mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen AryIreat mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R, und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen und/oder duroh niedere Alkylreste oder Hydroxylgruppen substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring,

A einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten bivalenten acyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

3. 2-Amino-5-dimethylaminomethy1-1,3,4 -oxadiazol und dessen Säureadditionssalze.

4. 2-Amlno-5-diallylaminomethyl-l,3»4-thiadiazol und dessen Säureadditionssalze.

5. 2-p-Toluolaulfonamido-5-dimethylaminomethy1-1,3 _f4-thiadiazol und dessen Säureadditionesalze.

6. 2-p-Toluolsulfonamldo-5-diäthylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol und dessen Säureadditionssalze.

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