DE2446254C2

DE2446254C2 - 5-Substituierte Niedrigalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2446254C2
Application number: DE2446254A
Authority: DE
Inventors: Keiji Kyoto Hemmi; Takashi Suita Kamiya; Kunihiko Tanaka; Tsutomu Toyonaka Terazi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-10-13
Filing date: 1974-09-27
Publication date: 1986-09-18
Also published as: US4077965A; FR2247460B1; JPS5747672B2; IT1049311B; NL7412801A; GB1479162A; JPS5064270A; FR2247460A1; DE2446254A1

Description

Durch eine Niedrigalkylgruppe substituierte Thiadiazolthiol-Verbindungen, die daraus hergestellten Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der DE-OS 1953 861 bereits bekannt. Diese bekannten Cephalosporine haben ebenso wie das bekannte Handelsprodukt Cefazolin, den Nachteil, daß ihre antibakterieS'e Wirkung den heutigen gesteigerten Anforforderungen nicht mehr genügt, insbesondere wenn man berücksichtigt, daß mit steigender Dosierungsmenge auch die Toxizität dieser Verbindungen zunimmt.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Cephalosporine zu entwickeln, die eine höhere antibakterielle Aktivität aufweisen als die bisher bekannten Cephalosporine und die seibst bei einer Verabreichung in sehr hohen Dosen nur geringe toxische Nebenwirkungen zeigen.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst werden kann durch 5-substituierte Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol-Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I), die auf an sich bekannte Weise leicht in entsprechende Cephalosporinderivate mit einer verbesserten antibakteriellen Aktivität umgewandelt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind neue 5-substituierte Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol-Verbindungen der allgemeinen Formel

N-N
R—(CH₂)„—^₅J-SH (I)

worin bedeuten:

/; 1 oder 2 und

R -OH, -NH;, Niedrigalkanoylamino oder Niedrigalkoxycarbonyiamino sowie ihre Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorgenannten Formel (I) stellen hervorragende Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinderivaten dar, bei denen es sich um wertvolle Antibiotika handelt, die gegenüber bekannten vergleichbaren Antibiotika eine erhöhte, antibakterielle Aktivität bei unverändert niedriger Toxizität aufweisen (vgl. dazu das weiter unten folgende Vergleichsbeispiel).

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehend angegc-

fto benen allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester oder ein Salz einer Dithiocarbazidsüure der allgemeinen Formel

R-(CHj)_n-CO-NH-CSSH (II)

worin η und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur unter Kühlung bis zur Raumtemperatur behandelt,
falls R eine Niedrigalkanoylgruppe ist, gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung die Niedrigalkanoylgruppe durch Hydrolyse entfernt,

gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbindung, worin R -NH₂ ist, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe einführt

gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Forme! (I) auf übliche Weise in ihr Salz überführt.

Der hier in Verbindung mit den von Alkanen abgeleiteten Resten Alkoxy oder Alkanoyl verwendete Ausdruck »niedrig« bedeutet, daß diese 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, falls nicht anders angegeben. »Niedrigalkanoyl« in der »Niedrigalkanoylaminogruppe« umfaßt beispielsweise Forrnyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, t-Butyryl, Valeryl und Caproyl; und unter dem hier verwendeten Ausdruck »Niedrigalkoxycarbonyl« in der »Niedrigalkoxycarbonylaminogruppe« sind Niedrigalkoxycarbonylreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wozu beispielsweise gehören Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl; und unter dem hier verwendeten Ausdruck »Salze der Verbindungen der Formel (I)« sind Säureadditionssalze, das heißt Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren (beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Tartrate und Citrate) sowie Salze mit Basen, wie z. B. einem Alkalimetall (wie Natrium oder Kalium) oder einem Erdalkalimetall (wie Magnesium oder Calcium), zu verstehen.

Die Ausgangsverbindung der Formel (Π) kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

R-(CH₂J₁₁-CO-NH-NH₂

worin R die obes angegebenen Bedeutungen hat, mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base.

In dem erfind«;?gsgemäßen Verfahren wird zuerst eine Ringschlußreaktion der Dithiocarbazidsäure der Formel (II) durchgeführt durch Umsetzung eines Salzes oder eines Esters der Verbindung der Formel (II) mit dem Dehydratisierungsmittel unter Bildung der Verbindung der Formel (III).

Unter dem in der erfindungsgemäßen Ringschlußreaktion zu verwendenden Dehydratisierungsmittel ist Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure zu verstehen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann es sich bei dem Salz der Verbindung der Formel (II) um ein Salz mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, um ein SaU mit Ammoniak, Hydrazin, einer organischen Base, wie einem Alkylamin (z.B. Mono-, Di- oderTrimethylamin, Mono-, Di- oder Triäthylamin, Mono-, Di- oder Tripropylamin, Methyläthylamin, Diäthylpropylamin oder Dimethylisopropylamin), einem Aralkylarnin (z. B. Benzylamin), einem Arylamin (z. B. Anilin) oder einem heterocyclischen Amin (z. B. Pyridin, a-^ß- ode>- y-Picolin, Pyrrolidin, N-Methylpyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin, N-Methylpiperidin oder Piperazin handeln und bei dem Ester der Verbindung der Formel (II) kann es sich um einen Alkyl- oder substituierten Alkylester. z.B. einon Met;,yl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder (mono-, di- oder tri-j-halogen-subslituierten Niedrigalkylester (z. B. einen 1,2-Dichloräthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylester) oder einen Ar(niedr.jjalkylester, z.B. einen Benzyl- oder Phenäthylester handeln.

Bei der Durchführung des Ringschlusses ist es zweckmäßig, das Dehydratisierungsmittel in einer hohen Konzentration oder in möglichst wasserfreiem Zustand zu verwenden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur unter Kühlung bis zur Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt und es kann jedes gegenüber dieser Umsetzung inerte Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Äthylacetat, verwendet werden. Das Dehydratisierungsmittel kann als Lösungsmittel verwendet werden. Wenn bei dieser Umsetzung ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, sollte dieses Lösungsmittel vorzugsweise so wasserfrei wie möglich sein.

Wenn als Ausgangsverbindung eine Verbindung der Formel (II) verwendet wird, in der R Niedrigalkoxycarbonylaminc bedeutet, kann manchmal eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ν —Ν
R₄- (CH₂)„—1_SJ— SH (IX)

worin η die oben angegebenen Bedeutungen hat und R₄ Amino bedeutet, erhalten werden durch Eliminierung des Substituenten an der Aminogruppe im Laufe der Umsetzung je nach den praktisch angewendeten Reaktionsbedingungen. Dieses Verfahren fällt ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (II) wird ferner den durch die folgenden Gleichungen dargestellten Umwandlungen unterworfen und sie kann für die nachfolgende Umsetzung ohne Abtrennung von der beim Ringschluß erhaltenen Reaktionsmischung und Reinigung verwendet werden:

Umwandlung 1 (Hydrolyse)
N—N N-N

R,—NH-(CHj)_n-I,_SJI—SH ► H₂N-(CH₂)-IiJ-SH

(X) (IV)

worin η wie oben definiert ist und Rj Niedrigalkanoyl bedeutet.

Die Hydrolyse wird zweckmäßig durch Erhitzen der Verbindung der Formel (X) oder ihres Salzes mit einer Base in einer wäßrigen Lösung einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt unter Bildung der Verbindung der Formel (IV).

Umwandlung 2

N-N N-N

(X) (IV)

worin η und R₂ jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Als Reagens, das eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe in die Aminogruppe einführen kann, kann in der Umwandlung! beispielsweise ein Alkoxycarbonylazid der Formel R₂-N₃, worin R₂ wie oben definiert ist, Niedrigalkylchlorformiat, Dimethyl-2-niedrigalkoxycarbonyliminomalonat oder ein anderes Reagens verwendet werden, das üblicherweise verwendbar ist zum Umwandeln einer Aminogruppe in eine Niedrigalkoxycarbonylaminogruppe. Die Umsetzung der Umwandlung 2 wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Trfäthylamin oder Tetramethyleuanidin, und in der Regel in einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt Die Reaktionstemperatur kann zweckmäßig in Abhängigkeit von der Art der praktisch verwendeten Ausgangsverbindung und dem verwendeten Reagens in geeigneter Weise ausgewählt werden.

Die nach den oben erwähnten Verfahren erhältliche erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auf übliche Weise in ihr Salz überführt werden.

Die so hergestellte Verbindung der Formel (I) und ihr Salz eignet sicä als Zwischenprodukt für die Herstellung von Cephalosporinderivaten, die wertvolle Antibiotika darstellen, z. B. einem solchen der F.·-, *nel

das hergestellt werden kann durch Umsetzung von 7-(2-Thienylacetamido)cepbalosporansäure mit dem erfindungsgemäßen 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol nach einem üblichen Verfahren.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1
35

(I)Zu einer Lösung von 52,4 g N-Acetylglycylhydrazid in 11 Äthanol wurde eine Lösung von 46 g Schwefelkohlenstoff und 40 g Kaliumhyuroxid in 300 ml Äthanol rügegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden iang bei 35 bis 40°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen, wobei 93,4 g Kalium-3-(N-acetyiglycyl}dithiocarbazat, F. 176 bis 178°C, erhalten wurde.

IR-Spektrum: v(Nujol) 1685, 1640 cm"¹

(2) 102,3 g Kalium-3-(N-acetylglycyl)dithiocarbazat wurden portionsweise zu 1 I konzentrierter Schwefelsäure bei 0 bis 5⁰C zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf etwa 10 kg zerstoßenes Eis aufgetropft. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 54,5 g S-Acetamidomethyl-l^^-thiadiazol^-thioI, F. 200 bis 203⁰C.

IR-Spektrum: v.(Nujol) 3350, 1632 cm"¹
UV-Spektrum: t,?™ 311 nm

44 g des so erhaltenen S-Acetamidomethyl-lp^-thiadiazol^-thiols wurden in όΟΟ ml 6η Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die Mischung wurde 2 Stunden lang uuter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in Äthanol gewaschen, wobei man 28,3 g S-Aminomethyl-l^/r-thiadiazol^-thiol-hydrochlorid, F. 213 bis 217°C, erhielt. Die oben erhaltene Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man 12,6 g der gleichen Verbindung erhielt. Die Gesamtausbeute betrug somit 40,9 g.

NMR-Spektrum (in D₂O): v_(ppm) 4,76 (s)
UV-Spektrum: jjJJ£ 245, 301 nm

Ä"-'⁰·· 292,5 nm

Analyse für C₃H,N₃S₂ · HCl

ber.: C 19,62; H 3,29; N 22,88; S 34,9!; Cl 19,30;
gef.: C 19,64; H 3,16; N 23,02; S 34,76; Cl 19,38.

Beispiel 2

(I) Zu einer Lösung von 7,25 g N-Acetyl-^-alanylhydrazid und 4,95 g Kaliumhydroxid in 200 ml Äthanol wurden innerhalb von etwa 10 Minuten 5,7 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 35 bis 40°Cgeriiihrt und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 11,8 g Kalium-3-(N-acetyl-y^-alanyljdithiocarbazat, F. 173 bis 176⁰C (Zers.), erhielt.

NMR-Spektrum (D₂O): J_(ppm) 1,99 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, t, J = 6 Hz)

f /2) 8,15 g Kalium-3-(N-acetyl->aIanyl)dithiocarbazat wurden bei 5 bis 10⁰C portionsweise zu 50 ml konzen-

triertcr Schwefelsäure zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in etwa 300 ml Eiswassergegossen und mit 20%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa iS eingestellt, dann siebenmal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 5,03 g5-(2-Acetamidoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, F. 157 bis 16O⁰C, erhalten wurden.

IR-Spcktrum: ν (Nujol) 3250, 1625 cm"¹
UV-Spektrum: ^JJ M-Ph-Ph-ipufr« _{2935 nm}

0,86 g des so erhaltenen 5-(2-Acetamidoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiols wurden in einer Mischung aus 9 ml 6n Chlorwasscrstoffsäure und 5 ml Dioxan gelöst und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthanol gewaschen, wobei man 700 mg 5-(2-Aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, F. 218 bis 220⁰C, erhielt (als Hydrochlorid).

UV-Spekirum: X£ M-nvwwttt, _{294 nm}

Beispiel 3

(1) Zu einer Lösung von 2,08 g 3-HydroxypropionyIhydrazid und lf,96 g Kaliumhydroxid in 60 ml Äthanol wurden innerhalb von 10 Minuten 2,28 g Schwefelkohlenstoff zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde lang

bei 35 bis 40⁰C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 4,00 g Kalium-3-(3-hydroxypropionyl)dithiocarbazat, F. 145 bis 148°C (Zers.).

(2) 12 g Kalium-3-(3-hydroxypropiony!)dithiocarbazat wurden portionsweise bei 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer Mischung aus 15 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml Athylacetat zügegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde

jrj QQQ «ι Χ thy|a_CStat gegossen und die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö'sung gewaschen und°dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt einen öligen Rückstand. Es wurde Petroläther zugegeben, um diesen zu verrestigen, und die dabei erhaltene feste Substanz wurde mit Benzol gewaschen, wobei man 2,2 g 5-(2-Hydroxy- -to | äthyI)-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, F. 101 bis 103⁰C, erhielt.

!R-Spektrum: ν (Nujol) 3280 cm"¹

UV-Spektrum: C M-m-phaipuir«, 3935 _nm

NMR-Spektrum (in DMSO-d⁶): <5_lp[um 2,91 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,68 (I:, 2H, J = 6 Hz)

Analyse für C₄H₆N₁OS₂

ber.: C 29,61; H 3,73; N 17,27; S 39,53;
gef: C 29,62; H 3,51; N 17,29; S 39,90.

Beispiel 4

(1) 15 g Kalium-3-(2-hydroxyacetyl)dithiocarbazat wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 bis 5° C portionsweise zu einer Mischung aus 20 ml Schwefelsäure und 100 ml Athylacetat zugegeben und die Mischung wurde I Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 1 I Athylacetat gegossen und die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 3,7 g 5-Hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol, F. 120 bis 125°C.

UV-Spektrum: -Cf¹"" 311 nm

;£ NaHCO, ₂95 _nm

NMR-Spektrum (in DMSO-d⁵): 5_(ppra) 4,57 (s)

Analyse fur C₃H₄NSOS₂: ^

ber: C 24,31; H 2,72; N 18,90; S 43,27;
gef.: C 24,39; H 2,66; N 19,01; S 43,20.

Beispiel 5

Zu einer Mischung von 5,5 g S-Aminomethyl-l^-thiadiazol-^-thiolhydrochlorid in 50 ml Wasser, 50 ml Dioxan und 15 ml Triäthylamin wurden 5,6 g t-Butoxycarbonylazid zugegeben und die Mischung wurde 24 Stunden lang bei 40 bis 45°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Dioxan unter vermindertem Druck abdestiliiert. Der Rückstand wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit Athylace tat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde er zur Trockne eingedampft und man erhielt 4,83 g S-l^utoxycarbonylaminomethyl-U^-thiadiazol^-thiol, F. 144 bis 146°C.

IR-Spektrum: ν (Nujol) 3350, 1675 cm"¹

Vergleichsbeispiel

Zum Nachweis der therapeutischen Überlegenheit der aus den erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Cephalosporansäurederivate in bezug auf ihre antibakterielle Aktivität gegenüber einem anerkannt guten Vergleichsprodukt gleicher Wirkungsrichtung, wurden die nachstehend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, deren Ergebnisse in der weiter unten folgenden Tabelle zusammengefaßt sind.

1. Testverfahren

Es wurde die antibakterielle Aktivität in vitro bestimmt unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Agar-Platten^fach-Verdünnungsverfahrens.

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur des Baktericn-Tcststammcs in einer Trypticase-Sojabrühe (10* lebensfähige Zeilen pro rn!) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar), der abgestufte Konzentrationen der untersuchten Antibiotika enthielt, ausgestrichen und nach 20stündiger Inkubation bei 37°C wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC) in ;.ig/ml bestimmt.

Testverbindungen

R'-CH₂COHN

N-N

Verbin	R¹	R²	R²
dungen
I	Tetrazolin-1-yl	CH₂OH	¹ CH₃ = R²
II	Tetrazolin-1-yl	(CHj)₂OH
III	Tetrazolin-1-yl	CH₂NH₂
IV	Tetrazolin-1-yl	(CH₂)₂NH₂
V	Thien-2-yl	CH₂OH
VI	Thien-2-yl	(CH₂)₂OH
VII	Thien-2-yl	NH₂CH,
VIII	Thien-2-yl	(CH₂)₂NH₂
IX	Tetrazolin-1-yl	CH₂NHCOOBu(t)
	Vergleichsverbindungen
Verbin	R¹
dungen
Vl	Thien-2-yl = R¹
V2	Cefazolin

Versuchsergebnisse

MO-Siiimni

Testverbindungen

1 Il III IV V

VI

VII VIII IX

Vl

V2

Slaphylococcus aureus Klcbsiclla pneutrjcniae

277	0.78	0.78
417	3.13	6.25
418	3.13	6.25
429	12.5	6.25
427	6.25 12.5	3.13

12.5

0.39	0.20
12.5	3.13
12.5	6.25
25	25
25	12.5 3.13 25

0.39	3.	13
25	12.	5
12.5	12.	5
50	25

-

400

Claims

Patentansp rüche:

L 5-substituierte Niedrigalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol-Verbindungen der allgemeinen Formel
N-N

R—(CH₂J_n-^₅Ji-SH (I)

worin bedeuten:

η 1 oder 2 und

R —OH, -NH₂, Niedrigalkanoylamino oder Niedrigaikoxycarbonylamino sowie ihre Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Ester oder ein Salz einer Dithiocarbazidsäure der allgemeinen Formel

R-(CH₂)„-CO-NH-CSSH (II)

worin /z und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur unter Kühlung bis zur Raumtemperatur behandelt,

falls Reine Niedrigalkanoylaminogruppe ist, gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung dieNiedrigalkanoylgruppe durch Hydrolyse entfernt,

gewünschtenfalls in eine erhaltene Verbindung, worin R -NH₂ ist, eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe einführt und
gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel (I) auf übliche Weise in ihr Salz überführt.