DE1470224B2 - In 1-stellung substituierte 4- aminopiperazinderivate - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel
CH- (CH2)m—N N-N=CH-R
CH2-CH2
in der m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, X einen Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe
und R einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Cyanphenyl-, Pyridyl- oder einen
Methylpyridylrest bedeutet;' und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften, besonders
ihrer krampflösenden Wirkung, wertvoll. Sie sind z. B. wirksame Mittel -zur Verhinderung der durch
Pentylentetrazol herbeigeführten Krämpfe. Ihre krampflösende Wirksamkeit zeigt sich ferner dadurch,
daß mit ihnen Elektroschock-Einwirkungen gelindert werden können. Diese Wirksamkeit ist unerwartet, da
die strukturell verwandten Hydrazonderivate aus l-BenzyI-4-aminopiperazin und Arylaldehyden und
-ketonen entweder verhältnismäßig schwache krampflösende Wirksamkeit oder diese Wirksamkeit überhaupt
nicht aufweisen.
Besonders vorteilhafte Eigenschaften zeigen Verbindungen, in denen R Phenyl oder Pyridyl, 3,4-Methylendioxyphenyl,
oder Methylpyridyl und X Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet.
Die organischen Basen der vorliegenden Erfindung bilden pharmazeutisch annehmbare, biologisch ähnlich
wirksame, ungiftige Säureanlagerungssalze mit einer großen Anzahl verschiedener organischer und anorganischer
Säuren. Diese Salze bilden sich mit Säuren, wie Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-,
Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Bernstein-, Wein-, Zimt-, Essig-, Benzoe-, Glucon- und
Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich am zweckmäßgisten dadurch herstellen, daß man
ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
40
mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
H
R-C=Z
R-C=Z
mischt, in der
55 ein Carbonylrest oder eine entsprechende Gruppe ist, die sich mit einem Hydrazin unter Bildung eines
Hydrazons umsetzt.
Zwar werden im allgemeinen Aldehyde, nämlich
Zwar werden im allgemeinen Aldehyde, nämlich
Verbindungen der Formel (III), in denen
eine Carbonylgruppe bedeutet, als Ausgangsverbindungen für diese Reaktion bevorzugt, doch sind auch
Anlagerungsderivate der durch die allgemeine Formel
(III) dargestellten Carbonylverbindungen verwendbar. So können ζ. Β. Acetale, nämlich Verbindungen, in
denen
= Z C(O-Alkyl)2
bedeutet und Dialkanoate, also Verbindungen, in denen
C = Z C(O- CO-alkyl)2
bedeutet, verwendet werden, sowie die Imino- und Hydrazonderivate der durch die allgemeine Formel (III)
dargestellten Carbonylverbindungen, die in der Lage sind, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel (II)
unter Bildung des Hydrazons zu reagieren. „» Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) und eine
Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel
gemischt. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind niedere aliphatische Alkohole, z. B. Äthanol,
2-Propanol und 2-Butanol; aromatische monocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Xylol und Toluol;
Wasser oder Gemische von diesen Lösungsmitteln. In manchen Fällen kann man einen Überschuß des
Carbonyl-Reaktionsteilnehmers mit der allgemeinen Formel (III) als Lösungsmittel verwenden. Wenn ein
aromatischer monocyclischer Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel verwendet wird, sollte ein Azeotropabschneider
vorgesehen werden, der das Wasser bei seiner Entstehung aus dem Reaktionsgemisch aufnimmt.
Katalytische Mengen von Mineral- oder organischen Säuren (z. B. Salz-, Toluolsulfon- oder Essigsäure)
können bei diesem Verfahren zur Förderung der Reaktion verwendet werden. Im allgemeinen läßt sich
dieses Verfahren bei Raumtemperatur durchführen, doch dient die Anwendung erhöhter Temperaturen zur
Förderung der Reaktion.
Die Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel (II) lassen sich aus einem Diphenylalkylhalogenid der
allgemeinen Formel -·
*■ V-CH-(CH2)m-halogen
V
(IV)
und dem Piperazin herstellen. ;
Durch Erhitzen des Diphenylalkylhalogenids der
allgemeinen Formel (IV) mit einem großen Piperazinüberschuß
erhält man das 1-Diphenylalkyipiperazinderivat,
das anschließend mit einem Alkalimetallnitrit, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer konzentrierten
Mineralsäure behandelt wird, so daß ein 1-Diphenylalkyl-4-nitrosopiperazin
entsteht Eine andere Möglichkeit besteht darin, dieses l-DiphenylaIkyl-4-nitrosopiperazin
durch Umsetzung des entsprechenden Diphenylalkylhalogenids der allgemeinen Formel (IV) mit Nitrosopiperazin
herzustellen. Durch Reaktion des 1-Diphenylalkyl-4-nitrosopiperazins
mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z.B. einem. Alkalimetallaluminiumhydrid,
wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Borhydrid erhält man den Reaktionsteilnehmer der allgemeinen
Formel (II).
In den folgenden Beispielen sind die Stoffmengen in Gewichtsteilen und die Drucke in mm Hg angegeben.
Erläuterungsbeispiel für die Herstellung von
Hydrazin-Ausgangsmaterialien
Hydrazin-Ausgangsmaterialien
Ein Gemisch aus 46 Teilen 4-Chlorbenzhydrylchlorid,
50 Teilen Piperazin, 30 Teilen Kaliumcarbonat, 3 Teilen
ίο Natriumjodid und 480 Teilen Butaonon wird gerührt
und 48 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel
verdampft. Der Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt, und die Benzolschicht wird abgetrennt
und mit Wasser gewaschen. Diese Schicht wird dann zweimal mit 3 N-Salzsäure extrahiert und der Säureextrakt
wird mit Benzol gewaschen, alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird gewaschen
und getrocknet Danach wird das Lösungsmittel verdampft, und man erhält l-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin.
Einer Suspension von 86 Teilen (l-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin und 200 Teilen Wasser in einem
Eisbad werden allmählich 24 Teile Chlorwasserstoff unter Kühlen zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird
eine Stunde gerührt, dann werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Filtrat wird auf 100C abgekühlt. Eine
Lösung von 24 Teilen Natriumnitrit und 200 Teilen Wasser wird während einer Zeit von 3 Stunden
portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von Natriumhydroxidlösung alkalisch
gemacht; dabei bildet sich eine ölige Schicht. Das ölige Produkt wird abgetrennt und aus einem Gemisch von 45
Teilen Äthylacetat und 700 Teilen n-Heptan umkristallisiert. Der entstandene.. Feststoff wird aus einem
Gemisch von 2-Propanol und Hexan und danach aus einem Gemisch von Äthylacetat und Heptan umkristallisiert,
und man erhält l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-nitrosopiperazin. Eine Lösung von 11,1 Teilen l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-nitrosopiperazin
in 140 Teilen wasserfreiem
Äther und 5 Teilen Benzol werden nach und nach einer Suspension von 1,9 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in
140 Teilen Äther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
zwei Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt, und
der Lithiumaluminiumhydrid-Überschuß wird durch Zugabe von Äthylacetat zersetzt. Das Reaktionsgemisch
wird durch nach und nach erfolgende Zugabe von 2 Teilen Wasser, 2 Teilen 20%iger Natriumhydroxidlö- *
sung und 6 Teilen Wasser hydrolysiert. Die organischen Salze werden abfiltriert und mit Äther gewaschen, dann
wird das erhaltene Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der
erhaltene Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird verdampft, und man erhält l-(4-ChlorbenzhydryI)-4-aminopiperazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 116 -12 Γ C.
Einer Lösung von 10 Teilen l:(4-Chlorbenzydryl)-4-aminopiperazin
in 119 Teilen warmem 2-Propanol werden 3,6 Teile Benzaldehyd zugesetzt. Die Lösung
wird 5 Minuten zum Sieden erhitzt, dann läßt man sie
langsam abkühlen, Ein fast farbloser Feststoff kristallisiert aus der Lösung aus und wird aus 2-Propanol
umkristallisiert, und man erhält l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-benzalaminopiperazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 97 -990C.
Bei Verwendung äquimolarer Mengen des entsprechenden
4rAminopiperazins der allgemeinen Formel II und eines Aldehyds oder Ketons (nämlich einer
Verbindung der obigen allgemeinen Formel (III), in der
eine" Carboxylgruppe ist) werden gemäß dem im
Vorstehenden Abschnitt beschriebenen Verfahren die folgenden erfiridurigsgemäßen Verbindungen h'erge-
l-Benzhydryl-4-berizalammöpiperazih
mit eineiri Schmelzpunkt von etwa 131 — 1320C.
l-(4-Fiuorbenzydryl)-4-benzalaminopiperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 114^-116,5° C.
l-Benzhydryl-4-(3,4-dimethoxybenzälamino)-piperazin
mit eirierii Schmelzpunkt von etwa 176 —177,5° C.
* 1 -(2,2-Diphenyläthyi)-4-benzalaminopiperazin
mit emerii Schmelzpunkt von etwa 117 —118° C.
l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-phenyiäthyl]-4-benzalarriiriopiperäziri
mit einem Schmelzpunkt vpnetwä;;il2-li4°C. ":*: : ·
l-Benzhydryl-4-(4-hydroxybenzalarnino)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 158 —159,5° C.
l-(2,2-Dipheriyläthyl)-4-(4-hydroxybenzalamino)-piperazin
mit einem Schmelzpunkt ' von etwa 148-149° C/ :. ; ^ '
l-Benzhydryl-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 126 —127°C;
1 - Benzhydryl-4-(4-pyridylmethylenarnino)-piperazinmäleät,
das beim Abkühlen einer heißen Lösung von 4 Teilen l-Benzhydryl-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperäzin,
48 Teilen 2-Propanol und 1,33 Teilen Maleinsäure in Form von orangefarbenen riadeiförmigen Kristallen
erhalten wird,' schmilzt bei etwa 165 — 167° C.
■·..·.·;:■ ;.·..,■■:■.■ ; ; : Beispiel 2;:;;:, -,.,'.■■
Das entsprechende' 4-Aminbpiperazin, der Aldehyd
und Benzol werden in einern Reaktionsgefäß, das mit
einem Rückflußkühler und eiriem Äzeotropabscheider
ausgestattet ist, zum Sieden erhitzt/ Das Erhitzen wird so länge fortgesetzt, bis kein weiteres Wasser aus dem
Gemisch abdestilliert. Das Benzol wird danach aus der Lösung verdampft und der r Rückstand aus Benzol
urnkristallisiertj und rnän erhält ein rohes Produkt, das
aus einerii Gemisch1" aus- Benzol und Hexan weiter
umkristallisiert wird.' y -; ; ■''■'■
' Bei Anwendung äquimolarer Mengen des entsprechenden:4-Arriiriöpiperazins
(nämlich' einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel II) und Aldehyds oder
Ketons ; (nämlich einer Verbindung mit der Obigen
allgemeinen Formel III, worin" ■ u.^>:-' ■ ■■ --
c Z
eine Carboriylgruppe ist); erhält märi:nach dem im
vorhergehenden' Abschnitt: beschriebenen Verfahren
die folgenden Verbindungen:·- · >:i ■-■ ' : . ·
l-Benzhydryl-4-(4-cyänbenzaiamino)-piperazih mit einem Schmelzpunkt vori etwa 142-^- 1460C.
1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-hydroxybenzalamino)-piperazin
in Form von farblosen Kristallen, die ein halbes Mol Äthylacetat pro Mol Piperazin enthalten und
sich bei 110 -117° C zersetzen.
l-Benzhydryl-4-(3-pyridylmethylenamino)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 127 — 135° C.
1 -Benzhydryl-4-(2-pyridylmethylenamino)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa 156 - 159° C.
1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(3-pyridylmethylenamino)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa
114-1190C.
l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperazin, ein öl. l.-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperazinmaleat,
das beim Abkühlen einer heißen Lösung von 25 Teilen 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-pyridylmethylenämino)-piperazin,
144 Teilen 2-Propanol und 7,7 Teilen Maleinsäure erhalten wird, schmilzt bei etwa 142-144°C(Zers.).
l-Benzhydryl-4-(6-methyl-2-pyridylmethylenarnino)- '
piperazin mit einem Schmelzpunkt von etwa
l-(2,2-Diphenyläthyl)-4-(4-pyridylmethylenaitiino)- ; ;
piperazin. (Das Dimaleat dieser Verbindung schmilzt bei
etwa 152-153°C.): : ' " ' -
l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-pheriyläthyl]-4-(4-pyridylmethylenaminoj-piperazin.
Das Dimaleatsalz dieser Verbindung schmilzt bei etwa 144 — 145° C.
1 -(4-Methylbenzhydryl)-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperazin,
F. etwa 116-119°C,
l-(4-Brombenzhydryl)-4-benzalaminopiperazin,
F. etwa ίΟ6-108° C. '
Beispiel 3 .
Ein Gemisch aus 10 Teilen l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-aminopiperazin,
5 Teilen Piperonal, 2 Teilen Eisessig und 530 Teilen Benzol wird in einem mit einem
Azeatrop-Abscheider ausgestatteten Gefäß am Rück:
flußkühler erhitzt Das Erhitzen am Rückfluß wird so lange fortgesetzt, bis die berechnete Menge Wasser
aufgefangen wurde, was etwa nach zwei Stunden der Fall ist. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit
wäßriger Natriumhydroxidlösung und danach mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird aus der Lösurig bei vermindertem Druck verdampft, und der restliche Syrup
wird aus 2-Propanol umkristallisiert, und man erhält l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(3,4-methylendioxy-benzalamino)-piperazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 128-133°C. .
Bei Verwendung von äquimolaren Mengen des entsprechenden Hydrazins an Stelle des l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-amino-piperazins
und des entsprechenden Aldehyds oder Ketons an Stelle des Piperonals bei dem im obigen Abschnitt beschriebenen Verfahren
erhält man die folgenden Verbindungen:
1 -Benzhydryl-4-(3,4-methylendioxybenzalamino)- 1
piperazin mit einem Schmelzpunkt yori etwa
144-145°C:;; - -V-^Y-- ^y --y':\^A -^1,
1 -(2i2-DiphenyläthyI)-4-(3,4-methylenäiöxyberizal-' ; ;
amino)-piperaziri mit einem Schmelzpunkt' * . r '
1 -(4-Chlprbehzhydryl)-4-(4-cyäribenzalamirib)-pipera-j
zinin Form von'gelben Kjnstallen,'welche 1/3MoI
Äthanol pro Mol Piperäzin enthalten und sich bei etwa
^^py^pyy]^ : ;/ ;
(3,4-methylendioxyben2:alaminö)-piperaziri mit einerii
Schmelzpunkt von etwa 143—1450C ;-; r; 1; ; r
1 -(2,2-Dipheriyläthylj-4-(4-cyänbenzälamino)- ' /:
piperazin mit ; eiriern Schmelzpunkt vori etwa
163-1650C.4' ^i-;;-■ :.'■■;■;:.,■...■■-:·.. \- .- ■.·.· ■■- , ··:■
l-[2-(4-Chlorphenyl)-2-phenyläthyl]-4-(4-cyanbenzalamino)-piperazin
mit einem Schmelzpunkt von etwa 142- 144°C.
Zum Nachweis der Überlegenheit der beanspruchten Verbindungen wurden folgende Versuche durchgeführt:
Es wurde nach der in Journ. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 106, 319-330 (1952),
beschriebenen Methode mit folgenden Verbindungen gearbeitet:
10
A Benzilsäureamid
B 1 -(4-ChIor-benzhydryl)-4-benzalamino-piperazin
C l-Benzhydryl-4-(4-pyridylmethyIenamino)-piperazin D l-(4-Chlor-benzhydryl)-4-(3,4-rnethyIendioxy-benzalamino)-piperazin
C l-Benzhydryl-4-(4-pyridylmethyIenamino)-piperazin D l-(4-Chlor-benzhydryl)-4-(3,4-rnethyIendioxy-benzalamino)-piperazin
E l-Benzhydryl-4-(6-methyl-2-pyridyl-methylenami-
no)-piperazin
F l-(4-Chlor-benzhydryl)-4-(3-pyridyl-methylenami-
F l-(4-Chlor-benzhydryl)-4-(3-pyridyl-methylenami-
no)-piperazin
G l-Benzhydryl-4-(4-hydroxy-benzaIamino)-piperazin H* 1 -(4-Chlor-benzhydryl)-4-(4-pyridyl-methylenami-
no)-piperazin
I l-(4-Chlor-benzhydryl)-4-(4-cyan-benzälamino)-
piperazin
r J l-(4-Methyl-benzhydryl)-4-(4-pyridyl-methylenamino)-piperazin
r J l-(4-Methyl-benzhydryl)-4-(4-pyridyl-methylenamino)-piperazin
Die zu prüfende Verbindung wurde in 10%igem Gummi arabicum einer Gruppe von weißen Mäusen
beiderlie Geschlechts, die 20 bis 30 g wogen, oral verabreicht. 2'/2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung
der Testverbindung wurde jede Maus einem Strom von 50 mA ausgesetzt, der 0,2 Sekunden lang durch
Hornhautelektroden zugeführt wurde. Diese Strommenge reicht aus, um bei 100% der Kontrolltiere, die
keine Testverbindung erhielten, maximale Elektroschockanfälle herbeizuführen.
Eine Dosis der Testverbindung wird bei der üblichen Aktivitätsbestimmung als aktiv bewertet, wenn die
tonische Hinterbeinstreckung bei mindestens 20% der behandelten Tiere fehlt. Um dies zu ermitteln, wird die
ED50 der Testverbindung, d.h. die Dosis, bei der die tonische Hinterbeinstreckung beim maximalen Elektroschockanfall
bei 50% der Tie.fe fehlt, bestimmt Die Ergebnisse wurden statistisch nach der in Journal of
Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, 96 (1949), S. 99 bis 113, beschriebenen Methode ausgewertet.
. ■ ... .·-....-.
Die Toxizität krampfhemmender Mittel zeigt sich fast immer in Form einer neurologischen Abnormität. Daher
wurde die TD50, d. h. die Dosis, die bei 50% der Tiefe
(Mäuse) minimale, neurologische Toxizitätserscheinungen auslöst, nach 2 Methoden bestimmt. Nach der einen
Methode (vgl. Journal of Pharmaceutical Sciences, 52 [1963], S. 463 bis 465) galt als Kriterium für die minimale
Neurotoxizität der Testverbindung eine Inkoordination der Muskeln, die bewirkte, daß das Tier nicht in der
Lage war, sich 1 Minute lang auf einer horizontalen Stange, die in der Minute sechSi Umdrehungen machte,
zu halten. Bei der zweiten Methode zeigten sich neurologische Schäden der Mäuse in unkoordinierten
Bewegungen und Abweichungen vom normalen Verhalten. Diese Methode ist ausführlich in Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 106 (1952), S. 319 bis 330, beschrieben. Zu beachten ist, daß
jedes Präparat auf dem Höhepunkt des oben beschriebenen, maximalen Elektroschockanfalls getestet wurde.
Die Ergebnisse dieser Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen B bis J sowie dem Benzilsäureamid
(Verbindung A) sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Ver | TD50 | EDm | TD50/ED50 | Be |
bindung | merkungen | |||
A | 86,5 | 61,8 | 1,4 | |
B | 1500 | 44 | 34 | in Maisöl |
gelöst | ||||
C | 72 | 4,9 | 14,7 | |
D | 104 | 16 | 6,5 | in Maisöl |
gelöst | ||||
E | 93 | 6,2 | 15,0 | |
F | 25 | 3,7 | 6,7 | |
G | 115 | 10 | 11,5 | |
H | 56 | 3,7 | 15,1 | Maleatsalz |
I | 120 | 6,2 | 19,3 | ·_ «/3 Mol- |
J | 50 | 5,5 | 9,0 | Äthanol |
Aus den obigen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich
günstigere therapeutische Indizes besitzen als die Vergleichssubstanz. . ,
Nach der in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 131, 85-90 (1961), beschriebenen
Methode wurde ferner die Schutzwirkung folgender Verbindungen gegen Elektroschock-Anfälle bei Mäusen
getestet: :
A Benzilsäureamid, ...
B 1 -[2-(4-Chlorphenyl)-2-phenyIäthyl]-4-(3,4-methylen
dioxybenzalamino)-piperazin, '
C 1 -[2-(4-Chlorphenyl)-2-phenyläthyl]-4-(4-pyridyIme-
C 1 -[2-(4-Chlorphenyl)-2-phenyläthyl]-4-(4-pyridyIme-
thylenamino)-piperazin (als Dimaleat)
Das Testverfahren (s. E. Ä S w i η y a r d et al., Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 106, 319-330[1952]) verläuft im einzelnen wie folgt:
Gruppen weißer Mäuse beiderlei Geschlechts, die 20 bis 30 g wiegen, erhalten die Testverbindungen in der
jeweiligen Dosis durch orale Verabreichung. Falls nichts anderes angegeben, werden die Verbindungen in Form
der freien Base als Suspensionen in 10%igem Gummi
arabicum verabreicht. 2'/2 bis 3 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung wurde jede Maus
einem Strom von 50 mA ausgesetzt, der 0,2 Sekunden durch Hornhautelektfoden zugeführt wurde. Diese
Strommenge reicht aus, um bei 100% der Vergleichstiere, die keine Testverbindung erhielten, / maximale
Elektroschockanfälle herbeizuführen. Eine Dosis der Testverbindung wird bei der üblichen Aktivitätsbestimmung
als aktiv bewertet, wenn die tonische Hinterbeinstreckung im gesamten Anfallsbild bei mindestens 20%
der behandelten Tiere fehlt. Beim vorliegenden Vergleichsversuch wurde jedoch die ED50, d;>h. die
Dosis, die 50% der Tiefe vor der tonischen Hinterbeinstreckung schützt, ermittelt. Die Ergebnisse wurden
statistisch nach der von J. T. L i t c h f i e 1 d, Jr. und F. Wilcoxon, Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 96, 99-113 (1949), beschriebenen Methode ausgewertet. Die Verbindungen A, B und C
wurden auf diese Weise getestet, die Verbindung D wurde im wesentlichen gleichermaßen untersucht, mit
dem einzigen Unterschied, daß jede Maus durch einen
609 540/463
0,3 Sekunden dauernden Stoß elektrischer Impulse über Hornhautelektroden gereizt wurde, wobei die Spannung
höher lag als zur Fnduzierung clonischer und tonischer Anfälle bei 100% der Vergleichstiere erforderlich.
Die Toxizität krampfhemmender Mittel zeigt sich fast immer in Form einer neurologischen Abnormität. Daher
wurde die TD50, d. h. die Dosis der Testverbindung, die bei 50% der Tiere das Auftreten der kleinsten
neurologischen Toxizitätserscheinung verursacht, für die Verbindungen A bis C ermittelt, und zwar nach
einem von zwei Verfahren, die identische Ergebnisse liefern. Nach der einen Methode (s. E. A. S w i η y a r d
et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 52, 463 — 5 [1963]) werden die Mäuse nach Verabreichung der
Testverbindung in therapeutischen Dosen beobachtet. Der zur Bestimmung der kleinsten Neurotoxizität
verwendete Endpunkt war eine fehlende Koordination der Muskeln, ersichtlich aus der Unfähigkeit des Tieres,
sich 1 Minute lang auf einem horizontalen Stab zu halten, welcher sich mit 6 U/Min, dreht. Bei der zweiten
Methode werden Unregelmäßigkeiten in Gang und Haltung und Besonderheiten in normalen Verhaltensmustern beobachtet. Als Endpunkt wird die Dosis
betrachtet, bei der ein solcher neurologischer Fehler beobachtet wird. Die Methode ist näher von Swyny·
a r d et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 106, 319-330 (1952), beschrieben. Zu
beachten ist, daß jedes Präparat auf dem Höhepunkt des oben beschriebenen größten Elektroschock-Anfalls
getestet wurde. Die Ergebnisse dieser Versuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen B und C sowie dem
Benzilsäureamid (Verbindung A) sind in folgender Tabelle zusammengefaßt:
Verbindung TD50
EDso
TD50/ED50
A | 86,5 | 61,8 | 1,4 |
B | 550 | 16,5 | 33,3 |
C | 110 | 14 | 7,9 |
I1 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-benzalaminopiperazin,
III I-Benzhydryl-4-(3,4-methyIendioxybenzalamino)-piperazin.
I: Stand der Technik (DT-PS 9 42 029, Bsp. 12), 12), II
und III: erfindungsgemäß.
Krampflösende Wirkung
Versuch A
Eine bestimmte Dosis der zu untersuchenden Verbindung wurde Gruppen von 10 oder mehr
Albino-Mäusen oral verabreicht. Jede Maus wog etwa 20 bis 30 g. Drei Stunden später wurden jeder Maus
subkutan 100 mg/kg Körpergewicht Pentamethylente: trazol injiziert. Diese Dosis Pentamethylentetrazol
reicht aus, um maximale clonische und tonische Krampf anfalle bei 100% der Versuchstiere zu erzeugen.
Die verabreichte Dosis einer Testverbindung wird dann als aktiv angesehen, wenn mindestens 20% der so
behandelten Tiere innerhalb 30 Minuten nicht in tonische Streckmuskelkrämpfe verfallen.
Versuch B
Eine bestimmte Dosis der zu testenden Verbindung wurde Gruppen von 10 oder mehr Albino-Mäusen oral
verabreicht. Jede Maus wog 20 bis 30 g. Drei Stunden später wurde jede Maus über Kornealelektroden
elektrisch krampfauslösenden Reizen ausgesetzt, und zwar für eine bestimmte Dauer von 0,3 Sekunden. Der
elektrische Reiz reicht aus, um bei 100% der Versuchstiere clonische und tonische Reizanfälle auszulösen.
Eine Dosis der untersuchten Verbindung wird dann als aktiv angesehen, wenn mindestens 20% der
Versuchstiere zur Zeit des elektrischen Reizes nicht in tonische Streckmuskelkrämpfe verfallen.
40.
Die ED50 der Verbindungen B und C betragen,
bezogen auf das bekannte Benzilsäureamid etwa 5,6 und 23,8.
Weitere Versuche wurden mit folgenden Verbindungen durchgeführt:
I 1 -Benzyl-4-(3,4-methylendioxy-benzalamino)-piperazin,
Toxizität
Gruppen von 6 oder mehr männlichen Mäusen mit
einem Gewicht von je 18 bis 28 g, die nicht vorbehandelt worden waren, wurde die Testverbindung in ausgewählten
Dosen auf intraperitonealem Wege verabreicht. Die Toxizität wurde als die Dosis angegeben, die bei 50%
der Tiere lethal wirkt (LD50).
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Untersuchte | Versuch A | %.geschützter Tiere | Versuch B | - | Toxizität |
Verbindung | Dosis | Dosis | % geschützter Tiere | LDso | |
mg/kg | 0 | mg/kg | |||
I | 80 | 100 | 160 | 0 | >1000 |
II | 40 | 80 | 40 | 100 | 4800 ± 840 |
III | 40 | 160 | 100 | 2600 ± 330 | |
Claims (6)
- Patentansprüche: 1. In 1-Stellung substituierte 4-Aminopiperazinderivate der allgemeinen Formel I,~~ CH2-CH2CH-(CH2)m—N N-N=CH-R ■'\ / CH2-CH2worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe und R einen Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3,4-Methylendioxyphenyl-, 4-Cyanophenyl-, Pyridyl- oder einen Methylpyridylrest bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren.
- 2.1 -Benzhydryl-4-(6-methyl-2-pyridylmethylenamino)-piperazin.
- 3.1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(3-pyridylmethylenamino)-piperazin.
- 4. l-Benzhydryl-4-(4-pyridylmethylenamino)-piperazin.
- 5. l-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(3,4-methylendioxybenzalamino)-piperazin.
- 6.1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(4-cyanbenzalamino)-piperazin.
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